Грип

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ

Сезонний грип — щорічне захворювання в епідемічний період, викликане типовими вірусами грипу, які зустрічаються серед людей. У північній півкулі сезон грипу зазвичай триває 3 місяці і припадає на період з жовтня до квітня, натомість у південній півкулі — з травня до вересня. Пандемічний грип — захворювання, що виникають кожні кільканадцять або кількадесят років у вигляді світових епідемій (пандемії), що викликаються новими, невідомими раніше серед людей, підтипами або варіантами вірусу, напр., т. зв. іспанка (у 20-х роках ХХ ст.). Інфекція поширюється дуже швидко — під час пандемії кількість захворювань у декілька разів вища, ніж під час звичайної епідемії сезонного грипу. Про оголошення пандемії вирішує ВООЗ на підставі географічного поширення інфікування новим типом вірусу, а не тяжкості перебігу грипу.

1. Етіологічний фактор: вірус грипу. Епідемічне захворювання у людей викликають типи А і В. Тип А поділяється на підтипи в залежності від антигенної специфічності 2 поверхневих білків — гемаглютиніну (Н) і нейрамінідази (N). Сезонний грип найчастіше викликають віруси підтипів H1N1 i H3N2 (у деякі сезони H2N2), рідше — віруси грипу В (у середньому 20 % захворювань). Вірус грипу А характеризується значною антигенною мінливістю, що створює ризик захворювання кожного року і необхідність щорічного оновлення складу вакцин. Серед людей за останні роки зареєстровано спорадичні випадки захворювань, викликаних вірусами пташиного грипу (потенційно пандемічні типи), обтяжених високим ризиком ускладнень і високою смертністю (переважно в Азії та Єгипті [H5N1], нещодавно у Китаї [H7N9]). У червні 2009 р. ВООЗ оголосила пандемію, викликану новим варіантом вірусу грипу H1N1pdm09 (попередня назва – A/H1N1v, т. зв. свинячий грип), який домінував у сезоні 2009/2010, майже повністю витіснивши попередні підтипи сезонного грипу. У наступних сезонах цей варіант зустрічається і надалі, хоча й у меншому відсотку. Сезони грипу є дуже мінливими.

2. Патомеханізм: віруси грипу А зв'язуються за посередництвом гемаглютиніну з епітеліальними клітинами верхніх і нижніх дихальних шляхів, а потім розмножуються в них, що призводить до набряку та некрозу епітелію трахеї, бронхів та бронхіол. Не виникає вірусемії, а загальні симптоми є наслідком дії цитокінів, вивільнених при запальній реакції. Винятком є позалегенева реплікація вірусу пташиного грипу підтипу H5N1. Цикл реплікації триває 6–12 годин. У порівнянні з типовими сезонними вірусами грипу, вірус A/H1N1pdm09 має більшу спорідненість до епітеліальних клітин нижніх дихальних шляхів, глибше проникає в дихальну систему та інфікує легеневі альвеоли.

3. Резервуар та шляхи передачі: віруси грипу А — люди, також деякі тварини (напр., свині, морські ссавці, коні, котячі, собаки, домашні та дикі птахи); інфекція поширюється повітряно-крапельним шляхом (можливе також зараження через контакт із інфікованими предметами). Пташиний грип: резервуар —  хворий птах; зараження людини можливе через безпосередній, близький контакт із хворим чи мертвим птахом (дотик), вживання сирого або недостатньо термічно обробленого м’яса або сирих яєць хворих птахів.

4. Фактори ризику інфікування:

1) тривале перебування на близькій відстані (до 1,5–2 м) від хворого на грип бeз зaхисту (захисна маска для обличчя), будь-який контакт «обличчям до обличчя» без маски;

2) безпосередній контакт із пацієнтом або інфікованою особою, або із зараженими предметами;  

3) недостатня гігієна рук;

4) доторкання інфікованими руками ділянки рота, носа та очей;  

5) перебування у місцях значного скупчення людей у сезон захворюваності на грип.

5. Інкубаційний період та період заразливості: інкубаційний період триває 1–7 днів (у середньому — 2 дні). Період заразливості у дорослих — 1 день перед і до 5 днів після появи симптомів (іноді, навіть, до 10 днів), а в малих дітей — декілька днів перед і ≥10 днів після появи симптомів. Хворі з тяжкими порушеннями імунітету можуть виділяти вірус протягом декількох тижнів або місяців.

КЛІНІЧНА КАРТИНА Та типовий перебіг

Раптова поява симптомів:

1) загальних —  гарячка, озноб, виражена слабкість, міалгії, головний біль (найчастіше у лобній та ретробульбарній ділянках), відчуття розбитості та погане загальне самопочуття;

2) з боку дихальної системи —  біль у горлі, симптоми риніту (як правило, не особливо виражені), сухий і надсадний кашель;

3) інших (рідше) —  симптоми ларингіту або середнього отиту, нудота, блювання, легка діарея.

У літніх осіб головними симптомами можуть бути значна слабкість або порушення свідомості. Захворювання, як правило, самостійно минає через 3–7 днів, але кашель і відчуття розбитості можуть утримуватися ≥2 тиж. До 50 % випадків інфікування мають безсимптомний перебіг.

ДІАГНОСТИКА

Допоміжні дослідження

Ідентифікація етіологічного чинника: виявлення генетичного матеріалу вірусу (ЗТ-ПЛР), імунофлюоресцентний аналіз (прямий [DFA] та непрямий [IFA] методи), швидкі діагностичні тести на вірусний антиген (RIDT), виділення вірусу в культурі та швидке антигенне тестування у матеріалі з носа та з глотки (аспірат, змив, мазок; проби з носа і горла необхідно поєднати). Загалом це не обов'язково, однак розгляньте можливість проведення даних тестів у хворих із групи підвищеного ризику ускладнень, або у випадку тяжкої (ускладнення) чи прогресуючої грипоподібної хвороби, або інших показів до госпіталізації — результат впливає на спосіб лікування. Найбільш точним методом є ЗТ-ПЛР (матеріал забирають тампоном, який виготовлено повністю зі штучного волокна, не може містити бавовни, вати й дерева). Недотримання вимог щодо вибору матеріалу, способу й часу його забору, умов зберігання і транспортування можуть дати хибно-негативний результат. У разі сильної клінічної підозри розгляньте можливість повтору дослідження. У разі ураження нижніх дихальних шляхів дослідження аспірату з трахеї та бронхів має більшу діагностичну цінність. Швидкі тести (RIDT) на наявність антигену вірусу грипу характеризуються високою специфічністю (у середньому 98 %), але помірною чутливістю (50–60 %, вища у дітей), тому негативний результат не виключає інфікування, особливо якщо клінічна картина та епідеміологічні дані вказують на грип. Час очікування на результат тесту: культивування 3–10 днів, імунофлюоресцентний метод 1–4 год, RT-PCR 1–6 год, швидкі тести на наявність антигену <30 хв. 

Серологічні дослідження не мають суттєвого практичного значення.

Діагностичні критерії

1. Діагностика інфекції (лабораторно підтверджений грип): наявність позитивного результату вірусологічного дослідження є основою для встановлення діагнозу.

2. Протягом епідемічного сезону необхідно підозрювати грип у кожного пацієнта з лихоманкою і симптомами з боку дихальної системи (біль у горлі, риніт та/або кашель). На основі клінічної картини можна діагностувати лише т. зв. грипоподібне захворювання (багато мікроорганізмів викликають подібні симптоми).

3. Класифікація тяжкості захворювання:

Тяжкий випадок або ускладнення грипу (показ до госпіталізації) —  окрім типових симптомів, також ≥1 із наступних станів:

1) захворювання нижніх дихальних шляхів (пневмонія) — клінічні симптоми (тахіпное та інші симптоми ядухи гіпоксія) та/або рентгенологічні ознаки;

2) симптоми з боку нервової системи — судоми (у т. ч. гіпертермічні), розлади свідомості та енцефалопатія, енцефаліт, вогнищевий неврологічний дефіцит, синдром Гійєна-Барре, гострий поперечний мієліт;

3) вторинні ускладнення, у т. ч. міокардит, ниркова недостатність, поліорганна недостатність, сепсис і септичний шок, рабдоміоліз;

4) загострення основного хронічного захворювання, у т. ч.: бронхіальної астми, ХОЗЛ, ішемічної хвороби серця, хронічної серцевої, печінкової або ниркової недостатності, цукрового діабету;

5) інші, не згадані вище тяжкі стани, що вимагають госпіталізації;

6) будь-який симптом прогресування хвороби (→нижче).

Прогресуюча хвороба — поява тривожних симптомів у пацієнтів, які вже раніше звернулися до лікаря з приводу неускладненого грипу. Погіршення стану пацієнта може розвинутись дуже швидко (напр., протягом 24 год); поява тривожних симптомів є показом до негайної верифікації способу лікування пацієнта, а у більшості випадків також до госпіталізації (→нижче, пункт 1–3). Тривожні симптоми:

1) суб'єктивні, об'єктивні та лабораторні симптоми дихальної та/або серцевої недостатності: задишка, ціаноз, кровохаркання, біль у грудній клітці, гіпотензія, зниження насичення гемоглобіну киснем;

2) симптоми, що вказують на ускладнення зі сторони ЦНС — порушення свідомості, втрата свідомості, патологічна сонливість, рецидивуючі або персистуючі напади судом, значне зниження м’язової сили, парез або параліч;  

3) симптоми тяжкого зневоднення — запаморочення і знепритомнення під час спроби прийняти вертикальне положення, патологічна сонливість та інші порушення свідомості, знижений діурез;  

4) лабораторні та/або клінічні симптоми триваючої вірусної інфекції, або вторинного бактеріального інфікування;

5) утримання або рецидив високої гарячки або інших симптомів через 3 дні.

Диференційна діагностика

Застуда та інші вірусні інфекції дихальних шляхів, бактеріальні інфекції дихальних шляхів, загострення ХОЗЛ або бронхіальної астми, інфекційний мононуклеоз, гостра ВІЛ-інфекція, гострий мієлолейкоз, малярія, бабезіоз.

ЛІКУВАННЯ

Алгоритм дій →рис. 18.1-1 та рис. 18.1-2.

Симптоматичне лікування

1. Ліжковий режим, прийом великої кількості рідини, ізоляція хворого (особливо від осіб із групи підвищеного ризику ускладнень грипу).

2. Антипіретики та анальгетики: парацетамол, НПЗП (напр., ібупрофен); не призначайте ацетилсаліцилову кислоту дітям та молоді до 18 р. (ризик розвитку синдрому Рея).

3. При необхідності: ЛЗ проти кашлю (в легших випадках — столова ложка меду перед сном), деконгестанти, ізотонічні або гіпертонічні розчини солі для інтраназального застосування.

4. ЛЗ загального застосування, такі як вітамін С та рутозид, не ефективні.

5. Хворого з дихальною недостатністю слід перевести до центру проведення екстракорпоральної мембранної оксигенації (ЕКМО).

Етіологічне лікування

1. Противірусні ЛЗ, активні виключно проти вірусу грипу:

1) інгібітори нейрамінідази (активні проти вірусів грипу А та В) — озельтамівір і занамівір;

2) інгібітори М2 (активні лише проти вірусів грипу А) — амантадин і римантадин — не рекомендовані з огляду на повсюдну резистентність вірусів грипу A (H3N2, H1N1pdm09), які циркулювали під час останніх сезонів грипу. Усі штами вірусів сезонного грипу (за нечисленними виключеннями) є на даний час чутливими до інгібіторів нейрамінідази. Чим швидше розпочато противірусну терапію (оптимально протягом 48 год), тим вона ефективніша, тому при підозрі на грип серед груп ризику та тяжко хворих, не чекайте на лабораторне підтвердження інфікування.

2. Покази до лікування озельтамівіром (або занамівіром):

1) підозра на грип або підтверджений діагноз грипу у госпіталізованих хворих;  

2) тяжкий, ускладнений або прогресуючий перебіг (критерії →вище) — якнайшвидше розпочніть лікування озельтамівіром. Якщо озельтамівір недоступний або його не можна застосувати, або у разі підтвердження резистентності штаму до цього ЛЗ → призначте занамівір

3) у випадку обґрунтованої клінічної підозри або лабораторного підтвердження грипу в осіб із групи підвищеного ризику тяжкого перебігу та ускладнень (→нижче) починайте лікування озельтамівіром (або занамівіром) якнайшвидше після появи симптомів, незалежно від їх тяжкості, оптимально впродовж 48 год.

У більшості хворих із легким та середньотяжким перебігом грипу за межами групи підвищеного ризику та пацієнтів, які звертаються в період регресії симптомів, немає необхідності застосовувати противірусні ЛЗ. У процесі тривалого лікування озельтамівіром, особливо у пацієнтів із імунними порушеннями, може розвинутися резистентність до цього ЛЗ. Усі штами вірусу A/H1N1pdm09, резистентні до озельтамівіру, є чутливими до занамівіру.

3. Дозування, схеми лікування і побічна дія:

1) озельтамівір п/о 75 мг 2 × на день (доза для осіб >40 кг маси тіла або >12 р.); стандартне лікування триває 5 днів. Якщо немає покращення після стандартного лікування → пролонгуйте лікування. У випадку хворих, які не можуть ковтати капсули, можна тимчасово приготувати пероральну суспензію із вмісту капсули, відповідно до інструкції виробника. При нирковій недостатності із кліренсом креатиніну 10–30 мл/хв — зменшіть терапевтичну дозу до 75 мг 1 × на день, а профілактичну дозу — до 75 мг кожні 48 год. Побічна дія — нудота/блювання (менші, якщо препарат давати разом прийомом їжі), транзиторні психоневрологічні симптоми (самоушкоджуюча поведінка та/або маячні розлади);

2) занамівір (порошок для інгаляцій) — рекомендовано 2 дози інгаляційно (2 × 5 мг) 2 × на день протягом 5 днів. Не можна застосовувати занамівір для інгаляцій шляхом небулізації (містить лактозу, яка може пошкодити небулайзер); протипоказаний у пацієнтів із хронічними захворюваннями легень (бронхіальна астма, ХОЗЛ) або серця. Побічні ефекти — бронхоспазм. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю немає необхідності змінювати дозу.

Стаціонарне лікування

Показане при тяжкому або прогресуючому перебігу грипу →вище.

1. Первинний огляд пацієнта:

1) у кожного пацієнта проводьте моніторинг SpO2, при пневмонії підтримуйте його значення >90 %, у деяких випадках (напр., при вагітності, у дітей) при значеннях у межах 92–95 % — може бути потрібна оксигенотерапія;  

2) у випадку задишки виконай РГ органів грудної клітки;  

3) проведіть (aбo повторіть) дослідження у напрямку вірусу грипу (ЗТ-ПЛР). У заінтубованих пацієнтів для дослідження слід надіслати вміст з носа і глотки, а також аспірат з трахеї. У випадку негативного результату у пацієнта зі значною клінічною ймовірністю інфікування повторюйте дослідження кожні 48–72 год;    

4) часто оцінюйте стан пацієнта (може різко погіршитися).

2. Після прийому пацієнта негайно розпочніть емпіричну терапію озельтамівіром (або іншим противірусним ЛЗ першого вибору, якщо у даному сезоні змінено рекомендації) — загалом, після появи ускладнень, які є показами до госпіталізації, треба його приймати >5 днів або ≥10 днів (або до часу ствердження на основі регресу клінічних симптомів та/або результатів вірусологічних досліджень, що реплікація вірусу вже припинилася). У випадку персистенції симптомів тяжкого перебігу грипу незважаючи на лікування озельтамівіром у пацієнта з підтвердженим інфікуванням вірусом грипу розгляньте занамівір або перамівір в/в.

3. Пневмонія (особливо тяжка) при грипі — крім противірусного лікування озельтамівіром, призначте емпіричну антибіотикотерапію відповідно до рекомендацій для позагоспітальної пневмонії. Бактеріальну пневмонію у хворих на грип найчастіше спричиняють Staphylococcus aureus та пневмококи, але у кожному випадку проведіть стандартну бактеріологічну діагностику. Не рекомендується профілактичне застосування антибіотиків. Якщо клінічна оцінка та результати мікробіологічних досліджень не вказують на бактеріальну інфекцію у пацієнта із лабораторно підтвердженим грипом, розгляньте можливість відміни антибіотику.

4. При наявності показів (напр. ГРДС) — механічна вентиляція.

5. ГК: можуть знизити летальність дорослих пацієнтів з тяжкою пневмонією, проте при лікуванні вірусної пневмонії рутинне використання не рекомендується у зв’язку з ризиком розвитку серйозних небажаних наслідків, у т. ч. опортуністичних інфекцій. У випадку септичного шоку, який вимагає застосування вазопресорних ЛЗ, розгляньте використання ГК у малих дозах →розд. 18.8.

УСКЛАДНЕННЯ

1) пневмонія:

а) первинна грипозна — не спостерігається регрес симптомів грипу; найчастіше вірусна причина пневмонії з тяжким перебігом під час епідемічного сезону грипу, може перебігати як ГРДС;  

б) вторинна бактеріальна, викликана Streptococcus pneumoniae, S. aureus або H. influenzae — в період регресу симптоматики грипу або у фазі реконвалесценції (повторна лихоманка і посилення задишки, кашлю, слабкості);

2) стрептококова ангіна;

3) загострення супутнього хронічного захворювання;  

4) рідко — менінгіт і енцефаліт, енцефалопатія, поперечний мієліт, синдром Гійєна-Барре, міозит (в крайніх випадках із міоглобінурією та нирковою недостатністю), міокардит, перикардит, сепсис та поліорганна недостатність;  

5) дуже рідко (зазвичай у дітей) синдром Рея — часто пов’язаний із прийомом препаратів ацетилсаліцилової кислоти.

Фактори ризику тяжкого перебігу та ускладнень (у т. ч. госпіталізації та смерті):

1) вік >65 р. або <5 р. (особливо до 24 міс.);  

2) вагітність (особливо ІІ та ІІІ триместр) та перші 2 тижні після пологів;

3) ожиріння значного ступеню (ІМТ ≥40);

4) деякі хронічні захворювання (без врахування віку): легень (напр., ХОЗЛ, бронхіальна астма), серця (напр., коронарна хвороба, застійна серцева недостатність), нирок, печінки, метаболічні (у т. ч. цукровий діабет), гематологічні (у т. ч. гемоглобінопатії), імунодефіцити (первинні, інфікування ВІЛ, імуносупресивна терапія), які порушують функцію дихальної системи або евакуацію виділень із дихальних шляхів (напр., когнітивна дисфункція, посттравматичні пошкодження спинного мозку, хвороби, що перебігають із судомами, нервово-м’язові захворювання).

ОСОБЛИВІ СИТУАЦІЇ

Вагітність та лактація

У вагітних жінок підвищений ризик ускладнень грипу, у т. ч. несприятливого закінчення вагітності (викидень, передчасні пологи, загроза для життя плоду). У випадку обґрунтованої підозри або підтвердження грипу, забезпечте пацієнтку ретельним спостереженням та незалежно від тяжкості симптомів якнайшвидше розгляньте можливість застосування противірусної терапії ще до отримання результатів лабораторного дослідження. З анальгетиків та антипіретиків призначте парацетамол (ацетилсаліцилова кислота та НПЗП протипоказані при вагітності). Немає достатньої кількості даних щодо застосування під час вагітності озельтамівіру в дозі вищій, ніж 75 мг кожні 12 год. Жінки під час годування грудьми можуть безпечно продовжувати вигодовування під час лікування озельтамівіром та занамівіром (але повинні дотримуватися правил профілактики).

ПРОФІЛАКТИКА

Специфічні методи

1. Вакцинація →розд. 18.11 — основний метод профілактики.

2. Фармакологічна профілактика: озельтамівір або занамівір, якнайшвидше після появи симптомів грипу; рекомендується у групах підвищеного ризику (→вище) після близького контакту з пацієнтом. Гомеопатичні препарати та вітамін С не ефективні.

Неспецифічні методи

1. Ізоляція хворих протягом 7 днів від появи симптомів або, якщо тривають довше — протягом 24 год після регресу лихоманки та гострих симптомів з боку дихальної системи. У випадку пацієнтів із імунодефіцитом необхідна довша ізоляція.

2. Засоби індивідуального захисту:

1) гігієна рук — під час сезону грипу, і особливо у випадку близького контакту з хворим на грип (напр., вдома, на роботі, в лікарні, поліклініці) часте (10 разів на добу протягом 20 с) миття рук водою з милом (найкраще засобом на основі алкоголю) з наступним висушуванням одноразовим рушником: після кожного контакту з пацієнтом, користування туалетом, перед їжею або дотиком ділянки рота та носа, після повернення додому, після туалету носа або закриванню рота під час чхання та кашлю.

2) Необхідно носити лицеву маску (напр., хірургічну, стоматологічну) у ситуаціях близького контакту з пацієнтом (до 1,5–2 м). Маску також повинен носити пацієнт із грипом, щоб зменшити ризик зараження інших. Маски потрібно змінювати на нові після кожного контакту з пацієнтом, а використані викидати до смітника. Здоровим особам не рекомендується профілактично носити маски на вулиці. Під час медичних процедур на дихальних шляхах, під час яких утворюється аерозоль виділень (напр., бронхоскопія, відсмоктування виділень з дихальних шляхів і т. п.) необхідно носити маску з фільтром N95 (або подібного класу), а також захисні окуляри, халат і рукавички.

3) Інші правила гігієни під час епідемічного сезону грипу: слід прикривати рот одноразовим носовичком під час кашлю та чхання, потім викинути його у смітник та старанно помити руки (у випадку відсутності одноразового носовичка, рекомендується прикривати рот передпліччям, а не долонею); уникати лицевого контакту з іншими особами обличчям до обличчя; уникати натовпу; уникати дотику немитими руками рота, носа та очей; часто ретельно провітрювати приміщення.