Есенціальна тромбоцитемія (ЕТ)

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ вгору

Есенціальна тромбоцитемія (ЕТ) — це Ph-негативна мієлопроліферативна неоплазія, що характеризується підвищеною проліферацією мегакаріоцитів у кістковому мозку та збільшенням кількості тромбоцитів. Етіологія невідома. Найбільш частим і важливим ускладненням ЕТ є артеріальний і венозний тромбоз.

Клінічна картина та типовий перебігвгору

1. Симптоми: в багатьох випадках ЕТ діагностують випадково, коли проводять дослідження морфології крові за іншими показаннями. Порушення мікроциркуляції (вазомоторні та/або мікротромби): парестезії дистальних частин кінцівок, скотома, транзиторні порушення зору, еритромелалгія, біль голови і запаморочення. Тромбоз великих судин (найчастіше ускладнення): артеріальний (гострі коронарні синдроми, інсульт), венозний (значно рідше, в т. ч. синдром Бадда-Кіарі, тромбоз ворітної вени). Кровотечі зі слизових оболонок та ШКТ (у ≈15 % хворих), спричинені порушенням функції тромбоцитів, переважно спостерігаються у хворих з кількістю тромбоцитів >1–1,5 млн/мкл, у яких може розвинутись набутий синдром фон Віллебранда. У 10–15 % хворих одночасно спостерігаються тромботичні та геморагічні ускладнення. У 10–15 % хворих помірна спленомегалія.

2. Типовий перебіг: може бути безсимптомним протягом багатьох років. Згодом виникають ускладнення: тромбоз (ризик впродовж року 1–3 %), кровотечі, трансформація в мієлофіброз (15-річний ризик 5–10 % [→табл. 15.8-1]), крім того, у 3 % прогресування в фазу акселерації (трансформація в МДС) або в бластну фазу (трансформація в ГМЛ, бласти в крові або кістковому мозку >20 %).

ДІАГНОСТИКАвгору

Допоміжні дослідження

1. Загальний аналіз периферичної крові: підвищення кількості тромбоцитів, зміна їх форми та розмірів; кількість лейкоцитів і концентрація Hb в межах норми або підвищені.

2. Аспіраційна біопсія і трепанобіопсія кісткового мозку →Діагностичні критерії. Після встановлення діагнозу ЕТ повторіть дослідження кісткового мозку, якщо є підозра на прогресування захворювання в МДС чи ГМЛ або мієлофіброзу.

3. Молекулярні дослідження: з периферичної крові; у 90 % хворих спостерігається 1 з 3-х драйвер-мутацій, які взаємовиключаються: мутація V617F гену JAK2 (у ≈60 %), мутації гену CALR (20–25 %), мутація гену MPL (у 3–4 %). У 10–15 % хворих не виявляють вищевказаних молекулярних змін («потрійно-негативні»).

4. Інші дослідження: з метою диференціювання з реактивним тромбоцитозом в разі негативних результатів молекулярних досліджень (напр., концентрація феритину, ШОЕ, СРБ), дисфункція тромбоцитів (найчастіше порушена агрегація під впливом адреналіну, АДФ та колагену).

Діагностичні критерії (ВООЗ, 2016)

За ВООЗ (2016) необхідна відповідність всім великим критеріям або першим 3-м великим і малому критерію.

Великі критерії:

1) кількість тромбоцитів ≥450 000/мкл;

2) в біоптаті кісткового мозку проліферація мегакаріоцитарного паростка зі збільшеною кількістю великих, зрілих мегакаріоцитів з гіперчасточковим ядром; не спостерігається суттєвого збільшення або зсуву вліво нейтрофілопоезу та еритропоезу; дуже рідко незначно виражений ретикуліновий фіброз (1-го ступеня);

3) невідповідність критеріям ВООЗ для ХМЛ, СП, ПМФ, МДС та інших новоутворень кровотворної системи;

4) наявність 1 з вищевказаних драйвер-мутацій.

Малий критерій: наявність клонального маркера або відсутність доказів на реактивний тромбоцитоз →Диференційний діагноз.

Диференційна діагностика

1) первинна тромбоцитемія — за інших злоякісних новоутворень системи кровотворення, особливо мієлопроліферативних (м. ін., СП, ХМЛ, префібротична фаза ПМФ, МДС 5q–), сімейна тромбоцитемія;

2) реактивний (вторинний) тромбоцитоз — при солідних пухлинах (в основному легені та підшлункової залози) і новоутвореннях лімфатичної системи (лімфоми, POEMS), залізодефіцитній анемії, гострих і хронічних запальних та інфекційних захворюваннях, після гострої крововтрати, після операції, після спленектомії, при хронічному алкоголізмі, у постійних донорів крові, при гемолітичній анемії, медикаментозній анемії (вінкристин, третиноїн, адреналін), відновлення після тромбоцитопенії;

3) псевдотромбоцитоз — кріоглобулінемія, фрагментація еритроцитів або неопластичних клітин у крові.

Діагностичні дії

Спочатку проводять молекулярний тест на наявність мутації V617F гена JAK2 (у JAK2-негативних випадках — тести на наявність мутації генів CALR і MPL). Позитивний результат підтверджує МПН Ph–. У «тричі негативних» випадках негативний результат тесту BCR-ABL1 виключає ХМЛ. Для розрізнення з первинним мієлофіброзом або справжньою поліцитемією, що супроводжується дефіцитом заліза, проводять трепан-біопсію кісткового мозку, цитологічне дослідження мазка периферичної крові та дослідження рівня запасів заліза в організмі (концентрація феритину, MCV). Особливо важливо правильно диференціювати есенціальну тромбоцитемію та префіброзну стадію первинного мієлофіброзу через значущу різницю щодо прогнозу. В інших випадках, крім біопсії кісткового мозку, принципово важливо виключити причини реактивної тромбоцитемії (напр., виміряти ШОЕ, СРБ, оцінити запаси заліза в організмі).

ЛІКУВАННЯвгору

Вибір методу лікування залежить від групи ризику тромботичних ускладнень. На підставі показника IPSET-thrombosis виділяють 4 групи ризику тромбозу: дуже низький (вік <60 років, відсутність тромбозу в анамнезі та мутації JAK2), низький (вік <60 років, відсутність тромбозу в анамнезі, наявність мутації JAK2), проміжний (вік ≥60 років, відсутність тромбозу в анамнезі та мутації JAK2), високий (вік ≥60 років або наявність тромбозу в анамнезі та мутації JAK2).

1. Циторедуктивні ЛЗ: використовуйте їх у групі високого ризику (щоб зменшити ризик тромбозу), не використовуйте в групах дуже низького та низького ризику, розгляньте у хворих в групі проміжного ризику, у хворих із кількістю тромбоцитів >1,5 млн/мкл (з огляду на підвищений ризик кровотеч), з прогресуванням мієлопроліферації (напр., наростаюча спленомегалія), неконтрольованими загальними симптомами і порушеннями мікроциркуляції, резистентними до терапії АСК. Лікування першої лінії: гідроксикарбамід (HU, початкова доза 15 мг/кг/добу [≈1000 мг/добу]) та інтерферон α (ІФН-α в початковій дозі 3–5 млн ОД/добу п/ш 3 × на тиж. або Пег-ІФН-α2a у початковій дозі 45 мкг п/ш 1 × на тиж.). У подальшому змініть дозу таким чином, щоб підтримувати кількість тромбоцитів <450 000/мкл і не призводити до анемії або нейтропенії. У хворих молодого віку, які мають репродуктивні плани, в першу чергу застосовуйте інтерферон α.

Критерії повної та часткової відповіді такі ж, як і при ІП →розд. 15.6.

Використовуйте лікування другої лінії у разі непереносимості або стійкості до препарату першої лінії, напр., у разі появи нового тромботичного ускладнення або збереження перерахованих вище симптомів, що є показанням до циторедуктивного лікування. Лікування другої лінії полягає в заміні ЛЗ (HU на інтерферон α або навпаки) або застосуванні анагреліду в початковій дозі 1,5–2 мг/добу. У хворих з короткою прогнозованою виживаністю можете розглянути доцільність застосування бусульфану або піпоброману.

2. Антитромбоцитарні ЛЗ: застосовуйте АСК 75–100 мг/добу у всіх хворих, окрім групи дуже низького ризику, хіба що у них присутні симптоми мікроциркуляторних порушень. У хворих, резистентних до лікування, розгляньте можливість використання цієї дози 2 × на день. АСК протипоказана хворим із набутим синдромом фон Віллебранда. Уникайте одночасного застосування анагреліду та АСК через підвищений ризик геморагічних ускладнень.

3. Хворі з додатковими факторами ризику венозного і/або артеріального тромбозу в анамнезі: застосуйте адекватну профілактику →розд. 2.3 і розд. 2.33.3.

4. Лікування тромбозу → як при справжній поліцитемії (→розд. 15.6).

5. Тромбаферез: розглянути при тяжких тромботичних або геморагічних ускладненнях.

6. Трансформація в мієлофіброз: аналогічна тактика, як при ПМФ →розд. 15.8.

7. Менеджмент реактивної тромбоцитемії: перебігає безсимптомно, не викликає геморагічного діатезу чи тромбозу; принципове значення має лікування основного захворювання. Показань до застосування антитромбоцитарних ЛЗ, антикоагулянтів і циторедуктивних ЛЗ виключно через підвищення (навіть значне) кількості тромбоцитів немає.

Моніторингвгору

Періодичність контрольних оглядів кожні 3–6 міс.

ПРОГНОЗвгору

Для оцінки прогнозу застосовують Міжнародний прогностичний показник (IPSET): вік >60 років — 2 бали, кількість лейкоцитів у периферичній крові >11000/мкл — 1 бал, випадок тромбозу в анамнезі — 1 бал. Середня виживаність хворих без вищезгаданих факторів подібна до аналогічних показників у загальній популяції, хворих із результатом 1–2 бали — 25 років, хворих із результатом 3 бали — 14 років.