Ведення опіоїд-індукованого закрепу. Обговорення клінічних настанов American Gastroenterological Association

Скорочення: ЛЗ — лікарський(і) засіб(оби), ОІДК — опіоїд-індукована дисфункція кишківника, ОІЗ — опіоїд-індукований закреп, AGA — American Gastroenterological Association, BFI (bowel function index) — індекс функції кишківника, ESAS — Edmonton Symptom Assessment System, ESMO — European Society for Medical Oncology, MASCC — Multinational Association of Supportive Care in Cancer, PAMORA (peripherally acting µ‑opioid receptor antagonists) – антагоністи µ-опіоїдних рецепторів периферичної дії

Вступ

Опіоїд-індукована дисфункція кишківника (ОІДК) включає: закреп (опіоїд-індукований закреп — ОІЗ), гастроезофагеальний рефлюкс, здуття живота, біль у животі, нудоту та блювання. Вони пов’язані зі значним погіршенням якості життя пацієнтів та, побічно, також їхніх сімей.

ОІЗ є значною клінічною проблемою — він зустрічається у 40–80 % пацієнтів, які отримують опіоїди з приводу помірного та сильного болю, як у онкологічних хворих, так і у пацієнтів з болем непухлинного ґенезу. ОІЗ може також виникати у пацієнтів, які отримують опіоїди з приводу гострого болю, особливо післяопераційного. Виникнення ОІЗ або ОІДК призводить до того, що пацієнти приймають занадто малі дози опіоїдів, що не забезпечують контролю болю.1

Дія опіоїдів на шлунково-кишковий тракт обумовлена активацією опіоїдних рецепторів (µ, κ та δ), розташованих у нервових сплетеннях кишкової стінки. ОІЗ здебільшого виникає в результаті активації µ-рецепторів, розташованих у тонкому кишківнику та проксимальній частині товстого кишківника, що посилює непропульсивні, сегментарні спазми тонкого і товстого кишківника, посилює всмоктування води та, відповідно, зневоднення калу. Також вважається, що опіоїди підвищують сенсорний поріг (поріг сенсорної чутливості) прямої кишки і підвищують тонус анальних сфінктерів. Більше того, вони пригнічують вироблення травних соків, послаблюють дефекаційний рефлекс і підвищують тонус сфінктерів травного тракту — пілорусу та ілеоцекального клапана. Ймовірна також центральна дія опіоїдів, яка призводить до ОІЗ.3

Рекомендації American Gastroenterological Association (AGA) щодо ОІЗ, представлені у цій статті, були розроблені з використанням методології GRADE і класифіковані як сильні [С] або умовні [У], а якість даних, на яких вони базувались, визначена як висока [В], помірна [П], низька [Н] або дуже низька [ДН].2

Визначення опіоїд-індукованого закрепу

ОІЗ визначається як закреп, який виникає в результаті прийому опіоїдів. Згідно з римськими критеріями IV, ОІЗ діагностується, коли закреп з’являється вперше або погіршується після початку або зміни дозування опіоїдного анальгетика і має ≥2-х з наведених нижче ознак:

1) надмірні зусилля (туження) під час >25 % дефекацій

2) грудкуватий або твертий кал під час >25 % дефекацій

3) відчуття неповного випорожнення під час >25 % дефекацій

4) відчуття перешкоди у відхіднику або прямій кишці під час >25 % дефекацій

5) необхідність мануальної допомоги для полегшення дефекації (напр. пальцева евакуація калу, підтримка тазового дна) під час >25 % дефекацій

6) <3-х неспровокованих випорожнень протягом тижня.4

У даний час більше уваги приділяється якісним критеріям (зміна консистенції калу), а не лише кількісним критеріям (зменшення частоти дефекації). Це особливо важливо в контексті запобігання ОІЗ та раннього впровадження ефективної терапевтичної тактики.

Ведення у разі підозри на опіоїд-індукований закреп 

Тактику дій у разі підозри на ОІЗ слід починати зі збору детального анамнезу щодо харчування та дефекації (частоти випорожнень, консистенції калу, наявності ознак диссинергічної дефекації [напр., відчуття неповного випорожнення]), наявності симптомів "червоних прапорців" (кров у калі або втрата маси тіла), супутніх захворювань та застосовуваних лікарських засобів (ЛЗ). Слід виключити інші причини закрепу, такі як механічна непрохідність та порушення обміну речовин.

У першу чергу слід рекомендувати модифікацію способу життя: збільшення кількості вживаної рідини, регулярні фізичні вправи помірної інтенсивності, які переносяться пацієнтом, і намагання хворого якомога швидше здійснити випорожнення без його стримування. Ефективною може бути заміна опіоїдного ЛЗ на інший із тієї ж групи, але з меншим потенціалом індукції закрепу. Пероральний або парентеральний морфін значнішою мірою індукує закреп, ніж трансдермальні опіоїди (напр., фентаніл, бупренорфін). Закреп також рідше зустрічається, коли агоніст опіоїдних рецепторів поєднують з антагоністом цих рецепторів, наприклад комбінація оксикодону та налоксону.

Клінічна оцінка

Для оцінки закрепу та ефективності його лікування може бути використаний індекс функції кишківника (BFI) — шкала, за якою пацієнт оцінює вираженість симптомів за останні 7 днів (в діапазоні від 0 до 100 балів, 0 — відсутність конкретного симптому, а 100 — його максимальна вираженість):5

1) труднощі з випорожненням

2) відчуття неповного випорожнення

3) вираженість закрепу.

Результат (середній бал за пунктами 1–3) ≥30 вважається значним закрепом.

При ОІЗ пропонується призначати ЛЗ пацієнтам із BFI ≥30 попри тактику першої лінії, тобто застосування нефармакологічних рекомендацій та класичних проносних ЛЗ (вони не впливають на механізм закрепу при ОІЗ).

Модифікований опитувальник ESAS (Edmonton Symptom Assessment System) також може бути використаний для оцінки закрепу та якості життя пацієнтів.6,7

Лікування

Можливі терапевтичні варіанти при ОІЗ включають класичні проносні ЛЗ, антагоністи µ-опіоїдних рецепторів периферичної дії (PAMORA), ЛЗ, що збільшують кишкову секрецію, та селективні агоністи 5-HT4-рецепторів (табл.).

Класичні проносні лікарські засоби

При ОІЗ використання класичних проносних ЛЗ рекомендується як лікування першої лінії [С/П].

Ці ЛЗ широко доступні (переважно відпускаються без рецепта), дешеві та здебільшого добре переносяться. Однак слід підкреслити, що вони не впливають на патомеханізм ОІЗ. Клінічні настанови AGA підкреслюють, що наукові дані щодо ефективності класичних проносних ЛЗ при ОІЗ обмежені. Проведені дослідження показують, що макроголи та пікосульфат натрію ефективніші, ніж лактулоза.8-10 Серед проносних ЛЗ найчастіше рекомендуються осмотичні ЛЗ, особливо макроголи в монотерапії або — за відсутності ефекту — в комбінації з ЛЗ, що стимулюють нервові сплетення товстого кишківника (сенна, пікосульфат натрію та бісакодил і комбінований препарат антраноїдів [що містить екстракт алое та кори крушини)]. Як і в рекомендаціях European Society for Medical Oncology (ESMO) i Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC), використання ЛЗ, що збільшують об'єм калу (клітковина, напр., насіння подорожника блошиного) не рекомендується через обмежену ефективність.11,12 Невеликою ефективністю також відзначаються ЛЗ, що пом’якшують калові маси — дія яких полягає у збільшенні кількості води та ліпідів у калі (детергенти, напр., докузат натрію), або ЛЗ, що сприяють їх ковзанню (парафін), які полегшують просування калових мас у кишківнику.

PAMORA

У разі неефективності класичних проносних ЛЗ при ОІЗ рекомендується використовувати налдемедин [С/В] або налоксегол [С/П], а також пропонується використання метилналтрексону [У/Н].

PAMORA — це блокатори µ-опіоїдного рецептора в кишківнику (вони не впливають на рецептори центральної нервової системи, оскільки не проникають через гематоенцефалічний бар’єр). До них належать: налоксегол (пегільована форма налоксону), налдемедин, метилналтрексон та альвімопан (не застосовується при ОІЗ).

ESMO також рекомендує використовувати PAMORA та комбінацію опіоїду з налоксоном як метод лікування пацієнтів із ОІЗ, які не реагують на класичні проносні ЛЗ (перевага віддається осмотичним ЛЗ, що стимулюють нервові сплетення товстого кишківника, у той же час не рекомендуються подорожник блошиний ані інші ЛЗ, що збільшують об’єм калу).11 Група експертів MASCC також рекомендує застосовувати PAMORA пацієнтам із ОІЗ, які не реагують на терапію класичними проносними ЛЗ.12

 PAMORA відрізняються між собою. Наприклад, налдемедин, порівнюючи з налоксоном та налоксеголом, виявляє неконкурентну антагоністичну активність щодо µ-опіоїдного рецептора і повільніше зв'язування та дисоціацію з цим рецептором, а також меншу вираженість індукованої діареї.14 Альвімопан зареєстрований у США виключно для короткочасного (через побічні ефекти) лікування післяопераційної кишкової непрохідності та не застосовується для лікування ОІЗ.

Майбутні клінічні випробування PAMORA дозволять оцінити ефективність та безпеку використання цієї групи ЛЗ у паліативній допомозі. Приблизно у кільканадцяти пацієнтів використання метилналтрексону призвело до перфорації шлунково-кишкового тракту (у ряді випадків це призвело до летального результату), однак не зрозуміло, чи були спостережувані ускладнення пов’язані з неправильним використанням ЛЗ та наскільки важливу роль відіграли супутні захворювання шлунково-кишкового тракту, що призвели до ослаблення стінок кишківника. У проведених на сьогодні клінічних дослідженнях налоксеголу та налдемедину таких серйозних побічних ефектів не спостерігалося.

На додаток до витрат на лікування, потрібно врахувати вартість обтяження пацієнтів та їх піклувальників несприятливими наслідками ОІДК (також витрат на лікування ускладнень), а також можливість впливу PAMORA на патомеханізм ОІЗ та уникнення необхідності проведення інвазивних процедур, таких як ректальні клізми або мануальні втручання, необхідні у разі обтурації прямої кишки каловими масами, які неможливо видалити іншими методами.

Інші методи ведення

Щоб уникнути ОІЗ, можуть застосовуватися опіоїди з меншим потенціалом індукції закрепу: оксикодон з налоксоном або монотерапія налоксоном з пролонгованим вивільненням.15,16 Іншим методом, особливо рекомендованим для пацієнтів із невропатичним болем, є використання тапентадолу, який «щадить» µ-рецептори завдяки обмеженій афінності до них і одночасно активує еферентну ланку пригнічення болю (норадренергічний ефект).17 Серед опіоїдів 2-ї сходинки анальгетичної драбини Всесвітньої організації охорони здоров’я, трамадол в основному застосовується у пацієнтів із помірно вираженим болем, а також виявляє низьку афінність до µ-опіоїдного рецептора. Може бути доцільним замінити гідрофільний опіоїд (морфін, оксикодон, гідроморфон) на ліпофільний (фентаніл, бупренорфін, метадон) з більш слабким периферичним впливом на опіоїдні рецептори в стінці шлунково-кишкового тракту.18

Необхідно підкреслити участь багатьох факторів, що впливають на ризик розвитку ОІЗ у пацієнтів, яким надається паліативна допомога, а також важливу роль навчання та немедикаментозної тактики дій.19 

Також використовуються нові прокінетичні ЛЗ, хоча через низьку якість даних клінічні настанови AGA не формулюють рекомендацій щодо використання любіпростону (ЛЗ, що підвищує секрецію в кишківнику, впливаючи на хлоридні канали) або прукалоприду (агоніста 5-HT4-рецепторів).20,21