Первинний мієлофіброз (ПМФ)

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ

Мієлопроліферативне новоутворення (МПН), при якому неопластичні мегакаріоцити виробляють цитокіни, які стимулюють проліферацію неклональних фібробластів та ангіогенез. Розвиваються мієлофіброз, порушення гемопоезу в кістковому мозку (анемії), з одночасною появою екстрамедулярних вогнищ кровотворення (спленомегалія). Етіологія невідома.

Клінічна картина та типовий перебіг

1. Загальні симптоми: слабкість (у 50–70 % хворих), відсутність апетиту (у <20 %), втрата маси тіла, субфебрилітет, задишка, тахікардія, нічна пітливість, свербіж, кістково-суглобовий біль (переважно нижніх кінцівок), кахексія.

2. Симптоми, пов’язані з мієлофіброзом та екстрамедулярним кровотворенням: спленомегалія (на момент встановлення діагнозу у >90 % хворих, у 2/3 — значна), може спричиняти метеоризм, біль при інфаркті селезінки, набряк нижніх кінцівок внаслідок компресії вен; гепатомегалія (у 40–70 %), портальна гіпертензія; тромбоцитопенічна пурпура, симптоми анемії, прояви, пов’язані з екстрамедулярними вогнищами кровотворення — найчастіше в грудному відділі хребта (компресія спинного мозку), лімфатичних вузлах, плеврі (рідина в плевральній порожнині), легенях (легенева гіпертензія), перикарді, очеревині (асцит), шкірі (вузлики), сечовому міхурі (дизурія). Підвищений ризик венозного тромбозу (в т. ч. вен черевної порожнини), меншою мірою артеріального тромбозу.

3. Типовий перебіг: спочатку — безсимптомний; прояви наростаючої анемії, тромбоцитопенії та мієлоїдної метаплазії в селезінці та печінці. На термінальній стадії домінують симптоми анемії та печінкової недостатності. Медіана виживаності ≈5 років. У 20 % хворих розвивається трансформація в ГМЛ.

ДІАГНОСТИКА

Допоміжні дослідження

1. Загальний аналіз периферичної крові: нормоцитарна анемія; кількість лейкоцитів знижена, в нормі або збільшена; кількість тромбоцитів може бути збільшена (на префібротичній стадії), в нормі або знижена (при запущеній хворобі), порушення морфології та функції тромбоцитів; в мазку анізо- та пойкілоцитоз еритроцитів; виявляють сльозоподібні еритроцити, а також еритробласти та незрілі клітини гранулоцитарного паростка (лейкоеритробластоз).

2. Аспіраційна біопсія і трепанобіопсія  кісткового мозку →Діагностичні критерії; на префібротичній стадії гіперклітинний кістковий мозок, проліферація атипових мегакаріоцитів; на стадії явного ПМФ неможливо провести аспірацію кісткового мозку (т. зв. суха біопсія), при трепанобіопсії ретикуліновий і/або колагеновий фіброз, вогнища кровотворення нечисленні або відсутні.

3. Цитогенетичні і молекулярні дослідження: хромосомні аберації у ≈60 % хворих. У 90–95 % наявність 1 з 3-х специфічних для МПН драйвер-мутацій, які взаємовиключаються: мутація V617F гену JAK2 (у ≈60 %), мутації гену CALR (у 25–35 %) або гену MPL (у 4–8 %). У 5–10 % хворих цих мутацій не виявляють («потрійно-негативні»). Мутації-пасажири: характерні для МДС і ГМЛ, наявні у частини хворих, свідчать про несприятливий прогноз (напр., ASXL1). Негативний результат BCR-ABL.

Діагностичні критерії (ВООЗ 2016)

Обов’язкова наявність всіх 3-х великих критеріїв та ≥1-го малого.

1. Великі критерії:

1) для префібротичного ПМФ — проліферація і атипія мегакаріоцитів без ретикулінового фіброзу >1 ступеня із супутніми: збільшеним порівняно з віковими нормами цитозом кісткового мозку, проліферацією гранулоцитів і часто зниженим еритропоезом; для явного ПМФ — проліферація і атипія мегакаріоцитів із супутнім ретикуліновим або колагеновим фіброзом 2-го або 3-го ступеня;

2) невідповідність критеріям ВООЗ для ХМЛ, СП, ЕТ, МДС та інших новоутворень кровотворної системи;

3) наявність одної з вищевказаних драйвер-мутацій або, у разі їх відсутності, наявність іншої клональної мутації або відсутність реактивного мієлофіброзу →Диференційна діагностика.

2. Малі критерії: наявність ≥1-го з нижченаведених порушень, підтверджена контрольними дослідженнями

1) анемія, не спричинена іншим супутнім захворюванням;

2) лейкоцитоз ≥11 000/мкл;

3) пальпаторно виявлена спленомегалія; 

4) підвищення активності ЛДГ>ВМН, визначеної у даній лабораторії;

5) лейкоеритробластоз (лише для явного ПМФ).

Диференційна діагностика

1. Мієлофіброз при неопластичних захворюваннях: інші МПН (ХМЛ, СП, особливо ЕТ), гострий мегакаріобластний лейкоз, гострий панмієлоз з мієлофіброзом, МДС, ХММЛ, волосистоклітинний лейкоз, множинна мієлома, лімфома Ходжкіна та деякі метастазуючі солідні пухлини (рак молочної залози, рак простати, недрібноклітинний рак легень). Особливо складно, а іноді й неможливо відрізнити префібротичний ПМФ від ЕТ, особливо якщо єдиним проявом являється тромбоцитоз (при ЕТ мегакаріоцити не є атиповими, як при ПМФ).

2. Мієлофіброз при захворюваннях не пухлинного характеру: хвороба Педжета, вторинний гіперпаратиреоз з дефіцитом вітаміну D або ниркова остеодистрофія, СЧВ, рідше інші системні захворювання сполучної тканини, туберкульоз, сифіліс, хронічне отруєння бензолом, агоністи рецептора тромбопоетину, променева терапія.

ЛІКУВАННЯ

Окрім алоТГСК лікування має паліативний характер і не продовжує тривалостi життя. Вибір терапії залежить від прогнозованої виживаності, оціненої за допомогою прогностичних шкал (IPSS, DIPSS або DIPSS+ [застосовується найчастіше, як на момент діагностування, так і під час перебігу захворювання]). Безсимптомних хворих з групи низького або проміжного-1 ризику можна залишити без лікування. У випадку появи симптомів розгляньте доцільність застосування традиційної симптоматичної терапії або можливо руксолітинібу. У хворих з проміжним-2 або високим ризиком можна застосувати алоТГСК, руксолітиніб або ЛЗ, які проходять клінічні випробування, а при відсутності такої можливості — традиційне лікування.

Протипухлинна терапія

1. алоТГСК: єдиний метод, що дає шанси на повне одужання; зважте застосування у хворих з прогнозованою виживаністю <5-ти років (група високого або проміжного-2 ризику), а також окремих хворих з групи проміжного-1 ризику, залежних від трансфузій ЕМ і з несприятливими цитогенетичними абераціями або несприятливим профілем мутацій («потрійно негативні » або ASXL1+). Відсоток 5-річної виживаності після мієлоаблативної алоТГСК, яку застосували у хворих віком до 45-ти років, становить ≈45–50 %.

2. Циторедукційна терапія: показана хворим з високим лейкоцитозом, симптоматичним тромбоцитозом, значною спленомегалією та тяжкими загальними симптомами.

1) руксолітиніб (інгібітор JAK) п/о в залежності від кількості тромбоцитів крові — >200 000/мкл — 20 мг 2 × на день, 100 000–200 000/мкл — 15 мг 2 × на день, 50 000–100 000/мкл — 5 мг 2 × на день; показаний хворим (як з мутацією JAK2, так і без цієї мутації) зі спленомегалією або загальними проявами, особливо з групи проміжного-2 або високого ризику.

2) інші — гідроксисечовина, ІФН-α або ПегІФН-α2a.

Підтримуюча терапія

1. Лікування анемії (Hb <10 г/дл): трансфузія ЕМ, збідненої лейкоцитами, стимулятори еритропоезу, андрогени та їх аналоги (даназол, тестостерону енантан, флуоксиместерон), ГК (преднізон), талідомід, леналідомід (у хворих з делецією 5q–).

2. Спленектомія: показана при значній/болючій спленомегалії, резистентній до циторедукційного лікування і/або опромінення селезінки, симптоматичній портальній гіпертензії, в окремих хворих, залежних від трансфузій ЕМ. Смертність 5–10 %.

3. Опромінення селезінки: покази такі ж, як і для спленектомії у хворих з протипоказаннями до цієї операції, додатково лікування больового синдрому при інфарктах селезінки.

4. Опромінення симптоматичних вогнищ екстрамедулярного кровотворення.

5. Трансфузії ТМ →розд. 24.22.3.

6. Лікування гіперурикемії →розд. 16.14 і розд. 22.2.6.

7. ЛЗ, що утворюють хелатні сполуки з залізом — розгляньте доцільність застосування у хворих з  посттрансфузійним перевантаженням залізом →розд. 7.9.2.

Моніторинг

Загальний аналіз крові та клінічна оцінка з частотою, залежною від ступеня запущеності і наявності симптоматичних ускладнень захворювання.

ПРОГНОЗ

Найбільш несприятливий серед МПН. Виживаність залежить від групи ризику →табл. 15.8-1. Більшість хворих помирають з приводу інфекцій, кровотеч, трансформації в лейкоз та ускладнень портальної гіпертензії.