Справжня поліцитемія (СП)

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ вгору

Справжня поліцитемія (СП) — це мієлопроліферативне новоутворення з відсутністю філадельфійської хромосоми, що характеризується підвищеною продукцією еритроцитів (їх збільшеною кількістю в крові і/або концентрацією гемоглобіну). Захворювання розвивається внаслідок пухлинної проліферації мутантного клону, що походить з плюрипотентної гемопоетичної стовбурової клітини кісткового мозку. Найчастіше і найбільш раннє ускладнення СП — це артеріальний і венозний тромбоз.

Клінічна картина та типовий перебігвгору

Симптоми залежать від запущеності захворювання, кількості форменних елементів крові, збільшення об’єму циркулюючої крові, а також тромбоемболічних та геморагічних ускладнень. У багатьох хворих СП діагностують випадково під час проведення загального аналізу крові.

1. Суб’єктивні симптоми: прояви, пов’язані з синдромом підвищеної в’язкості крові — головний біль та запаморочення, шум у вухах, порушення зору, еритромелалгія →розд. 2.35.2, свербіж шкіри (у 30–70 %), що посилюється після купання у ванні або душу, прояви виразкової хвороби шлунка і дванадцятипалої кишки, артеріальний або рідше венозний тромбоз (інсульт, інфаркт міокарда, ВТЕ, поверхневий флеботромбоз, тромбоз вісцеральних вен [синдром Бадда-Кіарі →розд. 7.15]), кровотечі (найчастіше зі слизових оболонок, а також зі ШКТ; у ≈20 % спричинені порушеною функцією тромбоцитів, іноді набутим синдромом фон Віллебранда [який спостерігається у частини хворих із кількістю тромбоцитів >1–1,5 млн/мкл], особливо при одночасному застосуванні антитромбоцитарних ЛЗ), артеріальна гіпертензія, симптоми подагри, неспецифічні симптоми (на запущеній стадії захворювання) — загальна слабкість, втрата маси тіла, відчуття важкості в черевній порожнині, біль у животі, спричинений збільшенням селезінки.

2. Об’єктивні симптоми: спленомегалія (визначена пальпаторно у ≈70 %), гепатомегалія (у ≈40 %), багряний колір шкіри обличчя (плетора), вушних раковин, акроціаноз, болісна еритема кистей рук і стоп (еритромелалгія), гіперемія та почервоніння слизових оболонок ротової порожнини та кон’юнктиви, при дослідженні очного дна виявляється надмірне кровонаповнення вен очного дна (поліцитемічне очне дно).

3. Типовий перебіг: може бути безсимптомним протягом багатьох років; 10-річний ризик тромбозу становить >20 %. Фази СП:

1) преполіцитемічна — Hb і Ht нижче або близько до верхньої межі норми, можл., тромбоцитоз і/або лейкоцитоз;

2) явна — прояви, пов’язані з наростанням еритроцитозу, збільшенням об’єму циркулюючої крові, тромбоцитозом і екстрамедулярним гемопоезом, який призводить до гепато- і спленомегалії;

3) виснаження, тобто трансформація в мієлофіброз (post-PV MF, може розвинутися анемія [→табл. 15.8-1]) у 25 % хворих протягом 20 років тривалості захворювання. 20-річний ризик прогресування в фазу акселерації (трансформації в мієлодиспластичний синдром [МДС]) або в бластну фазу (трансформація в гострий мієлолейкоз [ГМЛ], бласти в крові або кістковому мозку >20 %) становить >10 %.

ДІАГНОСТИКАвгору

Допоміжні дослідження

1. Загальний аналіз периферичної крові: підвищена кількість еритроцитів, підвищений рівень Hb i Ht; тромбоцитоз (>400 000/мкл у ≈60 %), часто — змінені розмір та форма, а також порушена функція тромбоцитів; лейкоцитоз (>10 000/мкл у ≈40 %), насамперед підвищена кількість нейтрофілів, а інколи й базофілів.

2. Аспіраційна біопсія і трепан-біопсія кісткового мозку →Діагностичні критерії. Після встановлення діагнозу CП повторіть тестування кісткового мозку, якщо є підозра на прогресування захворювання до МДС/ГМЛ або мієлофіброзу.

3. Молекулярні дослідження: мутація гену JAK2 (з периферичної крові): V617F (≈96 % випадків) або в екзоні 12 (3–4 %).

4. Інші дослідження: сповільнення ШОЕ, знижена або (рідко) нормальна концентрація еритропоетину в сироватці крові, гіперурикемія, часто підвищена концентрація вітаміну В12 у сироватці крові, підвищення активності ЛДГ (у 50 %).

5. Дослідження, що проводяться для визначення етіології вторинної поліцитемії: SaO2, біохімічний аналіз крові (маркери функції/ураження нирок та печінки, концентрація електролітів, глікемія), загальний аналіз сечі, РГ грудної клітки, спірометрія, ехокардіографія, полісомнографія, УЗД черевної порожнини.

Діагностичні критерії

Згідно з ВООЗ (2022), необхідна наявність усіх 3-х великих критеріїв або 2-х перших великих критеріїв та малого критерію.

Великі критерії:

1) Hb >16,5 г/дл у чоловіків, >16 г/дл у жінок, або Ht >49 % у чоловіків, >48 % у жінок, або збільшена маса еритроцитів;

2) при трепанобіопсії кістковий мозок гіперклітинний порівняно до вікових норм із гіпертрофією усіх 3-х паростків кровотворення (панмієлоз): еритроїдного, нейтрофільного і мегакаріоцитарного, а також наявність зрілих мегакаріоцитів різної форми та розмірів; цей критерій може бути необов’язковим у разі персистуючого абсолютного еритроцитозу: Hb >18,5 г/дл у чоловіків (Ht >55,5 %) або Hb >16,5 г/дл у жінок (Ht >49,5 %), якщо присутній 3-й великий критерій і малий критерій;

3) наявність мутації V617F гену JAK2 або мутації в екзоні 12 гену JAK2 (невеликий відсоток мутантного алеля [<1–3 %] слід інтерпретувати в клінічному контексті, оскільки він може бути присутнім в осіб без мієлоїдного новоутворення, особливо в похилому віці).

Малий критерій: знижена концентрація еритропоетину в сироватці.

Диференційна діагностика

Ознаки, що дозволяють віддиференціювати істинну, вторинну та відносну поліцитемію →табл. 15.6-1.

1) сімейні поліцитемії (еритроцитози);

2) вторинні поліцитемії:

а) спричинені гіпоксією та підвищеною секрецією еритропоетину при хронічних захворюваннях легень (найчастіше при ХОЗЛ), синдромі обструктивного апное сну або синдромі гіповентиляції при ожирінні, при ціанотичних вадах серця, перебуванні на значних висотах, у курців тютюну внаслідок наявності карбоксигемоглобіну;

б) спричинені підвищеною продукцією еритропоетину, незалежною від гіпоксії — кісти нирок, гідронефроз, стеноз ниркової артерії, після трансплантації нирки, еритропоетин-секретуючі новоутворення — м. ін. гепатоцелюлярний рак, рак нирки, гемангіобластома, міоми матки, феохромоцитома, застосування еритропоез стимулюючих засобів;

в) іншого або невідомого патогенезу — гормональні (синдром Іценка-Кушинга, первинний гіперальдостеронізм, прийом анаболічних стероїдів), POEMS;

3) відносна поліцитемія — в результаті зневоднення;

4) ідіопатична поліцитемія;

5) інші мієлопроліферативні новоутворення, особливо есенціальна тромбоцитемія — у випадках поліцитемії зі значним тромбоцитозом та значеннями Hb і Ht, що не відповідають критеріям справжньої поліцитемії, яка може виникати в преполіцитемічній фазі або при супутньому дефіциті заліза (латентна справжня поліцитемія).

Діагностичні дії

Спочатку проведіть молекулярний тест на мутацію V617F гена JAK2 і визначте концентрацію еритропоетину в сироватці крові. У значної кількості хворих за результатами цих досліджень можна встановити діагноз без біопсії кісткового мозку. У решти пацієнтів виконайте трепанбіопсію кісткового мозку, тест на мутацію гена JAK2 в екзоні 12 і, можл., УЗД черевної порожнини (для оцінки розмірів селезінки). У хворих, які не відповідають критеріям справжньої поліцитемії, шукайте причину вторинної поліцитемії.

ЛІКУВАННЯвгору

1. Кровопускання: у всіх хворих, початково 1–2 х на тиж., по 300–450 мл крові за одну процедуру, до досягнення рівня Ht <45 %, а потім (підтримуюча фаза) настільки часто, щоб зберігати Ht <45 % (в осіб старшого віку із захворюваннями серцево-судинної системи кровопускання проводяться рідше і в меншому об’ємі — 100–150 мл). При виснаженні запасів заліза в організмі (оцінюються за рівнем феритину в сироватці) можна розглянути доцільність зменшення частоти кровопускань. Уникайте замісної терапії препаратами заліза.

2. Циторедукційна терапія:

Показання:

1) хворіз високим ризиком тромботичних ускладнень (тобто віком >60 р. або з тромботичним ускладненням в анамнезі);

2) хворіз низьким ризиком тромботичних ускладнень, якщо є: непереносимість кровопускання (повторні епізоди синкопепісля кровопускання, незважаючи на відповідні профілактичні заходи, або боязнь перед кров’ю чи забором крові, який, незважаючи на поради, призводить до уникаючої поведінки, або значні труднощі з венозним доступом) або прогресуюче збільшення селезінки (>5 см протягом 1 року) після виключення трансформації в мієлофіброз, або кількість лейкоцитів (WBC) >20 000/мкл, яка зберігається протягом ≥3 міс.

Слід розглянути циторедукційну терапію, якщо:

1) збільшення кількості WBC на ≥100 %, якщо початково становила<10 000/мкл, або на ≥50 %, якщо початково становила >10 000/мкл, або WBC>15 000/мкл протягом ≥3 міс.;

2) стійка кількість тромбоцитів >1 500 000/мкл та/або кровотечі, пов’язані з поліцитемією (незалежно від кількості тромбоцитів);

3) недостатній контроль Ht за допомогою кровопускань, тобто необхідність ≥6 кровопускань на рік протягом 2-х років поспіль у підтримуючій фазі.

Можна розглянути циторедуктивну терапію, якщо:

1) присутні виражені скаргиабо сильний свербіж шкіри, які не зменшуються після кровопускання, антитромбоцитарної та антигістамінної терапії;

2) високий ризик серцево-судинних ускладнень.

ЛЗ першого ряду: гідроксисечовина (початкова доза 15–20 мг/кг/добу до часу нормалізації Ht і кількості тромбоцитів, у подальшому підтримуюча доза 0,5–1,5 г/добу) або пегільований інтерферон α (Peg-IFN-α): пегінтерферон альфа-2a (Peg-IFN-α2a: протягом 2 тиж. у дозі 45 мкг п/ш 1 ×/ тиж., потім збільшити [за умови задовільної переносимості] до макс. 180 мкг/тиж.), або ропегінтерферон альфа-2b (Ropeg-IFN-α2b). У раніше нелікованих хворих віком <60 р. без тромбозу в анамнезі та у яких є показання до циторедукційної терапії, насамперед слід розглянути застосування Peg-IFN-α. Циторедуктивне лікування може зменшити потребу в кровопусканнях або дозволити повністю від них відмовитись.

Лікування другої лінії використовуйте у разі непереносимості або стійкості до препарату першої лінії, зокрема у разі появи нового судинного ускладнення або збереження симптомів, що є показанням до циторедуктивного лікування; варіанти: заміна препарату (гідроксикарбамід на Peg-IFN-α або навпаки) або у пацієнтів із резистентністю до гідроксикарбаміду або з його непереносимістю — руксолітиніб 10 мг 2 × на день. У хворих віком >70 р. або у хворих з очікуваною виживаністю <10-ти років розгляньте доцільність бусульфану 2–4 мг/добу.

Повна відповідь: зникнення суб’єктивних симптомів, що триває ≥12 тиж. і значне поліпшення об’єктивних симптомів, ≥12 тижнів ремісія морфології периферичної крові (Ht <45 % без кровопускань, тромбоцити ≤400 000/мкл, лейкоцити <10 000/мкл), відсутність прогресування захворювання, тромбозу та кровотечі, гістологічна ремісія кісткового мозку. Часткова відповідь — це наявність перших 3-х критеріїв без ремісії кісткового мозку.

3. Антитромбоцитарна терапія: у всіх хворих без протипоказань (таких, як гіперчутливість, симптоми геморагічного діатезу, набутий синдром фон Віллебранда): ацетилсаліцилова кислота (АСК) 75–100 мг/добу (у хворих зі стійкими симптомами синдрому гіперв’язкості або з високим ризиком артеріального тромбозу можете розглянути можливість використання АСК 2 х на день).

4. Лікування гіперурикемії →розд. 16.14 і розд. 22.2.6.

5. Симптоматичне лікування:

1) свербіж →розд. 1.36;

2) еритромелалгія →розд. 2.35.2.

6. Модифікація факторів серцево-судинного ризику: профілактика або лікування артеріальної гіпертензії, цукрового діабету, ожиріння, гіперхолестеролемії; відмова від тютюнопаління.

7. Лікування тромбозу: використовуйте передусім НМГ, але також АВК і НОАК. Розгляньте можливість пролонгованого лікування неспровокованої ВТЕ, у т. ч. тромбозу вісцеральних або церебральних вен (→розд. 2.33). Рекомендації щодо поєднання антикоагулянтів з антитромбоцитарними препаратами відсутні.

8. Лікування геморагічних ускладнень: відмініть антитромбоцитарні ЛЗ у випадку надмірного зменшення кількості тромбоцитів в результаті циторедукції. Тактика при набутому синдромі фон Віллебранда →розд. 15.23.

9. Трансформація в мієлофіброз: тактика є аналогічною, як при первинному мієлофіброзі →розд. 15.8.

10. Лікування вторинної поліцитемії: не використовуйте АСК (якщо це не показано з іншої причини) або циторедуктивну терапію. Кровопускання можуть погіршити кардіореспіраторну функціональну здатність, тому виконуйте їх лише в особливих випадках, напр., симптомних або з Ht >55 %. Пропонується цільовий Ht ≤55 %, хоча нижче значення (напр., <45 %) можна розглядати у хворих з тромбозом в анамнезі, спричиненим поліцитемією.

МОНІТОРИНГвгору

Після досягнення нормального показника Ht періодично (залежно від потреб, напр., кожних 2–6 міс.) моніторуйте морфологію крові та ускладнення (напр., наростання збільшення селезінки).

ПРОГНОЗвгору

Виживаність хворих у віці >65 р. подібна до показника загальної популяції для такого ж віку, тоді як у молодших хворих є нижчою, передусім внаслідок трансформації СП у мієлофіброз або МДС//ГМЛ і тромбозу.