Справжня поліцитемія (СП)

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ

Мієлопроліферативне новоутворення, яке характеризується значним підвищенням кількості еритроцитів і часто супроводжується збільшенням продукції лейкоцитів та тромбоцитів крові. Захворювання розвивається внаслідок пухлинної проліферації мутантного клону, що походить з поліпотентної гемопоетичної стовбурової клітини кісткового мозку.

Клінічна картина та типовий перебіг

Симптоми залежать від запущеності захворювання, кількості форменних елементів крові, збільшення об’єму циркулюючої крові, а також тромбоемболічних та геморагічних ускладнень. У багатьох хворих СП діагностують випадково під час дослідження загального аналізу крові.

1. Суб’єктивні симптоми: прояви, пов’язані з синдромом підвищеної в’язкості крові — головні болі та запаморочення, шум у вухах, порушення зору, еритромелалгія →розд. 2.35.2, свербіж шкіри (у 30–70 %), що посилюється після купання у гарячій воді, прояви виразкової хвороби шлунка і дванадцятипалої кишки, артеріальний або рідше венозний тромбоз (інсульт, інфаркт міокарда, ВТЕХ, поверхневий флеботромбоз, тромбоз вісцеральних вен [синдром Бадда-Кіарі →розд. 7.15]), кровотечі (найчастіше зі слизових оболонок, а також зі ШКТ; у ≈20 % спричинені порушеною функцією тромбоцитів, іноді набутим синдромом фон Віллебранда [який спостерігається у частини хворих із кількістю тромбоцитів >1–1,5 млн/мкл], особливо при одночасному застосуванні антитромбоцитарних ЛЗ, артеріальна гіпертензія, симптоми подагри, неспецифічні симптоми (на запущеній стадії стадії захворювання) — загальна слабкість, втрата маси тіла, відчуття важкості в черевній порожнині, біль у животі, спричинений збільшенням селезінки. 

2. Об’єктивні симптоми: спленомегалія (визначена пальпаторно у ≈70 %), гепатомегалія (у ≈40 %), багряний колір шкіри обличчя (плетора), вушних раковин, акроціаноз, болюча еритема кистей рук і стоп (еритромелалгія), гіперемія та почервоніння слизових оболонок ротової порожнини та кон’юнктив, при дослідженні очного дна виявляється надмірне кровонаповнення вен очного дна (поліцитемічне очне дно).

3. Типовий перебіг: може бути безсимптомним протягом багатьох років; прояви, пов’язані з наростанням еритроцитозу, збільшенням об’єму циркулюючої крові, тромбоцитозом і екстрамедулярним гемопоезом, який призводить до гепато- і спленомегалії. 10-річний ризик тромбозу становить >20 %. У 25 % хворих впродовж 20-ти років відбувається трансформація у мієлофіброз (розвивається анемія). 20-річний ризик трансформації в гострий мієлолейкоз (ГМЛ) або мієлодиспластичний синдром (МДС) складає >10 %.

ДІАГНОСТИКА

Допоміжні дослідження

1. Загальний аналіз периферичної крові: підвищена кількість еритроцитів, підвищений рівень Hb i Ht; тромбоцитоз (>400 000/мкл у ≈60 %), часто — змінені розмір та форма, а також порушена функція тромбоцитів; лейкоцитоз (>10 000/мкл у ≈40 %), насамперед підвищена кількість нейтрофілів, а інколи й базофілів.

2. Аспіраційна біопсія і трепанобіопсія кісткового мозку →Діагностичні критерії.

3. Молекулярні дослідження: мутація гену JAK2: V617F (≈96 % випадків) або в екзоні 12 (3–4 %). 

4. Інші дослідження: сповільнення ШОЕ, знижена концентрація еритропоетину в сироватці, гіперурикемія, можливі відхилення у результатах досліджень, що проводяться з метою встановлення етіології вторинної поліцитемії (SaO2, РГ грудної клітки, спірометрія, ехокардіографія, полісомнографія, УЗД черевної порожнини).

Діагностичні критерії

Необхідна наявність усіх 3-х великих критеріїв або 2-х перших великих критеріїв та малого критерію (ВООЗ 2016).

1. Великі критерії:

1) Hb >16,5 г/дл у чоловіків, >16 г/дл у жінок, або Ht >49 % у чоловіків, >48 % у жінок, або збільшена маса еритроцитів;

2) при трепанобіопсії кістковий мозок гіперклітинний у порівнянні до вікових норм із гіпертрофією усіх 3-х паростків кровотворення (панмієлоз): еритроїдного, нейтрофільного і мегакаріоцитарного, а також наявність зрілих мегакаріоцитів різної форми та розмірів; даний критерій може бути необов’язковим у разі персистуючого абсолютного еритроцитозу: Hb >18,5 г/дл у чоловіків (Ht >55,5 %) або Hb >16,5 г/дл у жінок (Ht >49,5 %), якщо присутній 3-й великий критерій і малий критерій;

3) наявність мутації V617F гену JAK2 або мутації в екзоні 12 гену JAK2.

2. Малий критерій: знижена концентрація еритропоетину в сироватці.

Диференційна діагностика

Ознаки, що дозволяють віддиференціювати істинну, вторинну та відносну поліцитемію →табл. 15.6-1.

1. Сімейні поліцитемії (еритроцитози)

2. Вторинні поліцитемії:

1) спричинені гіпоксією та підвищеною секрецією еритропоетину при захворюваннях легень та серця (особливо, при ціанотичних вадах серця), синдромі обструктивного апное сну, перебуванні на значних висотах, у курців тютюну внаслідок наявності карбоксигемоглобіну;

2) спричинені підвищеною продукцією еритропоетину, незалежною від гіпоксії — полікістоз нирок, синдром Іценка-Кушинга, первинний гіперальдостеронізм, прийом анаболічних стероїдів, еритропоетин-секретуючі пухлини — зокрема, гепатоцелюлярний рак, рак нирки, гемангіобластома, міома матки, феохромоцитома, застосування ЛЗ, які стимулюють еритропоез;

3) невідомої етіології — після трансплантації нирки;

4) відносні еритроцитози: виникають в результаті дегідратації, ожиріння, надмірного споживання алкоголю, підвищеної втрати білка (ентеропатії, масивні опіки).

ЛІКУВАННЯ

1. Кровопускання: у всіх хворих, початково 1–2 х на тиж., по 300–450 мл крові за одну процедуру, до досягнення рівня Ht <45 %, а потім настільки часто, щоб зберігати Ht <45 % (в осіб старшого віку із захворюваннями серцево-судинної системи кровопускання проводяться рідше і в меншому об’ємі — 100–150 мл). При виснаженні запасів заліза в організмі (оцінюються за рівнем феритину в сироватці) можна розглянути доцільність зменшення частоти кровопускань. Уникайте замісної терапії препаратами заліза.

2. Циторедукційна терапія: показана у хворих з високим ризиком тромботичних ускладнень (з ≥1-м із вищевказаних факторів ризику: вік >60 років і наявність в анамнезі тромботичних ускладнень), непереносимістю або залежністю від частих кровопускань, симптоматичним і прогресуючим збільшенням селезінки, тяжкими суб’єктивними симптомами, персистуючим тромбоцитозом >1,5 млн/мкл, наростаючим лейкоцитозом >15 000/мкл.

ЛЗ першої лінії: гідроксисечовина (початкова доза 15–20 мг/кг/добу до часу нормалізації Ht і кількості тромбоцитів, у подальшому підтримуюча доза 0,5–1,5 г/добу) або інтерферон α (ІФН-α: 3 млн МО п/ш 3 ×/тижд. або ПегІФН-α2a). Терапія другої лінії: заміна ЛЗ (гідроксисечовини на ІФН-α або навпаки). У хворих віком >70-ти років або у хворих з очікуваною виживаністю <10-ти років розгляньте доцільність бусульфану 4–6 мг/добу. Завдяки циторедукційній терапії можна досягнути зменшення або повну незалежність від необхідності проведення кровопускань. У хворих з резистентністю до гідроксисечовини або непереносимістю цього ЛЗ можете зважити призначення руксолітинібу.

Повна відповідь: ліквідація об’єктивних симптомів та значне покращення зі сторони суб’єктивної симптоматики тривалістю ≥12-ти тиж., ремісія морфології периферичної крові (Ht <45 % без кровопускань, тромбоцити ≤400 000/мкл, лейкоцити <10 000/мкл) тривалістю ≥12-ти тиж., відсутність прогресування захворювання, тромбозу та кровотечі, гістологічна ремісія кісткового мозку. Часткова відповідь — це наявність перших 3-х критеріїв без ремісії кісткового мозку.

3. Лікування антитромбоцитарними ЛЗ: рекомендується всім хворим, які не мають протипоказань (таких, як напр., гіперчутливість, прояви геморагічного діатезу, набутий синдром фон Віллебранда): ацетилсаліцилова кислота (АСК) 81–100 мг/добу (у хворих із стійкими симптомами синдрому підвищеної в’язкості крові або з високим ризиком артеріального тромбозу, можете розглянути застосування АСК 2 × на день у хворих із гіперчутливістю до АСК — тиклопідин (препарати →розд. 2.27.1) 250 мг 2 × на день або клопідогрель (препарати →табл. 2.5-9) 75 мг 1 × на день. 

4. Лікування гіперурикемії →розд. 16.14 і розд. 22.2.6.

5. Симптоматична терапія:

1) свербіж →розд. 1.38;

2) еритромелалгія →розд. 2.35.2.

6. Модифікація факторів серцево- судинного ризику: профілактика або лікування артеріальної гіпертензії, цукрового діабету, ожиріння, гіперхолестеролемії; відмова від тютюнопаління.

7. Лікування геморагічних ускладнень: відмініть антитромбоцитарні ЛЗ у випадку надмірного зменшення кількості тромбоцитів в результаті циторедукції. Тактика при набутому синдромі фон Віллебранда →розд. 15.20.1.

8. Трансформація в мієлофіброз: тактика є аналогічною, як при первинному мієлофіброзі →розд. 15.8.

МОНІТОРИНГ

Після досягнення нормального показника Ht періодично (залежно від потреб, напр. кожних  2–6 міс.) моніторуйте морфологію крові та ускладнення (напр. наростання збільшення селезінки).

ПРОГНОЗ

Виживаність хворих у віці >65 років подібна до показника загальної популяції для такого ж віку, тоді як у молодших хворих є нижчою, головним чином внаслідок трансформації СП у мієлофіброз або МДС//ГМЛ і тромбозу.