Інсулінорезистентність у питаннях і відповідях ч.1

Інсулінорезистентність як псевдохвороба — поширена проблема у кабінеті діабетолога та ендокринолога

Скорочення: ВООЗ — Всесвітня Організація Охорони Здоров’я, ІМТ — індекс маси тіла, ІР — інсулінорезистентність, ЛЗ — лікарський(і) засіб(оби), ПГТТ — пероральний тест толерантності 75 г глюкози, ПТГ — порушена толерантність до глюкози, СПКЯ — синдром полікістозних яєчників, СС — серцево-судинний, HbA1c — глікований гемоглобін, HOMA-IR (homeostatic model assessment of insulin resistance) — індекс інсулінорезистентності, PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor γ) — рецептор, що активується проліфераторами пероксисом типу γ

Вступ

Протягом кількох років все частіше до діабетологів та ендокринологів звертаються пацієнтки (оскільки проблема рідко стосується чоловіків) з «інсулінорезистентністю», іноді навіть «тяжкою інсулінорезистентністю». Про такий діагноз — зазвичай поставлений на підставі перорального глюкозотолерантного тесту з 75 г глюкози (ПГТТ) з визначенням рівня глюкози та інсуліну в плазмі крові до споживання глюкози та через 60 і 120 хвилин після її прийому — дізнаються в кабінетах не тільки дієтологів, а й лікарів різних спеціальностей, наприклад, гінекологів. Тому вони впевнені, що страждають на серйозне захворювання з численними, хоча й не чітко вираженими наслідками, яке вимагає тривалої фармакотерапії.

Ця ситуація є прикладом медицини, яке веде в нікуди, а точніше — результатом низки невдалих рішень:

1) неправильно підібраного і проведеного діагностичного тесту

2) неправильної інтерпретації його результату

3) діагностування захворювання, якого не існує.

У цій статті у формі відповідей на найбільш поширені запитання ми аналізуємо причини гіпердіагностики «(тяжкої) інсулінорезистентності», пояснюємо принципи правильної інтерпретації результатів лабораторних досліджень (у тому числі ПГТТ) та принципи тактики дій в ситуації, коли в кабінеті лікаря ми маємо особу, стурбовану вперше діагностованою «хворобою» з серйозною назвою «інсулінорезистентність». Звичайно ж, сумніви, про які було сказано вище, не стосуються клінічних ситуацій, коли резистентність до інсуліну спричинена конкретним порушенням, наприклад, при рідкісних генетично обумовлених синдромах або при синдромі полікістозних яєчників (СПКЯ).

Запитання і відповіді

Чи взагалі існує інсулінорезистентність?

Інсулін є анаболічним гормоном — він підвищує всмоктування глюкози і вільних жирних кислот з крові в клітини, пригнічує ліполіз, стимулює синтез глікогену і зменшує вироблення глюкози (глюконеогенез) в печінці. Інсулінорезистентність (IР) — стан, при якому клітини інсулінозалежних тканин (переважно адипоцити, міоцити та гепатоцити) меншою мірою реагують на інсулін, що призводить до компенсаторного збільшення секреції цього гормону β-клітинами острівців підшлункової залози, тобто гіперінсулінемії.1 Отже, виникнення інсулінорезистентності пов’язане з тим, що інсулін задля збереження ефектів його дії змушений сильніше впливати на клітини. Такий стан безперечно існує.2

Яке визначення інсулінорезистентності?

З клінічної точки зору, ІР — це стан, при якому для підтримки нормального рівня глюкози в периферичній крові потрібна більша, ніж фізіологічна, секреція інсуліну β-клітинами острівців підшлункової залози. Фактично, IР є хронічним, потенційно оборотним станом зниженої чутливості до інсуліну в тканинах-мішенях (жировій тканині, печінці та скелетних м’язах), які відіграють ключову роль у метаболічних процесах, що призводить до тривалої системної гіперінсулінемії.

Які причини розвитку інсулінорезистентності?

Найчастішою причиною розвитку ІР є значне навантаження на клітини за рахунок надлишкових запасів енергії через накопичення всередині них жиру, що в свою чергу активує ряд механізмів, які обмежують подальший приплив глюкози та жирних кислот. Одним із цих механізмів є зменшення кількості інсулінових рецепторів, інший — утворення продуктів розпаду накопичених тригліцеридів (наприклад, діацилгліцеринів). Їх кількість сильно корелює з IР. Крім того, інші внутрішньоклітинні фактори, включаючи мітохондріальну дисфункцію та деградацію, а також стрес ендоплазматичного ретикулуму, можуть бути пов’язані з патогенезом IР, але точний патомеханізм досі невідомий.1 Ослаблене інгібування ліполізу інсуліном в жировій тканині сприяє збільшенню рівня жирних кислот, циркулюючих у плазмі крові, та їх захопленню печінкою і м’язами. Це призводить до утворення ліпотоксичного внутрішньоклітинного середовища, що може призвести до зменшення транслокації інсулінозалежних рецепторів GLUT4 (транспортуючих глюкозу всередину клітини) на поверхню клітинної мембрани, що ще більше знижує чутливість до інсуліну. З причин, описаних вище, IР є деякою мірою синонімом надмірної ваги та ожиріння, оскільки найчастіше є їх наслідком. ІР також зустрічається у людей з невеликою надмірною вагою, з ІМТ 26–27 кг/м2, а це означає, що навіть невелика кількість надлишкового жиру в організмі (особливо вісцерального жиру) викликає несприятливі метаболічні ефекти. Це явище часто спостерігається в азіатів.3

Чи гормональні порушення впливають на ризик розвитку інсулінорезистентності?

Надмірні рівні в крові контрінсулярних гормонів, таких як кортизол, глюкагон, гормон росту, гормони щитоподібної залози чи андрогени, можуть посилювати ІР. Виявлення аномальних рівнів інсуліну (як у випадку переддіабету або цукрового діабету) повинно спонукати до ретельної оцінки пацієнта та диференційної діагностики, тобто визначення, чи IР виникла через неправильний спосіб життя, неправильне харчування та збільшення маси тіла, або чи може це бути вторинною по відношенню до ендокринних захворювань, таких як акромегалія, пролактинома, синдром Іценка-Кушинга, гіпопітуїтаризм, гіпертиреоз або гіпотиреоз, первинний гіперпаратиреоз, феохромоцитома, первинний гіперальдостеронізм, вроджена гіперплазія надниркових залоз, гіпогонадизм (включаючи вроджену дисгенезію гонад, напр. синдром Кляйнфельтера, синдром Шерешевського-Тернера). Етіотропна терапія цих захворювань, що спричиняє корекцію гормональних порушень, також призводить до зникнення асоційованої з ними ІР.

Чому інсулінорезистентність може призводити до цукрового діабету 2-го типу?

Тривала гіперсекреція інсуліну при хронічній ІР поступово виснажує секреторну здатність β-клітин підшлункової залози і спочатку розвивається переддіабет, а потім – у деяких пацієнтів – цукровий діабет 2-го типу. Послаблення дії інсуліну призводить до накопичення глюкози в крові і результує зниженням активності синтезу і накопичення жиру в тканинах (ліпогенез) і вищезгаданим ледь вираженим посиленням ліполізу. В результаті в крові збільшується концентрація вільних жирних кислот (кожна молекула тригліцериду містить 3 ланцюги жирних кислот), які є джерелом енергії, альтернативним до глюкози. Таким чином посилюється гіперглікемія — з одного боку, глюкоза з невідповідною швидкістю поглинається з крові інсулінозалежними клітинами тканин, а крім того, з’являється її конкурент у плані постачання клітин енергією, тобто зростаючий пул вільних жирних кислот.

Чи гіперінсулінемія підвищує ризик розвитку новоутворень та серцево-судинного захворювання?

Ожиріння є відомим фактором ризику розвитку деяких новоутворень, включаючи рак шлунково-кишкового тракту, молочної залози, ендометрія та підшлункової залози. Є наукові дані, на основі яких можна припустити, що деякі з новоутворень можуть бути викликані гіперінсулінемією. Схоже, що надлишок інсуліну, присутній в крові, може стимулювати проліферацію клітин шляхом взаємодії з інсуліновими рецепторами та інсуліноподібним фактором росту 1 (IGF-1), але також розглядаються й інші механізми. Було показано, що гіперінсулінемія натще пов’язана з підвищеним ризиком раку ендометрія, колоректального раку, раку підшлункової залози та передміхурової залози (у віці старше 65 років).5-9 Ghanavati та співавт. провели мета-аналіз 7 досліджень за участю 23 990 осіб і виявили значну кореляцію між рівнем інсуліну в крові натще і смертністю від новоутворень у чоловіків (HR 1,92; 95% ДІ: 1,23–3,01).10 Гіперінсулінемія є фактором ризику артеріальної гіпертензії та ішемічної хвороби серця.11 Слід, однак, підкреслити, що гіперінсулінемія, як і ІР, у переважної більшості людей, в яких вона розвивається, є наслідком надмірної ваги та ожиріння, і передусім необхідно лікувати ці стани.

Чи гіперінсулінемія становить фактор ризику хвороб щитоподібної залози?

Гіперінсулінемія вважається фактором, який стимулює ріст зоба і підвищує ризик вогнищевих уражень — як доброякісних, так і раку щитоподібної залози. У пацієнтів без цукрового діабету з вузловим зобом були вищі значення індексу HOMA-IR порівняно з особами без зоба аналогічного віку та статі, які мали ідентичні показники ІМТ, окружності талії, концентрації ТТГ у сироватці та метаболічних параметрів.12 Було навіть показано, що у людей з ІР лікування метформіном призводило до зменшення об’єму щитоподібної залози та вузлів13, що, однак, не змінює стандарту лікування вузлового зоба. У пацієнтів із папілярним раком щитоподібної залози було більше ознак метаболічного синдрому, а результат HOMA-IR корелював із розміром пухлини.14 Систематичний огляд показав, що впродовж останніх років рак щитоподібної залози зустрічається частіше і це явище може відображати поліпшення його виявлення. Однак існує значущий зв’язок між раком щитоподібної залози та ожирінням, а патофізіологічними зв’язками між цими двома станами можуть бути IР та гіперінсулінемія.15

Що пов’язує гіперінсулінемію з синдромом полікістозних яєчників?

ІР є одним із основних патогенетичних компонентів СПКЯ, незалежно від ожиріння. Жінки з СПКЯ характеризуються значно більшою інсулінорезистентністю порівняно зі здоровими жінками такого ж віку та подібним ІМТ, і ця різниця поглиблюється враз зі значенням ІМТ.16 Компенсаційно підвищена концентрація інсуліну негативно впливає на регуляцію осі гіпоталамус-гіпофіз-щитоподібна залоза та викликає в яєчнику аномальну метаболічну передачу сигналів, що в поєднанні зі стимуляцією мітогенної активності та стероїдогенезу призводить до гіперандрогенемії, яка є основним елементом клінічної картини цього синдрому.17 Це призводить до значного збільшення серцево-судинного (СС) ризику в жінок із СПКЯ порівняно зі здоровими жінками того ж віку та з подібним ІМТ.18

Чи діагностування синдрому полікістозних яєчників є показанням до діагностики на наявність гіперінсулінемії?

IР, що вимірюється еталонним еуглікемічним гіперінсулінемічним клемп-тестом, зустрічається у 75% жінок із СПКЯ та нормальною масою тіла та 95% жінок із СПКЯ та зайвою масою тіла.19 Навіть у 75% жінок із СПКЯ з нормальною масою тіла без симптомів резистентності до інсуліну за допомогою метформіну вдається відновити циклічні менструальні кровотечі, але без істотного впливу на ІМТ, співвідношення талії та стегон, глюкозу, інсулін та ліпідний профіль.20
У 2018 році були опубліковані клінічні настанови International PCOS Network щодо діагностики та лікування СПКЯ. Через труднощі інтерпретації при оцінці концентрації інсуліну його визначення не повинно бути умовою постановки діагнозу, не повинно проводитися як частина базової діагностики та не повинно впливати на терапевтичні рішення у жінок із СПКЯ. У той же час усі жінки з діагнозом СПКЯ повинні бути обстежені на наявність компонентів метаболічного синдрому (переддіабету або цукрового діабету 2-го типу, артеріальної гіпертензії, гіперліпідемії) та пройти оцінку ризику розвитку СС подій.21 У ​​дорослих жінок із СПКЯ та ІМТ ≥25 кг/м2, а також дівчат-підлітків із діагнозом СПКЯ слід розглянути можливість застосування метформіну в поєднанні зі зміною способу життя для лікування метаболічних наслідків захворювання. Останні систематичні огляди з мета-аналізом показують, що модифікація способу життя в поєднанні з метформіном (у порівнянні з модифікацією способу життя в поєднанні з плацебо) пов’язана зі сприятливим впливом на масу тіла, регуляцію менструального циклу та фертильність у цій групі пацієнтів.22-24

Які референтні значення концентрації інсуліну в плазмі?

Слід рішуче підкреслити, що референтні значення концентрації інсуліну в плазмі крові визначали тільки натщесерце — вони становлять 3–25 мкМО/мл. Однак у дослідженнях, які оцінювали ризик або вивчали ефективність втручання, можна знайти різні порогові значення — навіть ≥10 мкМО/мл.

Через фізіологічну варіабельність секреції інсуліну не вдалося встановити референтні значення інсулінемії в постпрандіальний період, також за умов стандартного навантаження глюкозою під час ПГТТ. Передбачається, що в постпрандіальний період необхідно вивільнити достатню кількість інсуліну для ефективного запобігання гіперглікемії, яка залежить від багатьох факторів, наприклад, від складу їжі (їжа, багата вуглеводами, призводить до більшої секреції інсуліну, ніж їжа, багата жирами), емоційного стану (під час стресу збільшується секреція кортизолу та адреналіну, що раптово збільшує IР і викликає необхідність значного збільшення секреції інсуліну), маси тіла, фізичного навантаження, виконаного в даний момент або за останні кілька годин (фізична активність збільшує вплив інсуліну на клітини скелетних м’язів навіть у 10 разів). Відсутність референтних значень означає, що немає підстав призначати аналіз рівня інсуліну через 60 і 120 хвилин ПГТТ, а якщо пацієнт звернувся з таким результатом, ці значення не повинні впливати на прийняття клінічних рішень.

Що означає підвищена концентрація інсуліну в плазмі натще?

Гіперінсулінемія натще є одним із перших лабораторних сигналів метаболічних порушень, що супроводжують зайву вагу та ожиріння. Виявлення її в людини з надмірною вагою або ожирінням, але без гіперглікемії, дозволяє пацієнту усвідомити, що ожиріння є не тільки косметичним дефектом, а й станом, який на даний момент вважається захворюванням, що призводить до порушення обміну речовин, наслідком якого є підвищений ризик цукрового діабету та СС захворювань. Доведено, що одним із патомеханізмів цукрового діабету 2-го типу є виснаження панкреатичних резервів вироблення інсуліну — тому гіперінсулінемія є сигналом того, що якщо пацієнт не вжиє відповідних заходів (спрямованих насамперед на зниження маси тіла), він продовжить слідувати шляхом розвитку переддіабету та цукрового діабету, а також багатьох інших відомих ускладнень ожиріння.

Для чого (не) використовується індекс HOMA-IR?

Золотим стандартом для оцінки резистентності до інсуліну та стану механізму регулювання рівня глюкози в крові є еталонний еуглікемічний гіперінсулінемічний клемп-тест — дослідження, яке вимірює кількість введеної люкози, необхідної протягом визначеного періоду часу для підтримки відносно стабільної глікемії в умовах індукованої гіперінсулінемії — введення інсуліну шляхом безперервної внутрішньовенної інфузії блокує вироблення інсуліну підшлунковою залозою і вироблення глюкози печінкою. Однак тривалість дослідження, його вартість і високе навантаження для пацієнта виключають використання цього методу в клінічній практиці та обмежують його застосування переважно для дослідницьких цілей. Проф. Девід Р. Метьюз (David R. Matthews) та проф. Роберт Тернер (Roberta Turner) з Оксфорда (Великобританія) — автори індексу HOMA-IR, розрахованого як добуток концентрації інсуліну (вираженої в мкМО/мл) і концентрації глюкози (у ммоль/л), поділений на 22,5, запропонували його як спрощену альтернативу еталонного еуглікемічного гіперінсулінемічного клемп-тесту, але все ще призначену до застосування в наукових дослідженнях. HOMA-IR не був розроблений для використання в повсякденній лікарській практиці і як такий ніколи не пройшов валідацію як клінічний параметр, який можна було б використовувати для прийняття діагностичних або терапевтичних рішень. Для нього не встановлено референтних значень, а багато авторів приймають порогове значення HOMA-IR для підтвердження IР в діапазоні 2–4, оскільки настільки різні значення використовувалися в різноманітних дослідженнях для визначення груп пацієнтів, які проходять втручання або спостереження. Багато аналітичних лабораторій автоматично розраховують його значення і надають цей результат пацієнту в комплекті з результатом основних аналізів. Це призводить до хибної думки, що, наприклад, HOMA-IR >2,5 дозволяє діагностувати ІР і вимагає невідкладного лікарського втручання. Це неправильна тактика, хоча б тому, що немає референтних значень, які можна було б використовувати в клінічній медицині. Навіть сам Девід Р. Метьюз (David R. Matthews) у 2004 році опублікував статтю, в якій критикував зловживання використанням інтерпретації HOMA-IR.26 Його слід розраховувати лише для дослідницьких цілей і виключати з арсеналу даних, які надають пацієнтам діагностичні лабораторії. Це тим більше виправдано, що формула для розрахунку HOMA-IR, представлена ​​вище, вже не актуальна.

Література

da Silva Rosa S.C., Nayak N., Caymo A.M., Gordon J.W.: Mechanisms of muscle insulin resistance and the cross-talk with liver and adipose tissue. Physiol. Rep., 2020; 8: e14 607

Samuel V.T., Shulman G.I.: Mechanisms for insulin resistance: common threads and missing links. Cell, 2012; 148: 852–871

Misra A., Chowbey P., Makkar B.M. i wsp.: Consensus statement for diagnosis of obesity, abdominal obesity and the metabolic syndrome for Asian Indians and recommendations for physical activity, medical and surgical management. J. Assoc. Physicians, India, 2009; 57: 163–170

Lyu K., Zhang Y., Zhang D. i wsp.: A membrane-bound diacylglycerol species induces PKCe-mediated hepatic insulin resistance. Cell Metabolism, 2020; 32: 654–664

Hernandez A.V., Pasupuleti V., Benites-Zapata V.A. i wsp.: Insulin resistance and endometrial cancer risk: A systematic review and meta-analysis. Eur. J. Cancer, 2015; 51: 2747–2758

Xu J., Ye Y., Wu H. i wsp.: Association between markers of glucose metabolism and risk of colorectal cancer. BMJ Open, 2016; 6: e011 430

Carreras-Torres R., Johansson M., Gaborieau V. i wsp.: The role of obesity, type 2 diabetes, and metabolic factors in pancreatic cancer: a mendelian randomization study. J. Natl. Cancer Inst., 2017; 109: djx012

Saboori S., Rad E.Y., Birjandi M. i wsp.: Serum insulin level, HOMA-IR and prostate cancer risk: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Metab. Syndr., 2019; 13: 110–115

Pan K., Chlebowski R.T., Mortimer J.E. i wsp.: Insulin resistance and breast cancer incidence and mortality in postmenopausal women in the Women’s Health Initiative. Cancer, 2020; 126: 3638–3647

Ghanavati M, Rahmani J, Rinaldi G i wsp.: Fasting insulin and risk of cancer related mortality in non-diabetic adults: a dose-response meta-analysis of cohort studies. Curr. Diabetes Rev., 2020; 16: 357–363

Xun P., Wu Y., He Q. i wsp.: Fasting insulin concentrations and incidence of hypertension, stroke, and coronary heart disease: a meta-analysis of prospective cohort studies. Am. J. Clin. Nutr., 2013; 98: 1543–1554

Yasar H.Y., Ertugrul O., Ertugrul B. i wsp.: Insulin resistance in nodular thyroid disease. Endocr. Res., 2011; 36: 167–174

Anil C., Kut A., Atesagaoglu B. i wsp.: Metformin decreases thyroid volume and nodule size in subjects with insulin resistance: a preliminary study. Med. Princ. Pract., 2016; 25: 233–236

Balkan F., Onal E.D., Usluogullari A. i wsp.: Is there any association between insulin resistance and thyroid cancer? A case control study. Endocrine, 2014; 45: 55–60

Harikrishna A., Andreas A., Ellinidesa A. i wsp. The impact of obesity and insulin resistance on thyroid cancer: A systematic review. Maturitas, 2019;: 45–49]

Chae S.J., Kim J.J., Choi Y.M. i wsp.: Clinical and biochemical characteristics of polycystic ovary syndrome in Korean women. Human Reproduction, 2008; 23: 1924–1931

Orbetzova M.M.: Clinical impact of insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome. DOI: 10.5772/intechopen.90 749. https://www.intechopen.com/chapters/70 676 (dostęp: 7.12.2021)

Mather K.J., Kwan F., Corenblum B.: Hyperinsulinemia in polycystic ovary syndrome correlates with increased cardiovascular risk independent of obesity. Fertil. Steril., 2000; 73: 150–156

Stepto N.K., Cassar S., Joham A.E. i wsp.: Women with polycystic ovary syndrome have intrinsic insulin resistance on euglycaemic hyperinsulaemic clamp. Hum Reprod, 2013; 28: 777–784

Romualdi D., Giuliani M., Cristello F. i wsp.: Metformin effects on ovarian ultrasound appearance and steroidogenic function in normal-weight normoinsulinemic women with polycystic ovary syndrome: a randomized double-blind placebo-controlled clinical trial. Fertil. Steril., 2010; 93: 2303–2310

Teede H.J., Misso M.L., Costello M.F. i wsp.; International PCOS Network: Recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. Hum. Reprod., 2018; 33: 1602–1618

Naderpoor N., Shorakae S., de Courten B. i wsp.: Metformin and lifestyle modification in polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. Update, 2015; 21: 560–574

Zhu S., Zhang B., Jiang X. i wsp.: Metabolic disturbances in non-obese women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Fertil. Steril., 2019; 111: 168–177

Tso L.O., Costello M.F., Albuquerque L.E. i wsp.: Metformin treatment before and during IVF or ICSI in women with polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst. Rev., 2014; DOI: 10.1002/14 651 858.CD006 105.pub3

Matthews D.R., Hosker J.P., Rudenski A.S. i wsp.: Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia, 1985; 28: 412–419

Wallace T.M., Levy J.C., Matthews D.R.: Use and abuse of HOMA modeling. Diabetes Care, 2004; 27: 1487–1495

Levy J.C., Matthews D.R., Hermans M.P.: Correct homeostasis model assessment (HOMA) evaluation uses the computer program. Diabetes Care, 1998; 21: 2191–2192

Hill N.R., Levy J.C., Matthews D.R.: Expansion of the homeostasis model assessment of β-cell function and insulin resistance to enable clinical trial outcome modeling through the interactive adjustment of physiology and treatment effects: iHOMA2. Diabetes Care, 2013; 36: 2324–2330

Alberti K.G., Zimmet P.Z.: Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation. Diabet. Med., 1998; 15: 539–553

Lind M., Tuomilehto J., Uusitupa M. i wsp.: The association between HbA1c, fasting glucose, 1-hour glucose and 2-hour glucose during an oral glucose tolerance test and cardiovascular disease in individuals with elevated risk for diabetes. PLoS One, 2014; 9: e109 506

Araszkiewicz A., Bandurska-Stankiewicz E., Borys S. i wsp.: Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych z cukrzycą 2021. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Diabet. Prakt., 2021; 7: 1–121

Kahn S.E., Hull R.L., Utzschneider K.M.: Mechanisms linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes. Nature, 2006; 444: 840–846

Rivas A.M., Nugent K.: Hyperglycemia, insulin, and insulin resistance in sepsis. Am. J. Med. Sci., 2021, 361: 297–302

Nolan C.J., Ruderman N.B., Kahn S.E. i wsp.: Insulin resistance as a physiological defense against metabolic stress: implications for the management of subsets of type 2 diabetes. Diabetes, 2015; 64: 673–686

Malin S.K., Gerber R., Chipkin S.R., Braun B.: Independent and combined effects of exercise training and metformin on insulin sensitivity in individuals with prediabetes. Diabetes Care, 2012; 35: 131–136

Venkatasamy V.V., Pericherla S., Manthuruthil S. i wsp.: Effect of physical activity on insulin resistance, inflammation and oxidative stress in diabetes mellitus. J. Clin. Diagn. Res., 2013; 7: 1764–1766

Рисунок 5.