Класифікаційні критерії та лікування системного червоного вовчака. Підсумок рекомендацій European League Against Rheumatism 2019

Скорочення: ВН — вовчаковий нефрит, ГК — глюкокортикоїд(и), ЛЗ — лікарський засіб, СЧВ — системний червоний вовчак, ЦНС — центральна нервова система, ШКФ — швидкість клубочкової фільтрації, ACR — American College of Rheumatology, ANA (anti‑nuclear antibodies) — антиядерні антитіла, EULAR — European League Against Rheumatism, PGA (Physician Global Assessment) — загальна оцінка лікаря, SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) — індекс активності захворювання при СЧВ, SLICC — Systemic Lupus Collaborating Clinics

Вступ

Класифікаційні критерії системного червоного вовчака (СЧВ) вже були тричі розроблені у минулому — у 1982, 1997 i 2012 роках.1‑3 Опубліковані EULAR i ACR у 2019 році класифікаційні критерії СЧВ мають сприяти діагностуванню захворювання на більш ранньому етапі.4-9

Класифікаційні критерії системного червоного вовчака (EULAR/ACR 2019)

Нові класифікаційні критерії СЧВ мають виконувати кілька основних завдань:

1)  діагностувати захворювання в осіб зі справжнім аутоімунним СЧВ

2)  не діагностувати СЧВ при захворюваннях, що імітують СЧВ, — це напр. вірусні інфекції, ревматоїдний артрит, синдром Шегрена, гематологічні захворювання, первинний антифосфоліпідний синдром, аутоімуногемолітична анемія, гемолітико-уремічний синдром

3)  кількісно оцінити значення окремих симптомів

4)  уможливити більш раннє діагностування захворювання (ще перед фазою запущених органних змін)

5)  уможливити діагностування СЧВ у дітей.

Початковий критерій — це, як мінімум, одноразово виявити у пацієнта антиядерні антитіла (ANA) за допомогою методу непрямої імунофлюоресценції на клітинах HEp‑2 (або еквівалентного тесту) в титрі ≥1:80. Критерії згруповано у 7 клінічних доменів та 3 імунологічні домени (табл. 1). Більшість доменів містять кілька симптомів захворювання, яким присвоюється конкретне числове значення (кількість балів) залежно від клінічної значущості даного симптому.

Для підрахунку загальної кількості балів у даного пацієнта вибирається симптом із найвищим балом із кожного домену (достатньо, щоб він коли-небудь спостерігався у пацієнта; він не обов'язково має бути присутнім під час оцінки). Слід виключити інші причини виявлених клінічних симптомів, не пов’язаних із СЧВ — зокрема інші захворювання сполучної тканини, інфекції, новоутворення, вплив лікарських засобів (ЛЗ), гематологічні та шкірні захворювання. Валідація нових критеріїв показала їх схожу чутливість (96,1 % проти 96,7 %) та вищу специфічність (93,4 % проти 83,7 %) порівняно з критеріями 2012 року.6,8,9

Пацієнта можна класифікувати як СЧВ, якщо він має антиядерні антитіла (ANA) у титрі ≥1: 80 на HEp-2 або в еквівалентному тесті, а сума балів становить ≥10, причому принаймні один симптом належить до клінічного домену.

Лікування системного червоного вовчака відповідно до рекомендацій EULAR 2019

Окрім нових класифікаційних критеріїв, у 2019 році були також опубліковані оновлені рекомендації EULAR щодо лікування СЧВ.10 Попередні рекомендації, що в повному обсязі охоплювали тактику дій при різних формах СЧВ, були опубліковані у 2008 р.11  Пізніше з'явилися рекомендації щодо тактики дій при нейропсихіатричному вовчаку12 та вовчаковій нефропатії13,14 та тактики ведення вагітності у пацієнток із СЧВ.15 Актуальні рекомендації ґрунтуються на огляді літератури 2007–2017 рр. за допомогою модифікованого методу Делфі.10 У випадку кожної рекомендації зазначено (у цій статті у квадратних дужках) її силу та якість даних, на яких вона ґрунтувалася, відповідно до класифікації, наведеної у таблиці 2.

Ключові принципи

1. СЧВ — багатосистемне захворювання, рідко обмежене одним органом або кількома органами, діагностоване на підставі клінічної картини з характерними відхиленнями у результатах серологічних досліджень.

2. Догляд за пацієнтом із СЧВ багатопрофільний, заснований на спільних рішеннях пацієнта та лікаря. Він повинен враховувати індивідуальні, медичні та соціальні витрати.

3. Лікування СЧВ, який створює загрозу для функції органу або життя, передбачає початковий період ініціюючої імуносупресивної терапії високої інтенсивності для контролю активності захворювання з подальшим більш тривалим періодом підтримуючої (менш інтенсивної) терапії для підтримки ремісії та запобігання загострень.

Основними цілями лікування СЧВ є:

1)  довготривала виживаність пацієнта

2)  попередження органних уражень

3)  поліпшення якості життя, пов’язаної зі здоров’ям.

Лікування повинно вести до досягнення повної ремісії (на жаль, це рідко є успішним), яка визначається як стан без клінічної активності захворювання після відміни глюкокортикостероїдів (ГК) та імунодепресантів. Низька активність захворювання була визначена як SLEDAI ≤3 під час лікування гідроксихорохіном або SLEDAI ≤4 та PGA ≤1 під час лікування ГК ≤7,5 мг/добу (у перерахунку на преднізон [преднізолон]) та доброї переносимості імуносупресії. Часткова ремісія вовчакової нефропатії — це зниження протеїнурії на ≥50 % до субнефротичного рівня та креатинінемія, що перевищує вихідний рівень не більше ніж на 10 % протягом 6–12 місяців; якщо протеїнурія становить <500 мг/добу, ремісія вовчакової нефропатії вважається повною, але для її досягнення потрібне більш тривале лікування, часто впродовж 12–24 місяців.

Рекомендації

Терапевтичні цілі

1. Метою лікування СЧВ повинна бути ремісія або низька активність захворювання [2b/B] та запобігання загостренням [2b/B] у межах всіх органів, досягнута при якнайнижчій дозі ГКС.

2. Загострення СЧВ можна лікувати залежно від тяжкості ураження органів, збільшуючи дозу лікарських засобів (ГК, імуномодулюючі препарати), замінюючи їх або додаючи нові [2b/C].

Фармакологічне лікування

Рекомендоване фармакологічне лікування при СЧВ без ураження нирок — таблиця 3.

Гідроксихлорохін

1. Гідроксихлорохін рекомендується застосовувати всім хворим на СЧВ [1b/A], якщо немає протипоказань, у дозі ≤5 мг/кг/добу [3b/C].

2. Якщо у пацієнта немає факторів ризику пошкодження сітківки, офтальмологічний скринінг (оцінка поля зору та/або оптична когерентна томографія) повинен проводитися на початковому етапі, через 5 років, а потім щороку [2b/B].

ГК

1. Дози та спосіб введення ГК залежать від типу та тяжкості ураження органів [2b/C].

2. Пульси метилпреднізолону в/в (зазвичай 250–1000 мг/добу протягом 1–3 днів) забезпечують дуже швидкий терапевтичний ефект і дозволяють використовувати меншу початкову дозу перорального ГК та її швидше зниження [3b/C].

3. При хронічному лікуванні дозу ГК слід зменшити до <7,5 мг/добу (у перерахунку на преднізон [преднізолон]) і, якщо можливо, відмінити препарат [1b/B].

4. Швидке застосування імуномодулюючого ЛЗ може сприяти зменшенню дози та припиненню прийому ГК [2b / B].

Імунодепресанти

1. У пацієнтів, які не реагують на гідроксихлорохін (у монотерапії або в комбінації з ГК), а також у пацієнтів, у яких дозу ГК не можна зменшити до прийнятної при тривалому лікуванні (тобто <7,5 мг/добу), слід розглянути можливість додавання імуномодулятора/імунодепресанта — метотрексату [1b/B], азатіоприну [2b/C] або мікофенолату мофетилу [2a/B].

2. У випадку загрози ​​втрати функції органа, імуномодулятор/імунодепресант можна застосовувати з початку лікування [2b/C].

3. Циклофосфамід можна застосовувати при тяжкому СЧВ, що загрожує втратою функції органу чи життя, і як терапію порятунку у пацієнтів, які не реагують на інші імунодепресанти [2b/C].

Коментар: Циклофосфамід застосовується при найтяжчих формах СЧВ, особливо з ураженням нирок та нервової системи. Зазвичай цей ЛЗ вводять за схемою Euro‑Lupus для індукції ремісії вовчакового нефриту (ВН) — 500 мг в/в кожні 2 тижні до загальної дози 3 г включно. У молодих жінок, які хочуть зберегти фертильність, індукцію ремісії ВН зазвичай починають із мікофенолату мофетилу і лише у разі неефективності проводиться його заміна на циклофосфамід. Слід пам’ятати, що ефективність циклофосфаміду та мікофенолату мофетилу при ВН можна оцінити лише через певну тривалість терапії, як правило, через кілька місяців (див. вище — визначення ниркової ремісії).

Біологічні ЛЗ

1. У пацієнтів, які недостатньо реагують на стандартну терапію (гідроксихлорохін з ГК ± імунодепресант), тобто зі стійкою активністю захворювання, яка перешкоджає зменшенню дози ГК, та/або частими рецидивами, слід розглянути питання про додавання белімумабу [1a/A].

2. У разі рефрактерної форми захворювання, яка загрожує функціонуванню органу, або непереносимості стандартних імунодепресантів чи протипоказань до їх застосування, можна зважити терапію ритуксимабом [2b/C].

Коментар: Белімумаб, єдиний зареєстрований біологічний ЛЗ для лікування СЧВ, особливо корисний пацієнтам з хронічно активною формою захворювання, з численними аутоантитілами (наприклад, високим титром анти-нДНК, також із низьким рівнем С3 та С4), з ураженням шкіри, суглобів, хронічною втомою. Не застосовується при тяжких формах із органним ураженням. При найтяжчих формах СЧВ, які не реагують на доступне лікування (наприклад, з ураженням нирок, центральної нервової системи [ЦНС], при тяжких гематологічних формах захворювання), ми застосовуємо ритуксимаб поза зареєстрованими показаннями.

Лікування специфічних органних змін

Захворювання шкіри

1. ЛЗ першої лінії для лікування уражень шкіри при СЧВ є ЛЗ для топічного застосування (ГК, інгібітори кальциневрину) [2b/B], протималярійні ЛЗ (гідроксихлорохін, квінакрин) [1a/A] та/або системні ГК [4/C].

2. Метотрексат [3a/B], ретиноїди [4/C], дапсон [4/C] або мікофенолату мофетил [4/C] можна додатково застосувати у пацієнтів, які не реагують на лікування або потребують високих доз ГК.

Нейропсихіатричний вовчак

1. Визначення, чи нейропсихіатричні симптоми є асоційованими (або не пов'язаними) із СЧВ, має першочергове значення, і у цьому може допомогти проведення візуалізаційних досліджень ЦНС, дослідження ліквору, врахування факторів ризику (залежність різновиду та часу виникнення нейропсихіатричних симптомів від дебюту СЧВ, віку пацієнта, позаневрологічної активності СЧВ, наявності антифосфоліпідних антитіл) та виключення інших конфаундерів [2b/C].

2. Лікування нейропсихіатричного вовчака включає застосування ГК або імунодепресанта при симптомах, що вважаються наслідком запального процесу [1b/A], а також антитромбоцитарного або антикоагулянтного ЛЗ у разі тромбозу чи симптомів, пов’язаних із наявністю антифосфоліпідних антитіл [2b/C].

Гематологічні порушення

1. Гостре лікування тромбоцитопенії при СЧВ передбачає застосування високої дози ГК (зокрема в/в пульс-терапії метилпреднізолоном) [4/С] та/або імуноглобуліну G в/в [4/С].

2. Для збереження відповіді можна застосувати імуносупресивний/стероїд-зберігаючий ЛЗ, такий як мікофенолату мофетил [2b/C], азатіоприн [2b/C] або циклоспорин [4/C].

3. Рефрактерні випадки можна лікувати ритуксимабом [3a/C] або циклофосфамідом [4/C].

Захворювання нирок

1. Раннє виявлення симптомів ураження нирок та при їх наявності виконання біопсії нирки має принципове значення для оптималізації результатів лікування [2b/B].

2. Для початкового (індукційного) лікування рекомендується використовувати мікофенолату мофетил [1a/A] або циклофосфамід у низькій дозі в/в [2a/B] з огляду на найкраще співвідношення користь/побічні ефекти.

3. У пацієнтів із високим ризиком ниркової недостатності (знижена швидкість клубочкової фільтрації [ШКФ], фіброзні півмісяці або фібриноїдний некроз чи тубулярна атрофія/інтерстиціальний фіброз при гістологічному дослідженні) можна застосувати аналогічну терапію, але також можна зважити призначення циклофосфаміду у високій дозі в/в [1b/A].

4. Для підтримуючого лікування слід використовувати мікофенолату мофетил [1a/A] або азатіоприн [1a/A].

5. У разі стабільної функції нирок або її поліпшення, але неповної ниркової відповіді (стійка протеїнурія 0,8–1 г/24 год після >1-го року імуносупресивного лікування) повторна біопсія нирок може допомогти відрізнити хронічні зміни від активної хвороби нирок [4/С].

6. Мікофенолату мофетил можна комбінувати з низькою дозою інгібітора кальциневрину при тяжкому нефротичному синдромі [2b/C] або неповній нирковій відповіді [4/С] за відсутності неконтрольованої артеріальної гіпертензії, високого індексу хронізації за результатом біопсії нирок та/або зниженої ШКФ.

Супровідні захворювання

Антифосфоліпідний синдром

1.  Антифосфоліпідні антитіла слід визначати у всіх пацієнтів із СЧВ [1a/A].

2. Первинна профілактика антитромбоцитарним ЛЗ може застосовуватися у пацієнтів з СЧВ із профілем антифосфоліпідних антитіл високого ризику [2a/C], особливо за наявності інших факторів ризику розвитку атеросклерозу або тромбозу, з урахуванням ризику кровотечі.

3. При вторинній профілактиці (наявність в анамнезі тромбозу, ускладнень вагітності або втрати вагітності) лікування повинно бути таким, як при первинному антифосфоліпідному синдромі [1b/B].

Коментар: У разі "потрійно позитивних" пацієнтів та високого тромботичного ризику застосовується тривала антикоагулянтна терапія, що слід особливо враховувати у випадку рефрактерного ВН.

Інфекції

1. Пацієнтів із СЧВ слід оцінювати на наявність загальних та пов'язаних із захворюванням факторів ризику інфекцій, таких як похилий вік або синдром старечої астенії [- / D], цукровий діабет [- / D], ураження нирок [2b/B], імуносупресивне чи біологічне лікування [1b –2b/BC] та застосування ГК [1a/A].

2. Рекомендується використовувати загальні профілактичні методи (включаючи вакцинацію) та ранню діагностику і лікування інфекцій/сепсису [-/D].

Серцево-судинні захворювання

1. У пацієнтів із СЧВ слід систематично оцінювати традиційні [1b/B-C] та пов'язані із хворобою фактори ризику серцево-судинних захворювань, включаючи стійке активне захворювання [1b/B], довгу тривалість захворювання [1b/A], середні або високі титри антифосфоліпідних антитіл [1b/A], ураження нирок [1b/B] (особливо стійка протеїнурія та/або ШКФ <60 мл/хв) і тривале застосування ГК [1b/B].

2. Залежно від індивідуального серцево-судинного ризику, пацієнти з СЧВ можуть бути кандидатами для профілактичних стратегій, як у загальній популяції, включаючи використання низької дози ацетилсаліцилової кислоти [2b/D] та/або гіполіпемізуючих ЛЗ [2b/D].