Definición y etiopatogeniaArriba
Acromegalia: aumento del tamaño del cráneo, manos y pies, e hipertrofia de los tejidos blandos, huesos y otros órganos que tiene lugar tras finalizar la etapa de crecimiento. Se debe a una secreción excesiva de hormona de crecimiento (GH) por un adenoma hipofisario originado en las células somatótropas o un tumor neuroendocrino ectópico (muy infrecuente). El gigantismo es un crecimiento excesivo en estatura, por un exceso de GH en niños y adolescentes, en los que todavía no se han cerrado las epífisis de los huesos largos.
Causas: la causa más frecuente de la acromegalia es el adenoma somatótropo (secretor de hormona de crecimiento [GH]) de la parte anterior de la hipófisis. Cada vez hay más evidencia que indica que su desarrollo tiene bases genéticas, incluidas: sobrexpresión del gen PTTG, ocasionando aneuploidías, que lleva al crecimiento no controlado del somatótropo, mutación somática en un punto de la subunidad α de la proteína Gs, que lleva a la activación constante del receptor para la hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH) y causa un aumento en la proliferación de las células somatótropas y secreción descontrolada de GH. Raramente se debe a secreción ectópica de GHRH producida por un tumor neuroendocrino en bronquios, páncreas o tubo digestivo. La acromegalia puede coexistir con un hiperparatiroidismo primario y con tumores neuroendocrinos del páncreas, constituyendo el denominado MEN1 →Síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN1). La coexistencia con hiperprolactinemia puede deberse a un tumor hipofisario mixto secretor de GH y de prolactina, o a la compresión del tallo hipofisario por un somatotropinoma. Una secreción excesiva de GH produce un aumento de la síntesis de somatomedinas en el hígado y en los tejidos periféricos, principalmente de IGF-1, que estimula la proliferación celular en los tejidos diana → hipertrofia de los tejidos blandos y huesos.
Cuadro clínico e historia naturalArriba
1. Los síntomas relacionados con la expansión del tumor y compresión del quiasma óptico (defectos campimétricos) aparecen tras varios años de desarrollo de la enfermedad.
2. Síntomas generales: hiperhidrosis característica, cefaleas frecuentes, aumento de peso, edema de tejidos blandos, cambio de la voz.
3. Cambios en el aspecto general: aumento de tamaño de manos, pies, viscerocráneo (nariz, mandíbula, senos frontales) y lengua, engrosamiento de los rasgos faciales y crecimiento excesivo del vello (hipertricosis).
4. Cambios en el aparto circulatorio: hipertensión arterial, hipertrofia cardíaca (miocardiopatía hipertrófica), insuficiencia cardíaca (disnea), arritmias. En casos de larga evolución: valvulopatías, cardiopatía isquémica y ACV.
5. Cambios en el aparato respiratorio: apnea del sueño. En casos de larga evolución: bronquiectasias, enfisema pulmonar.
6. Trastornos metabólicos y hormonales: intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus, hiperinsulinismo, hiperlipidemia, hipercalciuria, bocio simple o nodular, hipertiroidismo, galactorrea, hipogonadismo, síntomas de hiperparatiroidismo o tumor pancreático concomitantes que permiten establecer el diagnóstico del síndrome MEN1.
7. Cambios en el aparato digestivo: estreñimiento (intestino grueso más largo y dilatado), pólipos y divertículos del colon (dolor abdominal, sangre en las heces), cáncer de colon (riesgo aumentado).
8. Cambios en el aparato urogenital: trastornos menstruales e infertilidad, leiomiomas uterinos, disminución de la libido, disfunción eréctil, hiperplasia prostática benigna, nefrolitiasis (puede coexistir la acromegalia con hiperparatiroidismo en el curso del síndrome MEN1).
9. Cambios en el sistema nervioso: cefalea, defectos campimétricos (por compresión del quiasmo óptico por un macroadenoma), parestesias, paresias (p. ej. síndrome del túnel carpiano), neuropatías.
10. Cambios en el aparato osteoarticular: dolor, deformidades óseas y articulares (lesiones degenerativas y productivas), disminución de la densidad ósea (osteoporosis).
11. Síntomas debidos al desarrollo de neoplasias malignas (cáncer de colon, tiroides, mama, próstata).
DiagnósticoArriba
Exploraciones complementarias
1. Pruebas de laboratorio
1) La concentración basal de GH al azar puede ser normal o alta y no es muy útil en el diagnóstico.
2) El tamizaje se realiza midiendo la concentración de IGF-1, que resulta anormal cuando está ≥20 % por encima del LSN para el sexo y la edad (IGF-1/LSN >1,2).
3) Falta de inhibición de la secreción de GH en una prueba de tolerancia oral a la glucosa de 2 h con administración oral de 75 g de glucosa y medición de GH basal y cada 30 min de la prueba. Una supresión normal se define como una GH nadir <46 pmol/l (1,0 μg/l o <0,4 μg/l con ensayos ultrasensibles) en cualquier punto de la prueba, de lo contrario la prueba se considera positiva.
2. Pruebas de imagen: la RMN permiten visualizar un adenoma hipofisario. En la mayoría de los casos se trata de un macroadenoma.
3. Examen oftalmológico: examen del fondo de ojo y campimetría. Los macroadenomas con expansión supraselar pueden comprimir el quiasma óptico y provocar hemianopsia bitemporal.
4. Otras pruebas: excluir el hipopituitarismo →Hipopituitarismo (por compresión de las estructuras hipofisarias normales de la hipófisis por un tumor). Diagnosticar o descartar hipertensión arterial sistémica, diabetes mellitus y dislipidemia en todos los pacientes. En caso de nódulos tiroideos palpables, realizar ecografía tiroidea y biopsia por aspiración con aguja fina en caso de ser sospechoso de malignidad. Realizar colonoscopia para descartar pólipos o cáncer de colon. Realizar polisomnografía para descartar síndrome de apnea e hipopnea obstructivas del sueño. Es controversial realizar ecocardiograma transtorácico en todos los pacientes para descartar cardiopatía acromegálica o valvulopatía. En caso de hipogonadismo concomitante y riesgo de osteoporosis, la densitometría (DEXA) puede resultar normal en presencia de osteoporosis, ya que en acromegalia aumenta la densidad del hueso cortical y disminuye la del hueso trabecular; por tanto es prudente acompañar la DEXA con otros métodos como TC o radiografías simples de columna.
TratamientoArriba
Objetivos del tratamiento
1) Curación (es posible solo mediante tratamiento quirúrgico; evaluar a los 3-6 meses): concentración de GH <46 pmol/l (<1,0 μg/l o <0,4 μg/l con ensayos ultrasensibles) en la prueba de tolerancia oral a la glucosa (las mediciones muestran una concentración sérica mínima de GH en cualquier punto de la prueba), y concentración de IGF-1 dentro del rango normal para el sexo y la edad.
2) Control de la enfermedad (durante el tratamiento con un análogo de la somatostatina: octreotide o lanreotide): si se mantiene la concentración sérica de GH <46 pmol/l (<1,0 μg/l) y disminuye la IGF-1 hasta el rango normal para el sexo y la edad. Durante el tratamiento con pegvisomant (antagonista del receptor de GH) debe monitorizarse únicamente la concentración de IGF-1. El pasireotide es un ligando de unión a los receptores 5, 2, 3 y 1 de la somatostatina con efecto positivo en control de la enfermedad y reducción del tamaño tumoral.
Tratamiento quirúrgico
La cirugía transesfenoidal es el procedimiento de elección, ya que ofrece mejores oportunidades para conseguir la curación completa.
Tratamiento farmacológico
1. Tratamiento de elección:
1) octreotida LAR a dosis inicial de 20 mg IM 1 × mes; si a los 3 meses la concentración de IGF-1 no disminuye hasta el rango normal → aumentar hasta 30 o 40 mg IM 1 × mes, o
2) lanreotida autogel: 60-120 mg VSc profunda cada 4 semanas; si el tratamiento es eficaz, administrar una dosis de 120 mg VSc cada 6 u 8 semanas.
Indicaciones
1) Tratamiento primario (antes de la cirugía): está indicado en el caso de SAHOS grave, insuficiencia cardíaca o comorbilidades que puedan afectar el desenlace de la cirugía. Es controversial el uso primario de estos medicamentos con el objetivo de disminuir el tamaño del tumor para facilitar la resección completa.
2) Tratamiento secundario (más frecuente, posterior a la cirugía): en caso de persistencia o recurrencia de actividad de la enfermedad (corroborado con niveles elevados de IGF-1 o GH).
3) Rechazo a la cirugía o contraindicación absoluta para la cirugía: el objetivo es de controlar la enfermedad y prevenir el crecimiento tumoral a largo plazo. Puede ser menos efectiva en pacientes con macroadenomas o tumores agresivos.
2. Tratamiento de segunda elección y tratamiento combinado
En caso de ineficacia de los análogos de la somatostatina de 1.a generación, se puede utilizar un análogo 2.a generación (pasireotida), o un antagonista del receptor de GH (pegvisomant), que logra normalizar la concentración de IGF-1 con eficacia. Con la pasireotida se debe controlar el metabolismo de carbohidratos ya que puede deteriorarse, y también realizar ECG (por la prolongación del intervalo QT). Por otro lado, los antagonistas del receptor de GH tienen un efecto beneficioso sobre el metabolismo de los carbohidratos, pero hay que tener en cuenta el riesgo de crecimiento del tumor hipofisario, por lo que es necesario realizar RMN de control y vigilar las enzimas hepáticas en el suero. La elevación de GH es irrelevante, ya que el fármaco bloquea su receptor. Otra posibilidad consiste en una asociación de análogo de la somatostatina de 1.ª generación y pegvisomant, o un fármaco dopaminérgico (p. ej. cabergolina).
Radioterapia
La radioterapia estereotáctica o conformada puede servir de tratamiento complementario en caso de ineficacia del tratamiento quirúrgico y farmacológico. La normalización de la GH se produce varios años (2 en promedio) después de terminar la radioterapia. Hasta ese momento, son necesarios los análogos de somatostatina. El efecto adverso principal es el hipopituitarismo y se deben monitorizar periódicamente los ejes hipofisarios.
PronósticoArriba
Respecto al tratamiento quirúrgico de la acromegalia, depende del tamaño y localización del tumor hipofisario y de la experiencia del neurocirujano (la eficacia oscila entre un 80 % en caso de microadenomas, y <50 % para tumores >1 cm). Un tratamiento eficaz, es decir aquel que mantener una concentración sérica de GH <46 pmol/l (<1,0 μg/l) e IGF-1 dentro del rango normal para el sexo y la edad, disminuye la mortalidad al nivel de la población general. En personas con acromegalia no tratadas, la mortalidad por enfermedades cardiovasculares, respiratorias y neoplásicas es 2-4 veces mayor que en la población general.
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