Первинний мієлофіброз

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ вгору

Первинний мієлофіброз (ПМФ) — це Ph-негативна мієлопроліферативна неоплазія (МПН), при якій злоякісні мегакаріоцити виробляють цитокіни, які стимулюють проліферацію неклональних фібробластів і ангіогенез у кістковому мозку. Розвиваються мієлофіброз, порушення гемопоезу в кістковому мозку (анемії), з одночасною появою екстрамедулярних вогнищ кровотворення (гепато- і спленомегалія). Етіологія невідома.

Клінічна картина та типовий перебігвгору

1. Загальні симптоми: слабкість (у 50–70 % хворих), відсутність апетиту (у <20 %), втрата маси тіла, субфебрилітет, задишка, тахікардія, нічна пітливість, свербіж, кістково-суглобовий біль (переважно нижніх кінцівок), кахексія.

2. Симптоми, пов’язані з мієлофіброзом та екстрамедулярним кровотворенням: спленомегалія (на момент встановлення діагнозу у >90 % хворих, у 2/3 — значна), може спричиняти біль (який може бути симптомом інфаркту селезінки), набряк нижніх кінцівок внаслідок компресії вен, відчуття раннього насичення; гепатомегалія (у 40–70 %), портальна гіпертензія; прояви, пов’язані з екстрамедулярними вогнищами кровотворення: в грудному відділі хребта (компресія спинного мозку), лімфатичних вузлах, плеврі (випіт в плевральній порожнині), легенях (легенева гіпертензія), перикарді, очеревині (асцит), шкірі (вузлики), сечовому міхурі (дизурія); симптоми геморагічного діатезу на фоні тромбоцитопенії при запущеному захворюванні. Підвищений ризик венозного тромбозу (в т. ч. вен черевної порожнини), меншою мірою артеріального тромбозу.

3. Типовий перебіг: спочатку — безсимптомний; прояви наростаючої анемії, тромбоцитопенії та мієлоїдної метаплазії в селезінці та печінці. На термінальній стадії домінують симптоми анемії та печінкової недостатності (→розд. 7.12). Медіана виживаності ≈5 років. У 20 % хворих спостерігається прогресування до фази акселерації (бласти в крові або кістковому мозку >10 %) або до бластної фази (трансформація в ГМЛ, бласти в крові або кістковому мозку >20 %) з несприятливим прогнозом.

ДІАГНОСТИКАвгору

Допоміжні дослідження

1. Загальний аналіз периферичної крові: нормоцитарна анемія (у більшості пацієнтів; у деяких пацієнтів частково через гемоліз [у таких випадках виникає ретикулоцитоз]); кількість лейкоцитів знижена, в нормі або збільшена (внаслідок збільшення кількості гранулоцитів та їх попередників); кількість тромбоцитів може бути збільшена (на префібротичній стадії), в нормі або знижена (при запущеній хворобі), порушення морфології та функції тромбоцитів; в мазку анізо- та пойкілоцитоз еритроцитів; виявляють сльозоподібні еритроцити, а також еритробласти та незрілі клітини гранулоцитарного паростка (лейкоеритробластоз), морфологічно патологічні тромбоцити.

2. Аспіраційна біопсія і трепан-біопсія кісткового мозку →Діагностичні критерії; на префібротичній стадії гіперклітинний кістковий мозок, проліферація атипових мегакаріоцитів; на стадії явного ПМФ неможливо провести аспірацію кісткового мозку (т. зв. суха біопсія), при трепанобіопсії ретикуліновий і/або колагеновий фіброз, вогнища кровотворення нечисленні або відсутні.

3. Цитогенетичні дослідження (кісткового мозку) та молекулярні дослідження (периферичної крові): хромосомні аберації у ≈60 % пацієнтів. У 90–95 % наявність 1 з 3-х специфічних для МПН драйвер-мутацій, які взаємовиключаються: мутація V617F гену JAK2 (у ≈60 %), мутації гену CALR (у 25–35 %) або гену MPL (у 4–8 %). У 5–10 % хворих цих мутацій не виявляють («потрійно-негативні»). Мутації-пасажири: характерні для МДС і ГМЛ, наявні у частини хворих, свідчать про несприятливий прогноз (напр., ASXL1). Негативний результат BCR-ABL1.

4. Інші дослідження: підвищення активності ЛДГ і лужної фосфатази в сироватці крові, гіперурикемія, підвищення рівня вітаміну В12, іноді підвищення активності лужної фосфатази гранулоцитів (FAG), у багатьох хворих остеосклероз при візуалізаційних дослідженнях кісток (підвищена мінеральна щільність кісткової тканини).

Діагностичні критерії

За ВООЗ (2022) необхідна відповідність усім 3-м великим критеріям та ≥1-му малому критерію.

Великі критерії:

1) для префібротичної стадії ПМФ — проліферація і атипія мегакаріоцитів без ретикулінового фіброзу >1 ступеня із супутніми: збільшеним порівняно з віковими нормами цитозом кісткового мозку, проліферацією гранулоцитів і часто зниженим еритропоезом; для явного ПМФ — проліферація і атипія мегакаріоцитів із супутнім ретикуліновим або колагеновим фіброзом 2-го або 3-го ступеня;

2) невідповідність критеріям ВООЗ для ХМЛ, СП, ЕТ, МДС та інших новоутворень кровотворної системи;

3) наявність 1-ї з вищевказаних драйвер-мутацій або, у разі їх відсутності, наявність іншої клональної мутації або відсутність реактивного мієлофіброзу →Диференційна діагностика.

Малі критерії: наявність ≥1-го з нижченаведених порушень, підтверджена контрольними дослідженнями:

1) анемія, не спричинена іншим супутнім захворюванням;

2) лейкоцитоз ≥11 000/мкл;

3) пальпаторно виявлена спленомегалія;

4) підвищення активності ЛДГ>ВМН, визначеної у даній лабораторії;

5) лейкоеритробластоз (лише для явного ПМФ).

Диференційна діагностика

1. Мієлофіброз за пухлинних захворювань: інші МПН (особливо есенціальна тромбоцитемія [ЕТ], хронічний мієлолейкоз [ХМЛ], справжня поліцитемія [СП]); діагностичні критерії фіброзу, вторинного до СП або ЕТ →табл. 15.8-1, інші новоутворення кровотворної (гострий мегакаріобластний лейкоз, гострий панмієлоз з мієлофіброзом, МДС, ХММЛ) та лімфатичної (волосатоклітинний лейкоз, множинна мієлома, лімфоми), системи, деякі метастазувальні солідні пухлини (рак молочної залози, рак простати, недрібноклітинний рак легені). Особливо складно, а іноді й неможливо відрізнити префібротичний ПМФ від ЕТ, особливо якщо єдиним проявом є тромбоцитоз (при ЕТ мегакаріоцити не є атиповими, як при ПМФ).

2. Мієлофіброз при захворюваннях непухлинного характеру: хвороба Педжета, вторинний гіперпаратиреоз з дефіцитом вітаміну D або ниркова остеодистрофія, СЧВ, рідше інші системні захворювання сполучної тканини, первинний аутоімунний мієлофіброз, туберкульоз, сифіліс, хронічне отруєння бензолом, агоністи рецептора тромбопоетину, променева терапія.

ЛІКУВАННЯвгору

Окрім алоТГСК лікування має паліативний характер і не продовжує тривалостi життя. Вибір терапії залежить від загального функціонального стану хворого, його уподобань і очікуваної виживаності, оціненої за допомогою прогностичних шкал (використовуються як при постановці діагнозу, так і в ході захворювання): IPSS, DIPSS або DIPSS plus (→табл. 15.8-2), а також новіших, що враховують несприятливе прогностичне значення мутацій-пасажирів, тобто GIPSS і MIPSS70+ (http://www.mipss70score.it).

Безсимптомних хворих з групи низького або проміжного-1 ризику можна залишити без лікування. У випадку появи симптомів розгляньте доцільність застосування традиційної симптоматичної терапії або інгібітор JAK (руксолітиніб). У хворих з проміжним-2 або високим ризиком можна застосувати алоТГСК, інгібітор JAK або ЛЗ, які проходять клінічні випробування, а при відсутності такої можливості — традиційне лікування.

Протипухлинна терапія

1. алоТГСК: єдиний метод, що дає шанси на повне одужання; розгляньте можливість застосування у хворих з прогнозованою виживаністю <5-ти років (група високого або проміжного-2 ризику), а також окремих хворих з групи проміжного-1 ризику, залежних від трансфузій ЕМ і з несприятливими цитогенетичними абераціями або несприятливим профілем мутацій («потрійно негативні» або ASXL1+). Відсоток 5-річної виживаності після мієлоаблативної алоТГСК, яку застосували у хворих віком до 45-ти років, становить ≈45–50 %. Перед ало-ТГСК хворі зі значною спленомегалією і/або вираженими загальними симптомами отримують курс лікування руксолітинібом протягом ≥2-х міс.

2. Циторедуктивна терапія: показана хворим з високим лейкоцитозом, симптоматичним тромбоцитозом, значною спленомегалією та тяжкими загальними симптомами.

1) інгібітори JAK (руксолітиніб і федратиніб) — показані хворим (як з мутацією JAK2, так і без цієї мутації) зі спленомегалією або загальними проявами, особливо з групи проміжного-2 або високого ризику. Початкове дозування руксолітинібу п/о залежно від кількості тромбоцитів крові — >200 000/мкл — 20 мг 2 × на день, 100 000–200 000/мкл — 15 мг 2 × на день, 50 000–100 000/мкл — 5 мг 2 × на день.

2) інші — гідроксикарбамід (п/о спочатку напр., 500 мг через день), ІФН-α або Пег-ІФН-α2a.

Підтримуюча терапія

1. Лікування анемії (Hb <10 г/дл): трансфузія ЕМ, збідненої лейкоцитами, стимулятори еритропоезу, андрогени та їх аналоги (даназол, тестостерону енантан, флуоксиместерон), ГК (преднізон, особливо у разі супутнього гемолізу), талідомід, леналідомід (у хворих з делецією 5q–), діагностика та лікування інших причин анемії (напр., дефіциту заліза або фолієвої кислоти).

2. Спленектомія: показана при значній/болісній спленомегалії, резистентній до циторедукційного лікування і/або опромінення селезінки, симптоматичній портальній гіпертензії, в окремих хворих, залежних від трансфузій ЕМ. Летальність становить 5–10 %.

3. Опромінення селезінки: показання такі ж, як і для спленектомії у хворих з протипоказаннями до цієї операції, додатково лікування больового синдрому при інфарктах селезінки.

4. Опромінення симптомних вогнищ екстрамедулярного кровотворення.

5. Трансфузії ТМ →розд. 24.23.1. У хворих, стійких до трансфузії (напр., через спленомегалію), розгляньте транексамову кислоту.

6. Лікування гіперурикемії →розд. 16.14 і розд. 22.2.6.

7. Хелатори заліза — розгляньте доцільність застосування у хворих з посттрансфузійним перевантаженням залізом →розд. 7.9.2.

8. Профілактика інфекцій: розгляньте профілактичну антибіотикотерапію (у разі повторних інфекцій) →розд. 15.17.1 та профілактичні щеплення →розд. 18.11.1. У хворих, які застосовують руксолітиніб, слід розглянути профілактичне лікування оперізувального герпесу (ацикловір) і туберкульозу.

9. Префіброзна стадія ПМФ: менеджмент у пацієнтів із симптомами та пацієнтів із проміжним 2 або високим ризиком такий же, як і при явному ПМФ. При вираженій тромбоцитемії або лейкоцитозі застосовують гідроксикарбамід. Застосування АСК слід розглянути у хворих із факторами серцево-судинного ризику, перенесеним тромбозом або значною тромбоцитемією.

Моніторингвгору

Загальний аналіз крові та клінічна оцінка з періодичністю залежно від ступеня поширення та наявності симптомних ускладнень захворювання — зазвичай кожні 3–6 міс.

ПРОГНОЗвгору

Найбільш несприятливий серед МПН. Виживаність залежить від групи ризику →табл. 15.8-2. Більшість хворих помирають з приводу інфекцій, кровотеч, трансформації в лейкоз та ускладнень портальної гіпертензії.