Інсулінорезистентність у питаннях і відповідях ч. 2

Інсулінорезистентність як псевдохвороба — поширена проблема у кабінеті діабетолога та ендокринолога

Скорочення: ВООЗ — Всесвітня Організація Охорони Здоров’я, ІМТ — індекс маси тіла, ІР — інсулінорезистентність, ЛЗ — лікарський(і) засіб(оби), ПГТТ — пероральний тест толерантності 75 г глюкози, ПТГ — порушена толерантність до глюкози, СПКЯ — синдром полікістозних яєчників, СС — серцево-судинний, HbA1c — глікований гемоглобін, HOMA-IR (homeostatic model assessment of insulin resistance) — індекс інсулінорезистентності, PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor γ) — рецептор, що активується проліфераторами пероксисом типу γ

Для чого (не) використовується глюкозотолерантний тест?

Визначення концентрації глюкози в плазмі

ПГТТ був схвалений Всесвітньою організацією охорони здоров’я (ВООЗ) для діагностики розладів вуглеводного обміну у 1980 році і відтоді широко використовується із незмінними діагностичними критеріями.29 У цьому тесті діагностуванню розладів толерантності до вуглеводів (крім вагітності) слугує показник глікеміїі натще та через 120 хвилин після прийому водного розчину, що містить 75 г глюкози. Визначення рівня глюкози в крові через 60 хвилин після споживання глюкози загалом невиправдане — єдина ситуація, при якій рівень глюкози крові вимірюється на 60-й хвилині ПГТТ, це діагностика вуглеводних порушень у вагітних. ПГТТ слугує лише (або аж) визначенню того, чи толерантність до глюкози є у досліджуваного нормальна або порушена, або ж він/вона має цукровий діабет.

Визначення концентрації інсуліну в плазмі

На жаль, дуже часто у діагностичних лабораторіях за призначенням лікаря або на бажання пацієнта проводять вимірювання концентрації інсуліну до введення глюкози та через 60 і 120 хвилин після її споживання, а потім на основі цього діагностують патологію дії інсуліну та вуглеводного обміну. Діагностування ІР на основі концентрації інсуліну під час ПГТТ є помилковим і часто виникає через незнання принципів регуляції рівня глюкози в крові та зміни інсулінемії у відповідь на такий сильний стимул, як споживання 75 г глюкози (в дуже короткий час). Слід вкрай чітко підкреслити, що рівні інсуліну при ПГТТ (включаючи значення натще) не використовуються для встановлення діагнозу, а тим більше для прийняття терапевтичних рішень. На думку авторів, поширене визначення концентрації інсуліну при ПГТТ є науково необґрунтованим, відноситься до галузі медицини, яка не базується на наукових даних, і, поза сферою наукових досліджень, взагалі не повинно практикуватися.

Чи інсулінорезистентність є захворюванням?

У світлі вищевикладених фактів можна, безумовно, сказати, що ІР не є хворобою. Їй навіть не присвоєно номер за Міжнародною класифікацією хвороб (МКХ), у її випадку немає критеріїв щодо діагностики чи одужання, а також немає рекомендованих для її лікування лікарських засобів (ЛЗ). Існують ЛЗ, які покращують чутливість до інсуліну, але це протидіабетичні засоби. Таким чином, ІР існує, але це не захворювання, а функціональний розлад, що розвивається в результаті адаптаційних механізмів організму для зменшення припливу глюкози до клітин напротивагу зростаючим внутрішньоклітинним запасам енергії, накопичених у формі тригліцеридів. Гіперінсулінемія натще, яка вторинно виникає для підтримки нормоглікемії, є для нас індикатором порушень, який ми в змозі виявити.

Наскільки небезпечна інсулінорезистентність?

ІР може бути тимчасовою, оборотною і є важливим у фізіології механізмом адаптації до порушених метаболічних умов (внаслідок ожиріння, але також при тяжких клінічних станах, наприклад, сепсисі).32,33 Немає чітких наукових доказів, що вказують на прямі несприятливі наслідки ІР — більше того, як уже зазначалося, у клінічній медицині важко вважати її хворобою, оскільки немає прийнятого її визначення чи діагностичних критеріїв, а також через її роль у регуляції внутрішньоклітинного транспорту поживних речовин у чутливі до інсуліну тканини. Небезпечними є натомість надмірна вага і ожиріння. Також існує епідеміологічна аргументація, щоб розглядати хронічну гіперінсулінемію (яка розвивається під час ІР) як фактор, що пояснює підвищений ризик розвитку деяких новоутворень та захворювань СС системи у людей із ожирінням. Через деякий час ІР може призвести до виснаження можливості посилення секреції інсуліну, що супроводжується підвищенням глікемії та розвитком розладів толерантності до вуглеводів — спочатку переддіабету, а пізніше цукрового діабету. З точки зору нозології, може виникнути спокуса розглядати ІР як синонім і водночас прояв ожиріння, особливо центрального (вісцерального), оскільки існування останнього пов’язане з численними ризиками для здоров’я.

Чи інсулінорезистентність є причиною ожиріння та труднощів зі зниженням маси тіла?

Існуючі знання чітко вказують на те, що супутня ожирінню ІР та гіперінсулінемія є не причиною ожиріння, а її наслідком. Більше того, IР можна розуміти як захисний механізм, призначений для захисту клітин від подальшого надлишкового постачання енергії.34 Про це може свідчити той факт, що деякі люди не розвивають IР, незважаючи на значне збільшення маси тіла, і можуть набирати вагу майже необмежено, оскільки їхні клітини безперешкодно засвоюють глюкозу та вільні жирні кислоти. У цьому механізмі маса тіла збільшується до дуже високих значень (наприклад, у гравців сумо або у людей із екстремальним ожирінням, які важать >500 кг).

Чи є лікарські засоби від інсулінорезистентності?

ІР не є хворобою, тому важко говорити про ЛЗ від ІР. Звісно, ​​є препарати, що знижують ІР (метформін, агоністи рецептора PPAR-γ), але це протидіабетичні ЛЗ і одним із механізмів їх дії є підвищення чутливості до інсуліну. Як реєстраційні дослідження цих ЛЗ, так і клінічні настанови, згідно з якими вони використовуються на практиці, чітко вказують на те, що метою їх застосування є нормалізація глікемії, і що їх введення людям із нормальною глікемією, як правило, не приносить користі для здоров’я, за винятком пацієнток із СПКЯ (див. далі). Тому використовувати метформін людям без розладів толерантності до вуглеводів, обґрунтовуючи це бажанням зменшити інсулінемію, є помилкою, — немає наукових доказів того, що така дія приносить якусь користь. Вся увага та терапевтичні зусилля повинні бути спрямовані на причину гіперінсулінемії натще.

Для повної картини слід зазначити, що показанням до застосування метформіну, крім цукрового діабету та переддіабету, є СПКЯ (у разі його діагностування немає необхідності підтверджувати супутні порушення регуляції глікемії), оскільки в цій групі пацієнтів було продемонстровано ряд переваг такого лікування, включаючи зниження ІМТ та кількості підшкірної жирової клітковини, а також збільшення частоти менструальних кровотеч у жінок, які рідко менструюють.22 Гіперінсулінемія значно частіше зустрічається у жінок без ожиріння з СПКЯ, ніж у контрольній групі без ожиріння (OR 36,27; 95% ДІ: 1,76–747,12).23 Існують дані, які вказують на те, що лікування метформіном підвищує ймовірність настання вагітності та зменшує частоту синдрому гіперстимуляції яєчників у жінок із СПКЯ, які проходять процедури екстракорпорального запліднення (IVF/ICSI).24

Яка повинна бути тактика дій, якщо в кабінет лікаря звернулась пацієнтка з “діагнозом інсулінорезистентність”?

У кабінети багатьох лікарів, переважно діабетологів та ендокринологів, звертаються пацієнтки (як правило, молоді жінки), які підозрюють у себе або ж їм «поставили діагноз» ІР, і впевнені, що вони хворі, і що саме ця «хвороба» є причиною збільшення маси тіла та багато інших скарг. Тож сподіваються, що лікар призначить численні аналізи, які підтвердять ІР, та ініціює фармакотерапію.
Завдання лікаря — правильно інтерпретувати отримані результати лабораторних досліджень (особливо ПГТТ) і пояснити, що справжньою проблемою для здоров’я може бути триваючий розвиток надмірної ваги або ожиріння, а результати тесту, які викликають в пацієнтки занепокоєння, жодним чином не пояснюють збільшення маси тіла, оскільки підозрювана ІР є результатом надмірної ваги або ожиріння, а не їх причиною. Більше того, IР слід розглядати як важливий сигнал про те, що подальше збільшення маси тіла може загрожувати здоров’ю в майбутньому.

У такій ситуації необхідно завжди враховувати інші фактори, пов’язані з ІР — у разі клінічної підозри виключити ендокринопатії, які можуть погіршити ІР або сприяти збільшенню маси тіла, а у разі діагностування порушень менструального циклу та/або ознак гіперандрогенізації — пацієнтка повинна пройти діагностику на наявність СПКЯ. Найчастіше, однак, немає інших причин ІР, крім надмірної ваги або ожиріння, що спонукали пацієнтку пройти обстеження.

Проте не можна ігнорувати занепокоєння пацієнтки та отримані результати тестів, а їхню інтерпретацію слід чітко представити відповідно до сучасних знань та обговорити наявний метаболічний ризик та шляхи його зниження. Це важливий момент, оскільки ця перша розмова неодноразово може спонукати пацієнтку внести суттєві зміни у способі життя, спрямовані на здоров’я, і як лікарі ми маємо можливість діяти на етапі, що передує розвитку розладів метаболізму вуглеводів, артеріальної гіпертензії чи інших ускладнень ожиріння. Одним із найефективніших методів зниження ІР є фізична активність, а елементом, без якого немає шансів на зниження маси тіла, є правильне харчування. Слід визначити напрямок лікування та вказати варіанти підтримки під час зниження маси тіла.

Отже, ключовим є навчання хворих, а для цього зазвичай потрібно присвятити пацієнту час. Спираючись на власний клінічний досвід, автори пропонують під час візиту спробувати розвінчати міф про ІР як про серйозну «хворобу», обговорюючи принаймні такі питання:

1) пояснити вплив високого вмісту жиру в клітинах печінки, м'язів і жирової тканини на ослаблення їх реакції на інсулін і на розвиток інсулінорезистентності

2) у разі підвищення концентрації інсуліну натщесерце та виключення інших причин (зокрема СПКЯ) — роз’яснити, що, згідно з сучасними знаннями, гіперінсулінемія є наслідком, а не причиною надмірної ваги або ожиріння

3) вказати ​​на відсутність норм для постпрандіальної інсулінемії (а отже, відсутність показань для рутинного визначення концентрації інсуліну) та наголошувати на важливості аналізу значень глікемії при інтерпретації ПГТТ (які зазвичай є в межах норми — що допомагає переконати пацієнтку в тому, що вона не «хворіє на ІР»)

4) інформувати про те, що індекс HOMA-IR (якщо пацієнтка питає про нього або надає вам результат), який часто використовується для оцінки IР, не є точним діагностичним інструментом (в основному використовується в наукових дослідженнях, де прийняті різні граничні значення)

5) переконати пацієнтку в тому, що єдиним ефективним методом «боротьби з ІР» є зниження надлишкової маси тіла, що є її причиною (немедикаментозні та, в разі необхідності, фармакологічні методи), та рекомендувати здорове харчування (тобто таке, що складається лише з продуктів, які якомога менше обробляються і містять якомога більше овочів, та яке не містить солодощів, виробів з білого борошна тощо) і регулярну фізичну активність — таке немедикаментозне лікування поліпшує чутливість до інсуліну більше, ніж будь-який лікарський засіб35,36
6) якщо метформін приймає особа з нормальною толерантністю до глюкози — оцінка показань до його застосування (включаючи СПКЯ), розгляд питання про припинення прийому препарату з метою повторної оцінки вуглеводного обміну.

Потрібен час, щоб під час візиту виконати наведені вище пункти. Однак, на думку авторів, без ознайомлення пацієнта з принципами фізіології не вдасться відвернути його увагу від ІР як «хвороби» і спрямувати на основну проблему — зайву вагу чи ожиріння, які потребують активної участі пацієнта та лікування. Теорії про ІР, широко доступні в інтернеті, зміцнюють помилкове уявлення про те, що ІР відповідає за труднощі, пов’язані зі зниженням маси тіла. Щоб не залишити нікого безпорадним щодо проблеми ІР та (найчастіше) супутніх зайвої ваги чи ожиріння, слід чітко вказати напрямок дій — збільшення фізичної активності (що є добре доказаним втручанням для зниження ІР та навіть за умови застосування в незначній кількості має значний позитивний вплив на здоров’я) і модифікація дієти. Автори сподіваються, що подані в статті пропозиції та відповіді на запитання допоможуть лікарю провести візит таким чином, щоб особа, яка звернулась із «діагнозом» ІР, вийшла з кабінету «вилікуваною» від цього стану та мотивованою змінити спосіб життя з користю для здоров’я.

Що спричиняє настільки значну на сьогодні популярність інсулінорезистентності у повсякденній лікарській практиці?

Відповідь на це питання непроста. Таке часте «діагностування» ІР та помилкове ініціювання медикаментозної терапії (зазвичай метформіну) обумовлено щонайменше трьома причинами:

1) поширеним та необґрунтованим визначенням концентрації інсуліну під час ПГТТ та невмінням правильно інтерпретувати результати цих визначень

2) очікуванням пацієнтів (найчастіше пацієнток), що лікар ініціює фармакологічне лікування ІР, щодо діагнозу якої вони не мають сумніву — через велику кількість інформації про неї, наявної в інтернеті чи в дієтичних посібниках, у тому числі на тему ІР.

3) використання IР дієтологами та деякими лікарями як пояснення труднощів у зниженні маси тіла та різних симптомів у пацієнтів (наприклад, засинання після їжі, хронічна втома, напади голоду тощо, які виникають при ожирінні) .
Боротьба з міфом IР як з причиною надмірної ваги або ожиріння, коли насправді вона їх результат, і як із «хворобою», яка перешкоджає втраті маси тіла, вимагає реагування на вищезгадані явища. Тому необхідно відмовитися від загальноприйнятого визначання концентрації інсуліну (передусім в ході ПГТТ) в діагностичних лабораторіях і проводити навчання лікарів і дієтологів щодо принципів метаболізму глюкози, секреції та дії інсуліну, а також патофізіології ожиріння.

Література

da Silva Rosa S.C., Nayak N., Caymo A.M., Gordon J.W.: Mechanisms of muscle insulin resistance and the cross-talk with liver and adipose tissue. Physiol. Rep., 2020; 8: e14 607

Samuel V.T., Shulman G.I.: Mechanisms for insulin resistance: common threads and missing links. Cell, 2012; 148: 852–871

Misra A., Chowbey P., Makkar B.M. i wsp.: Consensus statement for diagnosis of obesity, abdominal obesity and the metabolic syndrome for Asian Indians and recommendations for physical activity, medical and surgical management. J. Assoc. Physicians, India, 2009; 57: 163–170

Lyu K., Zhang Y., Zhang D. i wsp.: A membrane-bound diacylglycerol species induces PKCe-mediated hepatic insulin resistance. Cell Metabolism, 2020; 32: 654–664

Hernandez A.V., Pasupuleti V., Benites-Zapata V.A. i wsp.: Insulin resistance and endometrial cancer risk: A systematic review and meta-analysis. Eur. J. Cancer, 2015; 51: 2747–2758

Xu J., Ye Y., Wu H. i wsp.: Association between markers of glucose metabolism and risk of colorectal cancer. BMJ Open, 2016; 6: e011 430

Carreras-Torres R., Johansson M., Gaborieau V. i wsp.: The role of obesity, type 2 diabetes, and metabolic factors in pancreatic cancer: a mendelian randomization study. J. Natl. Cancer Inst., 2017; 109: djx012

Saboori S., Rad E.Y., Birjandi M. i wsp.: Serum insulin level, HOMA-IR and prostate cancer risk: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Metab. Syndr., 2019; 13: 110–115

Pan K., Chlebowski R.T., Mortimer J.E. i wsp.: Insulin resistance and breast cancer incidence and mortality in postmenopausal women in the Women’s Health Initiative. Cancer, 2020; 126: 3638–3647

Ghanavati M, Rahmani J, Rinaldi G i wsp.: Fasting insulin and risk of cancer related mortality in non-diabetic adults: a dose-response meta-analysis of cohort studies. Curr. Diabetes Rev., 2020; 16: 357–363

Xun P., Wu Y., He Q. i wsp.: Fasting insulin concentrations and incidence of hypertension, stroke, and coronary heart disease: a meta-analysis of prospective cohort studies. Am. J. Clin. Nutr., 2013; 98: 1543–1554

Yasar H.Y., Ertugrul O., Ertugrul B. i wsp.: Insulin resistance in nodular thyroid disease. Endocr. Res., 2011; 36: 167–174

Anil C., Kut A., Atesagaoglu B. i wsp.: Metformin decreases thyroid volume and nodule size in subjects with insulin resistance: a preliminary study. Med. Princ. Pract., 2016; 25: 233–236

Balkan F., Onal E.D., Usluogullari A. i wsp.: Is there any association between insulin resistance and thyroid cancer? A case control study. Endocrine, 2014; 45: 55–60

Harikrishna A., Andreas A., Ellinidesa A. i wsp. The impact of obesity and insulin resistance on thyroid cancer: A systematic review. Maturitas, 2019;: 45–49]

Chae S.J., Kim J.J., Choi Y.M. i wsp.: Clinical and biochemical characteristics of polycystic ovary syndrome in Korean women. Human Reproduction, 2008; 23: 1924–1931

Orbetzova M.M.: Clinical impact of insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome. DOI: 10.5772/intechopen.90 749. https://www.intechopen.com/chapters/70 676 (dostęp: 7.12.2021)

Mather K.J., Kwan F., Corenblum B.: Hyperinsulinemia in polycystic ovary syndrome correlates with increased cardiovascular risk independent of obesity. Fertil. Steril., 2000; 73: 150–156

Stepto N.K., Cassar S., Joham A.E. i wsp.: Women with polycystic ovary syndrome have intrinsic insulin resistance on euglycaemic hyperinsulaemic clamp. Hum Reprod, 2013; 28: 777–784

Romualdi D., Giuliani M., Cristello F. i wsp.: Metformin effects on ovarian ultrasound appearance and steroidogenic function in normal-weight normoinsulinemic women with polycystic ovary syndrome: a randomized double-blind placebo-controlled clinical trial. Fertil. Steril., 2010; 93: 2303–2310

Teede H.J., Misso M.L., Costello M.F. i wsp.; International PCOS Network: Recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. Hum. Reprod., 2018; 33: 1602–1618

Naderpoor N., Shorakae S., de Courten B. i wsp.: Metformin and lifestyle modification in polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. Update, 2015; 21: 560–574

Zhu S., Zhang B., Jiang X. i wsp.: Metabolic disturbances in non-obese women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Fertil. Steril., 2019; 111: 168–177

Tso L.O., Costello M.F., Albuquerque L.E. i wsp.: Metformin treatment before and during IVF or ICSI in women with polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst. Rev., 2014; DOI: 10.1002/14 651 858.CD006 105.pub3

Matthews D.R., Hosker J.P., Rudenski A.S. i wsp.: Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia, 1985; 28: 412–419

Wallace T.M., Levy J.C., Matthews D.R.: Use and abuse of HOMA modeling. Diabetes Care, 2004; 27: 1487–1495

Levy J.C., Matthews D.R., Hermans M.P.: Correct homeostasis model assessment (HOMA) evaluation uses the computer program. Diabetes Care, 1998; 21: 2191–2192

Hill N.R., Levy J.C., Matthews D.R.: Expansion of the homeostasis model assessment of β-cell function and insulin resistance to enable clinical trial outcome modeling through the interactive adjustment of physiology and treatment effects: iHOMA2. Diabetes Care, 2013; 36: 2324–2330

Alberti K.G., Zimmet P.Z.: Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation. Diabet. Med., 1998; 15: 539–553

Lind M., Tuomilehto J., Uusitupa M. i wsp.: The association between HbA1c, fasting glucose, 1-hour glucose and 2-hour glucose during an oral glucose tolerance test and cardiovascular disease in individuals with elevated risk for diabetes. PLoS One, 2014; 9: e109 506

Araszkiewicz A., Bandurska-Stankiewicz E., Borys S. i wsp.: Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych z cukrzycą 2021. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Diabet. Prakt., 2021; 7: 1–121

Kahn S.E., Hull R.L., Utzschneider K.M.: Mechanisms linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes. Nature, 2006; 444: 840–846

Rivas A.M., Nugent K.: Hyperglycemia, insulin, and insulin resistance in sepsis. Am. J. Med. Sci., 2021, 361: 297–302

Nolan C.J., Ruderman N.B., Kahn S.E. i wsp.: Insulin resistance as a physiological defense against metabolic stress: implications for the management of subsets of type 2 diabetes. Diabetes, 2015; 64: 673–686

Malin S.K., Gerber R., Chipkin S.R., Braun B.: Independent and combined effects of exercise training and metformin on insulin sensitivity in individuals with prediabetes. Diabetes Care, 2012; 35: 131–136

Venkatasamy V.V., Pericherla S., Manthuruthil S. i wsp.: Effect of physical activity on insulin resistance, inflammation and oxidative stress in diabetes mellitus. J. Clin. Diagn. Res., 2013; 7: 1764–1766

Рисунок 5.