Fiebre de origen desconocido

La fiebre de origen desconocido (FOD) es un conjunto de síntomas clínicos de diversa etiología, cuyo síntoma principal es una fiebre que no cesa espontáneamente, que persiste durante más tiempo del esperado en las enfermedades infecciosas más habituales y cuyas causas no se han podido determinar con el procedimiento diagnóstico rutinario.

La FOD clásica se puede reconocer cuando se cumplen los 3 criterios:

1) persiste o se repite en varias ocasiones una fiebre >38,3 °C

2) el paciente tiene fiebre durante >3 semanas

3) no se ha conseguido establecer la causa o el diagnóstico no es evidente, a pesar de la realización de los procedimientos diagnósticos rutinarios durante ~1 semana (≥3 días del estudio hospitalario o ≥3 visitas ambulatorias).

La FOD que aparece en un paciente hospitalizado (después del segundo día de hospitalización), en enfermos con neutropenia o en un paciente con infección avanzada por VIH, se puede diagnosticar cuando:

1) persiste o se repite en varias ocasiones una fiebre >38,3 °C

2) no se ha conseguido establecer la causa o su diagnóstico no es evidente, a pesar de la realización de los procedimientos diagnósticos rutinarios durante 3-5 días de hospitalización.

Causas

1. Causas más importantes de FOD clásica

1) Infecciones (cuanto mayor es la duración de FOD, menor es la posibilidad de que esta sea la causa); con mayor frecuencia: tuberculosis pulmonar y extrapulmonar; abscesos (intraabdominales, infradiafragmáticos, perirrenales, en órganos de la pelvis menor), endocarditis infecciosa, infección por CMV, infección por VEB, toxoplasmosis, fiebre tifoidea y paratifoidea A, prostatitis crónica, micosis sistémicas; menos frecuentemente zoonosis (predominan las enfermedades del viajero, especialmente a países tropicales): leptospirosis, brucelosis, tularemia, psitacosis, rickettsiosis (fiebre, tifus), fiebre Q, anaplasmosis, erliquiosis, bartonelosis, enfermedad por arañazo de gato.

2) Enfermedades autoinmunes y enfermedades inflamatorias no infecciosas: enfermedades sistémicas del tejido conectivo, con mayor frecuencia la enfermedad de Still del adulto, poliarteritis nodosa, LES; en ancianos con mayor frecuencia arteritis de células gigantes, polimialgia reumática, AR.

3) Neoplasias malignas: predominan las neoplasias del sistema hematopoyético y linfático (linfomas de Hodgkin y no Hodgkin, leucemias y síndrome mielodisplásico), carcinoma renal de células claras, lesiones focales y tumores de hígado, cáncer de páncreas, cáncer de colon, tumores primarios del SNC.

4) Fármacos (generalmente polifarmacoterapia): con mayor frecuencia penicilina, sulfamidas, vancomicina, anfotericina B, salicilatos, bleomicina, interferones, derivados de la quinidina, clemastina, derivados de la fenotiazina (prometazina, tietilperazina), barbitúricos, fenitoína, metildopa, haloperidol (síndrome neuroléptico maligno →Hipertermia), antidepresivos tricíclicos, litio. Más frecuente en ancianos, normalmente entre 1-2 semanas del comienzo del tratamiento con estos fármacos (puede aparecer en cualquier momento durante el tratamiento), se resuelve de forma espontánea a las 48-72 h tras la interrupción en la administración (o más tiempo en pacientes con enfermedad hepática o insuficiencia renal). La fiebre puede estar asociada a exantema eritematoso, macular o maculopapular y a un aumento del recuento de eosinófilos en sangre. La característica de la curva febril no tiene tanta relevancia, pero es frecuente una bradicardia relativa.

5) Otras: cirrosis hepática y hepatitis alcohólica, embolia pulmonar recurrente (sin graves e importantes síntomas clínicos), enfermedad inflamatoria intestinal (especialmente la enfermedad de Crohn), fiebre provocada artificialmente.

2. Causas según grupo de riesgo

1) FOD en un paciente hospitalizado (FOD hospitalaria): con mayor frecuencia absceso (intraabdominal o en pelvis menor), sinusitis (uso prolongado de tubo nasotraqueal), infección de la sangre asociada a catéter (catéter mantenido crónicamente en grandes vasos), endocarditis infecciosa (asociada a la realización de pruebas diagnósticas invasivas, cateterización de vasos grandes o cirugía), colitis pseudomembranosa (C. difficile); medicamentos; tromboflebitis séptica; embolia pulmonar; pancreatitis; hematoma retroperitoneal.

2) FOD en un enfermo con neutropenia: bacteriemia primaria, infección de la sangre  asociada a catéter (catéter mantenido crónicamente en grandes vasos), micosis (Candida, Aspergillus), candidiasis hepatoesplénica, aspergilosis pulmonar o digestiva, absceso pélvico (perianal, rectosacro); fármacos.

3) FOD en un paciente infectado por VIH: tuberculosis, micobacterias; fármacos (p. ej. cotrimoxazol), tromboflebitis; con menor frecuencia neumocistosis, infección por CMV o virus de herpes simple, toxoplasmosis, salmonelosis, micosis; linfoma, sarcoma de Kaposi.

4) FOD en un viajero que retorna de regiones tropicales: malaria (período de incubación de hasta 6 semanas, en el caso de Plasmodium vivax y P. ovale puede ser incluso de varios meses o años) y otras infecciones parasitarias tropicales (amebiasis, leishmaniasis, tripanosomiasis, criptosporidiosis, filariasis, eosinofilia pulmonar tropical, esquistosomiasis, paragonimiasis); fiebre tifoidea (período de incubación de hasta 6 semanas), rickettsias, fiebres hemorrágicas virales, por lo general dengue (período de incubación de 3-10 días).

3. Características de la fiebre (en general, no tiene mayor importancia en el diagnóstico diferencial)

1) fiebre séptica, héctica (durante 24 h una subida rápida de la temperatura, a menudo hasta ~40 °C, a continuación una bajada, a veces hasta valores normales; amplitud térmica diaria >2 °C): absceso, tuberculosis miliar, linfomas, leucemias

2) 2 picos de fiebre en 24 h: p. ej. enfermedad de Still en adultos, tuberculosis miliar, malaria (infección por dos tipos de plasmodio), leishmaniasis visceral, endocarditis gonocócica derecha.

3) Fiebre intermitente (periódica, picos febriles recurrentes a intervalos regulares o irregulares después de un período relativamente sin fiebre, amplitud térmica diaria >2 °C): p. ej. malaria (recaídas regulares cada 2 o 3 días asociadas a escalofríos), linfomas, leucemias, neutropenia cíclica.

4) Fiebre continua (amplitud térmica diaria <1 °C): fiebre tifoidea, fiebres paratifoideas, encefalitis, fármacos, provocada artificialmente (fiebre facticia).

5) Fiebre fluctuante (alternancia de períodos con y sin fiebre de varios días de duración): p. ej. linfoma de Hodgkin (fiebre de Pel-Ebstein, períodos alternados de 5-10 días de fiebre >38 °C y períodos sin fiebre), brucelosis.

6) Fiebre alta

a) >39 °C: absceso, linfomas y leucemia, vasculitis sistémica, infección por VIH

b) >41 °C: medicamentos y otros productos químicos (incluyendo las denominadas drogas de diseño y fármacos para adelgazar) y fiebre provocada artificialmente (la condición del paciente es desproporcionadamente buena), lesiones del SNC (cáncer, traumatismo, infección del SNC).

7) FOD prolongada (≥6 meses)

a) con mayor frecuencia idiopática (normalmente se resuelve espontáneamente)

b) hepatitis granulomatosa, enfermedad de Still del adulto, sarcoidosis, enfermedad de Crohn

c) con menor frecuencia: LES, fiebre provocada artificialmente (fiebre facticia).

8) FOD recurrente: las infecciones, neoplasias y enfermedades sistémicas son causantes de un 20-30 % de los casos, un 25 % de los casos se debe a factores diversos, mientras que ~50 % de los casos sigue sin explicación. Antes de buscar causas poco frecuentes, debe descartarse la presencia de fiebre medicamentosa y provocada artificialmente.

9) Bradicardia relativa que acompaña a la fiebre (frecuencia cardíaca baja en relación con la temperatura corporal; un aumento de la temperatura corporal en 1 °C causa un aumento de la frecuencia cardíaca en 8-12/min): linfomas, leucemia, fiebre medicamentosa, leptospirosis, psitacosis, fiebre tifoidea entérica o fiebre paratifoidea, malaria, lesiones del SNC (neoplasia, infección, traumatismo), fiebre provocada artificialmente (fiebre facticia).

10) Escalofríos recurrentes que se acompañan de fiebre: infección bacteriana (abscesos, bacteriemia, tromboflebitis séptica, brucelosis), neoplasias (carcinoma renal, linfomas, leucemias), malaria.

4. Exploraciones complementarias básicas

1) pruebas de laboratorio: hemograma completo con examen citológico de frotis, VHS, procalcitonina, presepsina y proteína C-reactiva (los resultados deben ser interpretados cuidadosamente, no hay datos inequívocos a favor de su determinación rutinaria), electrólitos, bilirrubina, enzimas hepáticas, urea, creatinina, ácido úrico, examen general de orina, factor reumatoide y anticuerpos antinucleares (las alteraciones en las pruebas de laboratorio rutinarias son inespecíficas, pero en algunos enfermos con FOD —especialmente tras tomar en cuenta el cuadro clínico entero de la enfermedad— pueden reducir el número de causas potenciales de la fiebre y ayudar a planificar el procedimiento diagnóstico a continuación) 

2) pruebas microbiológicas: hemocultivos periféricos (tomar ≥2 muestras de 20 ml cada una y repetir en caso de necesidad a las 24 o 48 h si la sospecha de infección es alta; en caso de sospecha de endocarditis se deben obtener 3 muestras de hemocultivos periféricos), urocultivo, estudio microbiológico para la tuberculosis y para otras micobacteriosis, pruebas serológicas (VIH, CMV, VEB); otras, en función de la causa sospechada: preparaciones en fresco o examen microscópico del tejido obtenido, estudio del LCR, cultivos (de material distinto a la sangre), detección de antígenos, pruebas serológicas, pruebas moleculares

3) pruebas de imagen: ecografía abdominal, radiografía de tórax, TC, RMN de abdomen y de pelvis menor (y si es necesario también de cabeza), FDG-PET-TC, otras, como ecocardiografía, gammagrafía ósea, ecografía vascular, en función de la causa sospechada

4) pruebas morfológicas y endoscópicas.

Diagnóstico

Se debe llevar a cabo una anamnesis detallada y se ha de repetir la exploración física de forma exhaustiva. Es necesario asegurarse de que la medición de la temperatura corporal se ha tomado correctamente y los resultados son adecuadamente interpretados →más adelante. Los síntomas principales de la anamnesis y de la exploración física asociados con FOD (denominados síntomas localizadores) y los resultados de las pruebas básicas son primordiales para el diagnóstico inicial e indican cómo planificar el posterior estudio diagnóstico. Si el estado clínico del paciente es bueno, los procedimientos diagnósticos iniciales se pueden realizar de forma ambulatoria.

Si no existe riesgo vital y el paciente está en el hospital, se acepta el principio de anticipación, observación cuidadosa y confirmación gradual o exclusión a través de ayudas de investigación focalizadas hacia las causas más probables en un grupo de riesgo (p. ej. estadía en zonas tropicales, FOD en pacientes hospitalizados, pacientes con neutropenia o infectados por VIH, personas >50 años). Iniciar estudio con pruebas de diagnóstico no invasivas y a continuación, en caso de ser necesarias, invasivas. Cuando el estado del paciente es grave → excluir las causas probables de manera paralela. En un paciente con fiebre que ha visitado zonas endémicas de malaria se debe excluir esta enfermedad de forma urgente (el tratamiento preventivo durante la estancia en las zonas tropicales no excluye la enfermedad).

Si se sospecha fiebre por medicamentos, en la primera etapa en la medida de lo posible, interrumpir todos los fármacos administrados (incluyendo medicamentos y productos auxiliares que se venden sin receta médica) o limitar su número al mínimo necesario. Asegurarse de que el paciente no ha consumido estupefacientes ("drogas de diseño") o fármacos para adelgazar no aprobados por las autoridades sanitarias. La fiebre por fármacos generalmente desaparece entre 48-72 h después de dejar de tomar el fármaco nocivo.

En casos justificados algunos autores proponen usar un tratamiento empírico ante la sospecha de determinadas enfermedades, todavía sin confirmación definitiva: lo más común es la tuberculosis (prueba de tuberculina positiva o IGRA → tratamiento antituberculoso), endocarditis infecciosa (antibióticos, antifúngicos) y arteritis de células gigantes u otras enfermedades inflamatorias del tejido conectivo (después de la exclusión de la infección → glucocorticoides y AINE). El alivio de la fiebre y otros síntomas bajo la influencia de la terapia confirma el diagnóstico inicial. En caso de mejoría transitoria debe intensificarse la búsqueda de neoplasias, en especial si la fiebre o la febrícula se acompaña de otras manifestaciones sistémicas o de adenopatías. La prueba con tratamiento, especialmente con glucocorticoides, no debe reemplazar ni retrasar la biopsia para diagnosticar enfermedades como sarcoidosis o linfoma.

Diagnóstico diferencial

1. Errores de medición de la temperatura corporal: para cumplir con el criterio de aumento de la temperatura corporal >38,3 °C, es necesario determinar cómo, dónde y bajo qué circunstancias el paciente ha realizado las mediciones: tipo de termómetro (de mercurio, electrónico, de cristal líquido, de infrarrojos), lugar en el que se toma temperatura (boca, frente, axila, oído, recto), hora del día, frecuencia, condiciones y método de medición. Es recomendable verificar cómo el paciente se toma la temperatura y cómo prepara el termómetro. La medición menos precisa es en la zona de la axila (temperatura más baja de la básica ~0,8 °C) y del oído (mucha oscilación, p. ej. a causa de la presencia de cerumen). En la boca la temperatura es más baja en ~0,5 °C, mientras que en el recto es más alta en ~0,5 °C. El uso de goma de mascar justo antes de la medición aumenta la temperatura en la boca y en el oído. El tabaquismo tiene un efecto similar en la boca. Idealmente, las mediciones deben llevarse a cabo varias veces al día durante varios días en el hospital, junto con la medición simultánea del pulso, lo que permite eliminar errores y realizar la curva térmica y de frecuencia cardíaca. Debe recordarse que los valores normales de temperatura corporal muestran variaciones diarias, estacionales, relativas al ciclo menstrual y dependientes del estado nutricional.

2. Fiebre facticia: por lo general persiste largo tiempo, normalmente aparece por la mañana, está acompañada de síntomas diversos y variables. El curso de la enfermedad no es claro y en la anamnesis se detectan hospitalizaciones frecuentes. La fiebre prolongada de este tipo normalmente no se acompaña de pérdida de peso y los pacientes se mantienen en un buen estado general. Los fármacos antipiréticos generalmente son ineficaces. En la mayoría de los pacientes se presentan problemas psicológicos y trastornos mentales o de la personalidad; a menudo se observan enfermedades somáticas. En el hospital los pacientes generalmente se niegan a dar su consentimiento para una medición de temperatura controlada del cuerpo y para algunas pruebas diagnósticas. Cuando se mide la temperatura con un termómetro de mercurio, las mediciones son generalmente muy altas, sin ninguna variación diaria. La piel está fría, hay una bradicardia relativa. En ambulatorio o en hospital después de tomar la temperatura se tiene que pedir una muestra de orina y medir su temperatura inmediatamente después de la micción (siempre es un poco más alta que la temperatura medida en la boca o en la axila).

Tratamiento sintomático de la fiebre

1. Fármacos antipiréticos

1) Fármaco de elección: paracetamol VO o VR 500-1000 mg, si es necesario repetir cada 6 h (máx. 4 g/d o 2,5 g/d en uso durante unos días); si no es posible administrar VO o VR → iv. 1000 mg cada 6 h (máx. 4 g/d). En enfermos con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <10 ml/min), aumentar el intervalo entre las dosis hasta 8 h. Una dosis de >2 g/d puede asociarse a aumento de la ALT. Sobredosis → insuficiencia hepática aguda (ya a partir de 8 g/d; mayor riesgo en personas con inanición y que abusan de alcohol). Tratamiento en intoxicación →Paracetamol.

2) Fármacos antipiréticos alternativos: AINE

a) ibuprofeno VO 200-400 mg, si es necesario, repetir cada 5-6 h (máx. 2 g/d)

b) AAS VO 500 mg, en caso de necesidad repetir cada 5-6 h (máx. 2,5 g/d, contraindicaciones: úlcera péptica, diátesis hemorrágica, asma por aspirina); no utilizar en caso de sospecha de fiebres hemorrágicas como el dengue, fiebre chikungunya o malaria

c) metamizol VO 0,5-1 g, en caso necesario repetir cada 8 h (máx. 3 g/d, no más de 7 días; contraindicaciones: hipersensibilidad al metamizol, a otros derivados pirazolónicos o AINE, alteraciones en la actividad medular, insuficiencia renal o hepática aguda, porfiria hepática aguda, asma por aspirina, déficit congénito de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, embarazo, lactancia).

2. Métodos físicos de enfriamiento (→Hipertermia): en pacientes con fiebre muy alta (>40 °C) sin respuesta adecuada a los antipiréticos.