Сибірка

Визначення та етіопатогенезвгору

1. Етіологічний фактор: Bacillus anthracis — грампозитивна, спороутворююча паличка, широко поширена в ґрунті в ендемічних регіонах. Період напіврозпаду спор B. anthracis становить ≈100 років. Через потенційне використання B. antracis як біологічної зброї сибірська виразка викликає серйозне занепокоєння. B. anthracis входить до списку патогенів, які можуть бути використані як біологічна зброя (категорія А за CDC).

2. Патомеханізм: після зараження в місці проникнення та/або в оточуючих лімфатичних вузлах в макрофагах хазяїна розвиваються вегетативні форми B. anthracis (зазвичай це відбувається протягом 1–6 днів, але іноді спори можуть перетворитися у вегетативну форму лише через 60 днів після інфікування або пізніше). B. anthracis є позаклітинним патогеном, який може швидко поширюватися в організмі через кровотік і розмножуватися до дуже високих концентрацій in vivo.

У патогенезі інфекції B. anthracis особливу роль відіграють: оболонка, 2 бінарних екзотоксини (летальний токсин [lethal toxin — LT], до складу якого входять протективний антиген [protective antygen — PA] і летальний фактор [lethal factor — LF] і набряковий токсин [edema toxin — ET], що складається з PA і фактора набряку [edema factor — EF]), а також здатність бактерій досягати високих концентрацій в інфікованому організмі. Бактерії починають виробляти токсини протягом кількох годин після переходу у вегетативну форму. Токсини спричиняють ряд фізіологічних ефектів, у тому числі гіпотензію шляхом зниження судинного опору та фракції викиду лівого шлуночка (LT має пряму цитотоксичну дію на міокард, ЕТ розслаблює артеріальну та венозну стінки). При перебігу сибірської виразки можуть виникати ураження печінки та нирок, спленіт (splenitis; проявляється збільшенням селезінки та місцевим болем) і некротичний або геморагічний лімфаденіт (при інгаляційному зараженні — це найчастіше лімфовузли середостіння). Менінгіт є рідкісним, але дуже серйозним ускладненням, що супроводжується набряком мозку, внутрішньомозковим крововиливом і навіть некрозом тканин мозку. У перебігу сибірської виразки можуть виникнути: коагулопатія, мікроангіопатична гемолітична анемія, тромбоцитопенія та кровотечі.

3. Резервуар та шляхи передачі: в природних умовах сибірська виразка є зоонозом. Найчастіше зустрічається у травоїдних тварин, у тому числі сільськогосподарських (велика рогата худоба, вівці, кози, коні). Джерелом зараження людини зазвичай є м’ясо і шкіра заражених тварин, забруднена ендоспорами вода.

Зараження людини може відбутися:

1) через потрапляння спор через пошкоджену шкіру (→ дермальна форма);

2) шляхом вдихання спор (→ легенева форма, раніше відома як «хвороба сортувальника вовни»);

3) пероральний шлях (зазвичай споживання м’яса, що містить спори, або пиття забрудненої спорами води; → шлунково-кишкова форма);

4) у зв’язку з внутрішньовенним/підшкірним введенням заражених наркотиків (→ ін’єкційна сибірська виразка [injection anthrax]).

4. Фактори ризику: сибірська виразка частіше зустрічається серед фермерів, пастухів і людей, які переробляють продукти тваринного походження.

Зараження B. anthracis в природних умовах може відбутися в результаті:

1) контакту із хворими тваринами та шкірою, вовною та м’ясом тварин, заражених спорами (→ шкірно-легенева форма);

2) виробництва або використання предметів зі шкіри та волосся, напр., гра на барабанах із козячої шкіри, зараженої спорами, що походить з ендемічних районів виникнення сибірської виразки (описано випадки зараження людей, які лише тримали заражений інструмент або перебували поблизу гри; → шкірна форма, інгаляційна, із залученням травного тракту);

3) прийом зараженого героїну (→ ін’єкційна форма);

4) споживання м’яса заражених тварин, що не пройшло достатньої термічної обробки (→ форма з ураженням шлунково-кишкового тракту).

5. Інкубаційний період та період заразливості: шкірно-харчова форма — 1–7 днів, легенева форма (залежно від інфікуючої дози) — від 1–4 днів до 2 місяців, медикаментозна інфекція — 1–4 доби. Не описано поки випадків зараження людин-людина, за винятком осіб, чия шкіра/одяг були забруднені спорами, напр., під час біотерористичного нападу.

Епідеміологіявгору

Сибірська виразка зустрічається в усьому світі, але в розвинених країнах нині сибірська виразка рідко зустрічається. Проте щороку у світі все ще реєструється від 2000 до 20 000 випадків захворювання, в основному в Південній і Центральній Америці, Центральній і Південно-Східній Азії, Південній і Східній Європі.

КЛІНІЧНА КАРТИНА ТА ТИПОВИЙ ПЕРЕБІГвгору

Форма сибірської виразки залежить від місця проникнення збудника. Найбільш поширеною є шкірна форма (95 %). У ≈5 % випадків зараження відбувається інгаляційним шляхом. Кишкова форма зустрічається дуже рідко.

1. Шкірна форма: ураження найчастіше локалізуються в області передпліч, рук, обличчя та шиї. У місці проникнення B. anthracis спочатку утворюється безболісна або свербляча папула з супутнім набряком. Через 2–3 дні навколо ураження з’являються везикули, що містять B. anthracis. Може спостерігатися лихоманка та збільшення лімфовузлів у цій області. Через 2–3 дні везикули розриваються і утворюється виразка 2–3 см. Через 7–10 днів вогнище ураження покривається чорним струпом («чорна пляма»). У неускладнених випадках ураження шкіри заживає протягом 2–3 тиж., а некротична тканина відділяється. У деяких пацієнтів інфекція стає генералізованою, розвивається бактеріємія та системні симптоми, такі як лихоманка, головний біль і нездужання.

2. Легенева форма: двофазний перебіг. І фаза — грипоподібні симптоми (незначна лихоманка, сухий кашель, міалгія та головний біль). Через 2–3 дні поліпшення настає ІІ фаза — геморагічний медіастиніт (лихоманка, озноб, задишка, кашель, кровохаркання, біль при плевриті, падіння артеріального тиску, тахікардія) з блискавичним перебігом. Смерть може наступити протягом 24 год.

3. Характер з ураженням шлунково-кишкового тракту:

1) орофарингеальна форма — виразки на слизовій ротоглотки з центральним некрозом, в деяких випадках покриті псевдомембранами, лихоманка, набряк шиї внаслідок збільшення лімфовузлів;

2) кишкова форма — виразки можуть утворюватися в будь-якому відділі травного тракту, зазвичай від порожньої до сліпої кишки. З’являються: біль у животі, нудота, блювота, лихоманка, збільшення мезентеріальних лімфовузлів, асцит.

4. Ін’єкційна форма, пов’язана із вживанням наркотиків: у місці ін’єкції препарату виникає значний набряк. На відміну від шкірної форми, папули, везикули і виразки не утворюються, але з’являються синці. Інфекція зазвичай стає генералізованою і виникають важкі органні ускладнення, включаючи шок.

5. У будь-якій формі бактерії можуть поширюватися через кровотік, і інфекція може стати генералізованою, що може призвести до поліорганної недостатності та шоку. Тяжким ускладненням сибірської виразки є менінгіт (смертність 94 %).

Діагнозвгору

Допоміжні дослідження

1. Ідентифікація етіологічного фактора:

1) посів (вміст везикул у вигляді шкіри, ліквору, плевральної рідини, крові), фарбування за Грамом, фарбування ареоли; важливо, щоб матеріал для мікробіологічних досліджень був зібраний перед введенням антибіотика. Лабораторію слід попередити про підозру на сибірську виразку (проведення процедури з рівнем безпеки BSL-3).

2) виявлення LT i ET методом ІФА в сироватці крові в гострій фазі інфекції;

3) серологічні дослідження — ІФА-тести на наявність антитіл проти антигену РА класу IgG; анти-PA антитіла з’являються найраніше ≈10-го дня від появи клінічних симптомів;

4) молекулярні дослідження.

2. Інші обстеження:

1) загальний аналіз крові — спочатку може бути нормальним. При прогресуванні хвороби раптово може виникнути анемія. Тромбоцитопенія часто поєднується з гемолітичною анемією. Кількість лейкоцитів часто знаходиться в межах норми навіть на пізніх стадіях захворювання.

2) біохімічні аналізи крові — часто гіпонатріємія, іноді підвищення АНК, концентрація НСО3 — часто залишається в межах норми (навіть при сепсисі), трохи підвищена активність амінотрансфераз, трохи знижена концентрація альбуміну, підвищена концентрація тропоніну; вихідні нормальні значення параметрів згортання крові не виключають перебігу з ДВС-синдромом; маркери запалення (ШОЕ, СРБ) корисні для моніторингу запальної відповіді, однак в ін’єкційній формі концентрація СРБ може бути низькою;

3) візуалізаційні дослідження:

а) РГ органів грудної клітки — ознаки розширення середостіння та плеврального випоту; запальні інфільтрати в легенях часто не видно;

б) КТ органів грудної клітки — початкова оцінка розмірів плеврального випоту, дилатації середостіння, перикардіального випоту, тромбоемболії легеневої артерії; дослідження слід повторити у разі значної зміни клінічного стану;

в) ехокардіографія — при органних формах (особливо після інгаляційної інфекції) для оцінки ексудату в порожнині перикарда;

г) інші візуалізаційні тести — залежно від розташування уражень;

4) ЕКГ — часто фібриляція передсердь, шлуночкові екстрасистоли;

5) люмбальна пункція — показана (за відсутності протипоказань) для виключення інфекції ЦНС. Спинномозкова рідина (СМР) зазвичай геморагічна, з переважанням багатоядерних клітин, помітні численні грампозитивні палички. У випадк резкльтату дослідження ліквору в нормі, його слід повторити, якщо виникають: головний біль, порушення свідомості або будь-які неврологічні симптоми.

Діагностичні критеріїї

Діагноз сибірської виразки вважається підтвердженим за наявності характерної клінічної картини та виділення паличок B. anthracis або позитивних результатів ≥2 додаткових тестів, що ідентифікують етіологічний агент, відмінний від культури (виявлення LT, ET, серологічне або молекулярне дослідження).

Диференційна діагноcтика

1. Шкірна форма: туляремія, бешихове запалення, інфекція Mycobacterium marinum, первинні сифілітичні зміни.

2. Легенева форма: грип, мікоплазмоз, легіонельоз, легенева чума, розрив аневризми аорти.

3. Кишкова форма: черевний тиф.

4. Генералізована інфекція: септичний шок іншої етіології, ніж B. anthracis, менінгіт іншої етіології, субарахноїдальний крововилив.

Лікуваннявгору

Швидка діагностика та початок антибіотикотерапії мають першочергове значення.

Етіотропне лікування

1. Антибіотикотерапія:

1) шкірна форма без ознак генералізованої інфекції:

а) препарати першого вибору: ципрофлоксацин 500 мг кожні 12 год п/о або доксициклін 100 мг кожні 12 год п/о, або левофлоксацин 750 мг кожні 24 год п/о, або моксифлоксацин 400 мг кожні 24 год п/о, або кліндаміцин 600 мг кожні 8 год п/о (рекомендація базується лише на дослідженнях in vitro);

б) альтернативна схема при інфікуванні пеніцилінчутливими штамами: амоксицилін 1 г кожні 8 год п/о або феноксиметилпеніцилін 3–4,5 млн МО розділеними дозами кожні 8 год п/о.

Тривалість лікування: при натуральному інфікуванні — 7–10 днів, при біотерористичному нападі — 60 днів.

2) генералізована форма — лікування повинно бути комбінованим — бактерицидний антибіотик з токсинінгібіторним антибіотиком (→табл. 18.2-6).

Через можливу природну резистентність до цефалоспоринів застосування цієї групи антибіотиків не рекомендується (описана також природна стійкість до інших груп антибіотиків).

2. Серотерапія: імуноглобуліни, що зв’язують і пригнічують ефекти LT і ET, доступні у світі. Зареєстровані для лікування інгаляційної форми. Ефективність терапії задокументована насамперед у дослідженнях на тваринах. Жоден із препаратів імуноглобулінів не проникає через гематоенцефалічний бар’єр. ЛЗ не доступні у Польщі.

1) внутрішньовенний імуноглобулін проти сибірки (anthrax immune globulin intravenous — AIGIV), отриманий із сироватки крові вакцинованих донорів (420 ОД [7 амп.] в/в: протягом перших 30 хв інфузія зі швидкістю 0,5 мл/хв; якщо препарат добре переноситься, інфузію можна збільшити на 0,5 мл/хв кожні 30 хв до швидкості 2 мл/хв, у тяжких випадках загальну дозу можна збільшити до 840 ОД [14 амп.]);

2) моноклональні антитіла, що зв’язують PA, який є компонентом обох токсинів (раксибакумаб; 40 мг/кг в/в разово, у розведенні 0,9 % розчином NaCl до об’єму 250 мл, вводиться у вигляді повільної інфузії [>2 год 15 хв] або обілтоксаксимаб 16 мг/кг в/в у одноразовій дозі, у розведенні 0,9 % розчином NaCl у повільній інфузії [>1,5 год]); рекомендовано введення 25–50 мг димедролу за годину до інфузії для зниження ризику реакцій, пов’язаних з інфузією (екзантема, свербіж та кропив’янка).

Симптоматична терапія

1. Загальні рекомендації: за винятком неускладнених шкірних захворювань, пацієнт повинен перебувати у ВІТ. Слід застосовувати принципи лікування пацієнтів із сепсисом або септичним шоком (→розд. 18.9). Необхідно спостерігати за пацієнтом під кутом гемодинамічних розладів навіть у разі доброго клінічного стану через ризик швидкого погіршення. Слід розглянути введення плазми та плазмаферез. Рекомендується моніторинг рівня фібриногену (має бути >1 г/л). Через порушення згортання крові не слід застосовувати антикоагулянти, а для профілактики венозної тромбоемболії слід застосовувати лише механічні методи (→розд. 2.33.3). У випадках дихальної недостатності рекомендується респіраторна підтримка.

2. Фармакологічне лікування: кортикотерапія — недостатньо задокументована ефективність; розглянути у пацієнтів з набряком обличчя та/або шиї, при інфекції ЦНС (правила застосування як при лікуванні менінгіту →розд. 18.5.1) і при шоку, рефрактерному до вазоконстрикторів.

3. Оперативне лікування:

1) дренування плевральної порожнини і парацентез асциту зменшують концентрацію сибіреязвенних токсинів в організмі і компресію легень. Дренування плевральної порожнини слід починати, як тільки з’являються клінічні або рентгенологічні ознаки плеврального випоту.

2) інші: залежно від форми сибірської виразки

а) шкірна форма — хірургічне лікування сприяє поширенню бактерій і підвищує ризик погіршення стану; протипоказаний у фазі загострення, допускається тільки при необхідності відкриття дихальних шляхів у разі їх закупорки наростаючим набряком і при загрозі компартмент-синдрому (compartment syndrome);

б) кишкова форма — лікування таких ускладнень, як некроз, перфорація, інфаркт кишки;

в) ін’єкційна форма — може знадобитися для забору матеріалу для дослідження з некротизованих тканин і видалення некротичного вогнища інфекції (резервуара токсинів і спор); лікування більш обмежене, ніж при некротичному фасціїті, і повинно проводитися лише до межі здорових тканин.

Для зменшення кровотечі рекомендується діатермія.

Ускладненнявгору

септичний шок, менінгоенцефаліт, геморагічний медіастиніт, шлунково-кишкова обструкція, шлунково-кишкова кровотеча, перфорація кишечника, спленіт, геморагічний лімфаденіт, компартмент-синдром

прогнозвгору

Рання діагностика сибірської виразки та ранній початок антибіотикотерапії покращують прогноз. Смертність при неускладненій шкірній формі становить <2 %, ін’єкційній формі ≈28 %, шлунково-кишковій інфекції >40 %, легеневій формі 45 %. При зараженні нервової системи майже 100 % випадків закінчуються смертю, незалежно від використовуваного лікування.

профілактикавгору

Специфічні методи

1. Захисна вакцинація → адсорбована вакцина проти сибірської виразки (anthrax vaccine adsorbed — AVA), зареєстрована FDA для використання в доконтактній профілактиці в окремих групах людей, які професійно контактували з B. anthracis. Незважаючи на відсутність реєстрації, також дозволено введення 3 доз вакцини в рамках постконтактної профілактики (за схемою 0–2–4 тиж.). Не доступний для загального користування. Не доступний у Польщі.

2. Постконтактна профілактика:

1) пасивна імунопрофілактика: раксибакумаб після контакту з інгаляційною сибіркою, якщо інший метод специфічної профілактики недоступний або протипоказаний (→Лікування);

2) фармакологічна профілактика: використовується при контакті зі спорами B. anthracis (біотерористична атака, професійне опромінення). Антибіотики та хіміопрепарати ефективні лише проти вегетативних форм B. anthracis, тому через можливе подовження часу перетворення спор у вегетативну форму хіміопрофілактику слід проводити протягом 60 днів. Антибіотикотерапію слід починати якомога швидше після контакту.

a) рекоимендована схема: ципрофлоксацин 500 мг кожні 12 год п/о або доксициклін 100 мг кожні 12 год п/о, або левофлоксацин 750 мг кожні 24 год п/о, або моксифлоксацин 400 мг кожні 24 год п/о, або кліндаміцин 600 мг кожні 8 год п/о;

б) альтернативна схема для чутливих до пеніциліну штамів: амоксицилін 1 г кожні 8 год п/о або феноксиметилпеніцилін 3–4,5 млн МО в розділених дозах кожні 8 год п/о.

Неспецифічні методи

1. Ізоляція хворих:

1) пацієнт з підозрою або діагностованою сибіркою не потребує спеціальних методів ізоляції. Контактні методи ізоляції слід застосовувати лише при дренуванні уражень, викликаних палочками B. anthracis.

2) у пацієнта після контакту з інфекційним матеріалом, якщо виникла ймовірність зараження спорами поверхні шкіри та одяг, необхідно провести деконтамінацію в місці виникнення нараження, якщо це можливе. Забруднений спорами одяг слід обережно (не збиваючи) помістити в потрійний поліетиленовий пакет. Будьте обережні, закриваючи кожен пакет (уникайте випускання під тиском забрудненого спорами повітря з пакета). Приміщення, де відбулося зараження, необхідно захистити від протягів, рух повітря звести до мінімуму до його знезараження. Хворому необхідно вимити тіло водою з милом, додатково промити слизові оболонки чистою водою або 0,9 % розчином NaCl.

2. Засоби індивідуального захисту:

1) персонал, який доглядає за хворим на сибірку, повинен використовувати стандартні засоби індивідуального захисту;

2) при контакті з потенційно зараженою спорами людиною (зазнала експозиції) або при роботі з зараженим спорами матеріалом — доцільно використовувати засоби індивідуального захисту, як і при методах ізоляції контактів (додатковий одноразовий фартух, рукавички, тощо) та додаткові методи захисту слизових оболонок і дихальних шляхів, що запобігають вдиханню забрудненого повітря (напр., маски для обличчя з фільтрами HEPA).

Обов’язок повідомлення РСЕС:

так