Захворювання, спричинені надміром глюкокортикостероїдів (синдром Іценка-Кушинга)

лат. syndroma Cushingi

англ. hypercortisolism, Cushing’s syndrome

визначеннявгору

Синдром ІценкаКушинга (СІК) — це клінічний симптомокомплекс, що виникає внаслідок надміру ГК

Терміном «ендогенний синдром Іценка-Кушинга» визначають всі випадки надлишкової секреції ГК кірковоюречовиною надниркових залоз (КРНЗ), незалежно від причини цих порушень.

 Субклінічна гіперкортизолемія, яку найчастіше діагностують при дослідженнях з приводу надниркової інциденталоми — це стан незначного надлишку ГК, викликаний надмірною секрецією кортизолу пухлиною надниркової залози, що спричиняє гальмування секреції ГК другою наднирковою залозою, без розвитку характерного симптомокомплексу, однак частіше можуть спостерігатись цукровий діабет, абдомінальне ожиріння, артеріальна гіпертензія, серцево-судинні події і остеопороз.

класифікаціявгору

Класифікація СІК за етіологією:

1. Ендогенний СІК

1) АКТГ-незалежний СІК, тобто надниркова форма (первинний гіперкортицизм), складає 15-20 % випадків ендогенного СІК:

а) автономні поодинокі чи множинні пухлини надниркових залоз  (аденома або рак)

б) гіперплазія надниркових залоз (макро- і мікронодулярна); за межами вузликів найчастіше спостерігається гіперплазія, рідше – атрофія кори надниркових залоз (здебільшого при синдромі Маккюна—Олбрайта, ≈1 % випадків) 

в) активуюча мутація рецептора меланокортину МС2 (дуже рідко)

2) АКТГ-залежний СІК (вторинний гіперкортицизм - розд. IV.A.5.3) 

а) гіпофізарна форма (надлишковий синтез АКТГ пухлиною гіпофіза – розд.  IV.A.5.3.1) - хвороба Іценка-Кушинга (найчастіша причина, ≈70 % випадків ендогенного СІК)

б) синдром ектопічної секреції АКТГ позагіпофізарною пухлиною (АКТГ-ектопічний синдром) – розд. IV.A.5.3.3 (≈10 % випадків ендогенного СІК, напр., дрібноклітинний рак легені, нейроендокринні пухлини).

в) синдром ектопічної КРГ-секреції (дуже рідко)

2) Екзогенний СІК – спричинений лікуванням глюкокортикостероїдами у дозах, які перевищують необхідні для замісної терапії (найчастіша причина СІК), незалежно від форми лікарського засобу (таблетки, інгаляційні препарати, мазі, всі форми розчинів для ін'єкцій, в т. ч. для внутрішньосуглобових).

Причиною проявів ендогенного СІК є передусім дія кортизолу, що надлишково секретується наднирковими залозами, а екзогенного СІК – глюкокортикостероїдні ЛЗ.

клінічна картинавгору

1. Суб'єктивні симптоми: 

1) слабкість м'язів та погана переносимість фізичного навантаження, підвищена сприйнятливість стоншеної шкіри до травматизації з утворенням виразок, які важко загоюються – причиною є підвищений катаболізм білків (до слабкості м’язів призводять також дефіцит калію і фосфатів, що надлишково екскретуються з сечею)

2) полідипсія та поліурія – внаслідок гіперглікемії (цукровий діабет); у тяжких випадках може розвинутися гіперосмолярна некетоацидотична кома (розд. IV.L.5.2);

3) надмірний апетит ( головна причина ожиріння)

4)  головний біль та запаморочення, пов’язані з артеріальною гіпертензією

5) емоційна лабільність, схильність до депресії, а іноді - до ейфорії, погіршення пам'яті, рідко — психотичні стани, суїцидальні тенденції; 

6) болі у кістках, викликані патологічними переломами в ході запущеного стероїдного остеопорозу внаслідок ГК-опосередкованого гіперкатаболізму кісткового матриксу, негативного балансу кальцію внаслідок зменшення його всмоктування в шлунково-кишковому тракті  та підсилення його екскреції з сечею; найчастіше спостерігаються патологічні переломи кісток з високим вмістом трабекулярної кісткової тканини, тобто тіл хребців, ребер, а також лобкової і сідничної кісток (див. також розд. VII.N.1.3.1)

7) схильність до інфекцій, зокрема опортуністичних (напр., грибкових), часто з тяжким перебігом - внаслідок зниження клітинного та гуморального імунітету; в т. ч. стосується туберкульозу

8) зниження потенції у чоловіків, гіпоменорея або вторинна аменорея у жінок внаслідок супресії секреції ГнРГ і гонадотропінів (ЛГ і ФСГ),  з пригніченням гормональної функції статевих залоз, зменшенням екскреції тестостерону  в чоловіків та естрогенів і відсутністю овуляції у жінок

9) порушення зору, спричинені глаукомою або катарактою (переважно у хворих із генетичною схильністю)

10) симптоми  ішемічної хвороби серця, що розвинулась внаслідок атерогенної дисліпідемії  та артеріальної гіпертензії; симптоми серцевої недостатності

11) симптоми венозної тромбоемболії (протромботична дія ГК)

12) симптоми виразкової хвороби шлунка та дванадцятипалої кишки, особливо в осіб, що приймають нестероїдні протизапальні препарати

13) симптоми сечокам'яної хвороби (у зв'язку з гіперкальціурією і гіперфосфатурією)

2. Об'єктивні симптоми (рис. IV.D.4-1)

1)  ожиріння центрального типу з відкладенням жиру на тулубі та шиї з жировими подушечками у надключичних впадинах та з худими кінцівками; округле («місяцеподібне») обличчя, часто з гіперемією (внаслідок поліцитемії та стоншення шкіри) і розширеними судинами;

2) широкі червоні або червоно-сині стрії на шкірі живота, сідниць, молочних залоз, стегон, а у молодих осіб також навколо пахвових, ліктьових і підколінних ямок – внаслідок розривів еластичних волокон; слід диференціювати з вузькими, рожевими, часто численними розтяжками шкіри, що виникають у молодих осіб при швидкому наборі маси тіла, без зв’язку з гіперкортизолемією, внаслідок швидкого збільшення маси підшкірної жирової клітковини

3) стоншення шкіри

4) легко виникаючі крововиливи у шкіру, інколи спонтанні петехії – внаслідок надмірної крихкості стінок кровоносних судин

5) атрофія м’язів кінцівок та тулуба при стероїдній міопатії (див. також розділ VII.N.1.3.1)

6) артеріальна гіпертензія (при 70-80 % випадків СІК, переважно легкого або помірного ступеня)

7) симптоми гіперандрогенії у жінок — вугрові висипання і гірсутизм (слід провести диференційну діагностику з синдромом полікістозних яєчників - розд. IV.F.4); гіперпігментація шкіри (у пацієнтів із тривало персистуючою високою концентрацією АКТГ)

8) набряк нижніх кінцівок

діагностикавгору

Допоміжні дослідження

1. Лабораторні дослідження

1) базові  біохімічні дослідження і загальний аналіз крові

а) гіпокаліємія і гіперкаліурія, а також гіпофосфатемія з гіперфосфатурією – внаслідок зменшення реабсорбції калію та фосфатів у ниркових канальцях

б) гіперглікемія (предіабет або цукровий діабет – розд. IV.L.3) – внаслідок підсилення глюконеогенезу і глікогенолізу та зменшення споживання глюкози тканинами

в) підвищення концентрації загального холестерину, ХС ЛПНЩ і тригліцеридів, зниження концентрації ХС ЛПВЩ

г) еритроцитоз, лейкоцитоз та тромбоцитоз, підвищення концентрації гемоглобіну - внаслідок стимуляції кісткового мозку

д) лімфоцитопенія, еозинопенія і моноцитопенія – переважно внаслідок їх міграції до позаклітинного простору

2) гормональні дослідження гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи (вісь НРА, розд. IV.D.2.1)

а) відсутність добового ритму секреції кортизолу — підвищена пізня вечірня (о 23:00–24:00) концентрація кортизолу сироватці крові  та  у слині. Концентрація кортизолу в ранкові години часто знаходиться у референтному інтервалі

б) підвищена екскреція вільного кортизолу з сечею

в) супресивний тест з низькою дозою дексаметазону: нічний тест з 1 мг дексаметазону (прийом п/о між 22:00 та 24:00, з визначенням концентрації кортизолу в сироватці зранку наступного дня) або 2-денний тест з 2 мг/добу (з визначенням кортизолемії через 48 год після прийому першої дози) — концентрація кортизолу <50 нмоль/л (1,8 мкг/дл) з високою достовірністю виключає СІК (див. також розділ. IV.D.2.1.5).

г) концентрація АКТГ у сироватці — залежить від етіології СІК

д) результати супресивного тесту з більшою дозою (8 мг) дексаметазону (в даний час виконується рідше) та стимуляційного тесту з КРГ - залежать від етіології СІК.

2. Візуалізаційні дослідження

1) візуалізаційні дослідження гіпофіза і надниркових залоз – зміни, в залежності від причини СІК (див. нижче та діагностичний алгоритм – рис. IV.D.4-2)

2) РГ грудної клітки – може візуалізувати збільшення лівого шлуночка серця у хворих із тривалою артеріальною гіпертензією або ознаки серцевої недостатності

3) РГ кісток — ознаки остеопорозу, патологічні переломи; у дітей та молоді — часто затримка кісткового віку

4) денситометрія — в ранній фазі СІК ознаки остеопенії, частіше - остеопорозу, особливо у поперековому відділі хребта та проксимальному відрізку стегнової кістки.

5) рецепторна сцинтиграфія з використанням аналогів соматостатину (розд. IV.J.2.3.2) з метою виявлення ектопічних АКТГ-секретуючих нейроендокринних пухлин.

Діагностичний алгоритм

Маніфестний СІК діагностується вже на пізніх стадіях розвитку довготривалого захворювання. Значно частіше спостерігаються тільки частина симптомів, напр., порушена толерантність до глюкози, артеріальна гіпертензія та збільшення маси тіла протягом короткого періоду (ожиріння),  що формує клінічну картину метаболічного синдрому, який часто спостерігається в загальній популяції

СІК слід підозрювати та діагностувати в наступних ситуаціях:

1) у  пацієнтів із множинними і прогресуючими симптомами гіперкортизолемії, особливо з найбільш характерними з них (типові стрії, атрофія проксимальних груп м'язів нижніх кінцівок і плечового поясу, гіперемія обличчя, легке утворення синців)

2) у пацієнтів із атиповим перебігом артеріальної гіпертензії, цукрового діабету або остеопорозу, що викликає підозру на їх вторинне походження (особливо при резистентності до лікування та в осіб молодого віку)

3) при випадковому виявленні пухлини надниркової залози (інциденталома).

4) у дітей із затримкою росту (або дефіцитом росту) і приростом маси тіла (типовий прояв СІК у дітей).

Діагностика СІК є складною. Немає одного скринінгового тесту, який підтверджує або виключає СІК. Інтерпретуючи результати, слід враховувати клінічну картину та переваги і недоліки окремих досліджень. Позитивний результат одного скринінгового дослідження є недостатнім для постановки точного діагнозу СІК, необхідне підтверджувальне дослідження. Аналогічним чином — якщо є клінічні ознаки, що свідчать про гіперкортизолемію, негативного результату одного дослідження для виключення СІК недостатньо.

Базові скринінгові дослідження на СІК:

1) нічний супресивний тест з 1 мг дексаметазону при призначенні 1 мг дексаметазону п/о (або 2-денний тест з 2 мг

/ добу)

2) добова екскреція вільного кортизолу з сечею

3) концентрація кортизолу в сироватці (або в слині) пізно ввечері (23.00-24.00 год)

Діагностичний алгоритм СІК складається з 2-х частин:

1) дослідження в разі підозри на СІК – рис. IV.D.4-2

2) дослідження, що підтверджують СІК та визначають його етіологію – рис. IV.D.4-3

Хворі з неправильним результатом скринінгових  досліджень і клінічною симптоматикою СІК потребують невідкладної ендокринологічної консультації. Хворі з підтвердженим СІК вимагають дальшої невідкладної діагностики та лікування в спеціалізованому закладі.

лікуваннявгору

Залежить від етіології СІК – див. нижче та розд. IV.A.5.3. Лікування необхідне при маніфестному СІК та при ускладненнях гіперкортизолемії, натомість, якщо діагноз СІК не є точним, слід утриматися від лікувальних дій. Рекомендації Endocrine Society (2015) пропонують не розпочинати лікування у випадку граничних результатів досліджень осі HPA, якщо типові клінічні симптоми СІК відсутні. Лікування СІК полягає в хірургічному видаленні джерела надлишкової секреції АКТГ (аденоми гіпофіза при хворобі Іценка-Кушинга, або — значно рідше — пухлинної тканини з ектопічною секрецією АКТГ) або кортизолу (пухлини надниркової залози).

Перед операцією показана фармакологічна терапія гіперкортизолемії. Серед інгібіторів синтезу кортизолу найчастіше використовують кетоконазол чи метирапон. Мітотан використовують  при лікуванні адренокортикального раку, а етомідат є єдиним ЛЗ для в/в застосування.

У пацієнтів із хворобою Іценка-Кушинга, в яких операційне лікування не є можливим або було неуспішним, можна використовувати аналог соматостатину ІІ покоління  - пасіреотид.

Першим критерієм ремісії первинного гіперкортицизму після оперативного лікування є концентрація кортизолу вранці <138 нмоль/л (5 мкг/дл) або екскреція вільного кортизолу з сечею <28–56 нмоль/добу (10–12 мкг/добу) протягом 7 днів після селективного видалення пухлини наднирника. У цей період секреція АКТГ знижена внаслідок попередньої гіперкортизолемії.  У післяопераційному періоді можуть виникнути симптоми гіпокортицизму, які вимагатимуть тимчасової замісної терапії ГК.

При лікування артеріальної гіпертензії у хворих на СІК препаратами першої лінії є іАПФ або БРА в комбінації з антагоністом кальцієвих блокаторів або антагоністом мінералокортикоїдних рецепторів (спіронолактон, еплеренон).  Як другу лінію терапії можна застосовувати діуретики, α-блокатори і β-блокатори. Відповідного лікування потребують також інші ускладнення СІК, такі як порушення вуглеводного і ліпідного обміну, остеопороз та психічні порушення.

прогнозвгору

Навіть при легкій формі СІК відсутність  лікуваннязбільшує смертність в 4 рази (переважно внаслідок серцево-судинних захворювань та інфекцій) у порівнянні із загальною популяцією. Після ефективного хірургічного лікування багато з проявів СІК, в т. ч. артеріальна гіпертензія і цукровий діабет, зникають або регресують протягом 12 міс. Однак підвищений ризик смерті внаслідок серцево-судинних захворювань зберігається протягом ≈5 років.