Insuficiencia corticosuprarrenal primaria (enfermedad de Addison)

Definición y etiopatogeniaArriba

Conjunto de manifestaciones clínicas secundarias a la deficiencia persistente de las hormonas de la corteza suprarrenal (CS), principalmente del cortisol, a consecuencia de la destrucción directa de las glándulas suprarrenales.

Causas:

1) Autoinmune (la más frecuente): las enzimas involucradas en la esteroidogénesis funcionan como autoantígenos. La más frecuente es la 21-hidroxilasa, con menor frecuencia 17-hidroxilasa y 20-22-liasa. Puede coexistir con otras enfermedades de origen autoinmune (con mayor frecuencia de la tiroides) → síndromes poliglandulares autoinmunes →Síndromes poliglandulares; en la fase temprana las glándulas adrenales pueden estar aumentadas de tamaño (infiltración linfocitaria), en la fase tardía están pequeñas (atróficas).

2) Tuberculosis y otras enfermedades infecciosas (histoplasmosis, criptococosis, blastomicosis, coccidioidomicosis; infecciones oportunistas en SIDA, siendo la infección por CMV la más frecuente). Los síntomas de la enfermedad de Addison aparecen al destruirse ~90 % del tejido corticosuprarrenal (hasta este punto la enfermedad de Addison es subclínica). Un granuloma tuberculoso o fúngico puede calcificarse (lesiones visibles en la radiografía y en la TC).

3) Neoplasias (linfomas, excepcionalmente carcinoma bilateral, metástasis de p. ej. carcinoma renal o pulmonar). Los síntomas de la enfermedad de Addison solo aparecerán en caso de una afectación masiva de ambas glándulas suprarrenales.

4) Trastornos metabólicos: amiloidosis, adrenoleucodistrofia, hemocromatosis hereditaria.

5) Enfermedades congénitas: hiperplasia suprarrenal congénita, insensibilidad del receptor de la ACTH, síndrome de Allgrove con acalasia esofágica y alacrimia (falta de la secreción lacrimal), hipoplasia suprarrenal.

6) Disminución de la síntesis de hormonas corticosuprarrenales inducida por fármacos: mitotano, aminoglutetimida, ketoconazol, metirapona, etomidato. Tiene un carácter transitorio y este remite al retirar el fármaco. El efecto perdura más en el tiempo tras el tratamiento con mitotano.

Cuadro clínico e historia naturalArriba

1. Síntomas: debilidad persistente, síncopes (a consecuencia de una hipotensión ortostática o de hipoglucemia), mala tolerancia al ejercicio, pérdida de peso, falta de apetito, a veces náuseas (más raramente vómitos), deseo de consumo de sal, heces blandas, mialgias y artralgias. Los síntomas a menudo se agravan en situaciones estresantes: infección, traumatismo grave y otras. En la enfermedad de Addison subclínica los episodios de debilidad, de falta de apetito y de mialgias tienen un carácter transitorio y aparecen solo en situaciones estresantes, especialmente después de un gran esfuerzo físico. Hay que prestar especial atención a las embarazadas con vómitos persistentes en el 2.o trimestre, cansancio y presión arterial baja.

2. Signos: hiperpigmentación cutánea, especialmente en las áreas expuestas al sol o al roce, con una coloración parda de los codos, de los surcos de las manos, de las areolas y de las cicatrices. En algunos casos aparecen también placas marrones en la mucosa oral causadas por un exceso de la melanotropina (MSH) secretada junto con la ACTH (por compartir el precursor, es decir la proopiomelanocortina), cuya secreción no está adecuadamente inhibida por el cortisol a través de un mecanismo de feedback (retroalimentación) negativo; baja tensión arterial e hipotensión ortostática.

3. Las enfermedades autoinmunes concomitantes que afectan a otros órganos pueden modificar el cuadro clínico y la evolución de la enfermedad (p. ej. en el vitiligo generalizado no se observa la hiperpigmentación de la piel, sino su decoloración completa).

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

Los valores de los parámetros de laboratorio presentados por debajo se refieren a los resultados obtenidos por el aparato Immulite 2000.

1. Análisis de sangre

1) hemograma: neutropenia, linfocitosis, monocitosis y eosinofilia (no en todos los enfermos)

2) pruebas bioquímicas: hiperpotasemia, hiponatremia, a veces hipoglucemia (especialmente durante las pausas largas entre comidas y después de un esfuerzo físico intenso), rara vez hipercalcemia, a veces elevación de la concentración de urea y de creatinina (a causa de la disminución de la filtración glomerular).

2. Pruebas hormonales: si se realizan con el fin de comprobar el diagnóstico → retirar la hidrocortisona 24 h antes de las pruebas.

1) La prueba estándar para el diagnóstico de la insuficiencia suprarrenal primaria es el test corto de estimulación con corticotropina sintética (ACTH; tetracosactida) 250 μg iv. (o IM). Una cortisolemia ≥500 nmol/l (18,1 µg/dl) en cualquier momento del test (0, 30, 60 min) descarta la enfermedad de Addison.

2) Si no se puede realizar el test mencionado más arriba → determinar la concentración de cortisol (tamizaje) y a continuación de ACTH en una muestra de sangre extraída por la mañana. La concentración de cortisol disminuida (<138 nmol/l [5 µg/dl]) con aumento de los niveles de ACTH en el plasma (con mayor frecuencia ≥2 × LSN) en muestras obtenidas al mismo tiempo por la mañana son las típicas alteraciones hormonales. Un nivel sérico de la ACTH elevado suele ser el primer signo (si el nivel del cortisol es normal, se diagnostica la forma subclínica de la enfermedad). En las siguientes etapas, considerar confirmar el diagnóstico mediante el test corto con corticotropina sintética.

3) Disminución de la concentración de DHEA-S, de androstenodiona (excluida la hiperplasia congénita de la CS) y de la aldosterona; elevación de la actividad de la renina plasmática o de su concentración (signo temprano).

PERSPECTIVA ARGENTINA

La corticotropina sintética no está disponible en Argentina.

 

3. Pruebas inmunológicas: en la mayoría de los casos se detectan los anticuerpos específicos antiadrenales (anti-21-hidroxilasa, menos frecuentemente antidesmolasa o anti-17-hidroxilasa). Con el tiempo, el título de los anticuerpos disminuye a consecuencia del decrecimiento de los autoantígenos. En el caso del síndrome poliglandular autoinmune (→Síndromes poliglandulares) se detectan anticuerpos antitiroideos o dirigidos contra otros órganos.

4. ECG: se pueden observar signos de hiperpotasemia →Electrocardiograma estándar.

5. Pruebas de imagen: la radiografía, la TC y la ecografía abdominal pueden mostrar la presencia de tumores suprarrenales bilaterales (p. ej. metástasis, hemorragia suprarrenal) o calcificaciones en las glándulas suprarrenales como resultado de una tuberculosis o una micosis suprarrenal previa. La TC o la RMN muestran atrofia de las glándulas suprarrenales en la fase tardía de la enfermedad de Addison de etiología autoinmune. La presencia de tumores bilaterales suprarrenales suele ser indicativo de metástasis o de linfoma.

Criterios diagnósticos

Elevación del nivel plasmático de ACTH, disminución de la concentración de cortisol sérico en condiciones basales, confirmadas con un resultado anormal del test de estimulación con ACTH sintético; síntomas clínicos →más arriba.

TratamientoArriba

Tratamiento de reemplazo

El tratamiento de la insuficiencia corticosuprarrenal primaria consiste en la administración de forma crónica, y de por vida, de glucocorticoides, mineralocorticoides y ocasionalmente de andrógenos. Se debe informar al paciente de la necesidad de ajustar la dosis de hidrocortisona en caso de situaciones de estrés (infecciones, traumatismos, intervenciones sencillas, p. ej. extracción dental, etc.) →más adelante. El paciente debe obtener y llevar siempre consigo un informe médico por escrito en el que se describa la dosificación del fármaco. Planear el seguimiento.

1. Reemplazo de glucocorticoides: consiste en restituir el ritmo diario de secreción de cortisol (es decir la dosis más alta se administrará por la mañana). Debe tenerse en cuenta el tiempo de acción de una dosis única (4-8 h) y el aumento de las necesidades durante las situaciones de estrés.

Reglas de dosificación de hidrocortisona

1) En el tratamiento crónico pautar hidrocortisona a dosis correspondientes a la producción diaria de cortisol (5-10 mg/m2 de la sc.), p. ej. 15-30 mg/d en 2 dosis divididas, p. ej. por la mañana y alrededor de las 15:00 (10-20 mg + 5-10 mg), o en 3 dosis, es decir por la mañana, alrededor de las 12:00 y alrededor de las 17:00 (10-15 mg + 5-10 mg + 2,5-5 mg).

2) En una situación de estrés moderado (p. ej. tratamientos dentales, infecciones que requieren antibioticoterapia) el enfermo debe duplicar la dosis o aumentarla en 10-30 mg/d.

3) En caso de la enfermedad tratada de manera ambulatoria que cursa con fiebre >38 ºC → el enfermo debe duplicar la dosis de hidrocortisona (o triplicarla si la fiebre es >39 ºC) y beber fluidos que contengan electrólitos. El incremento de la dosis de hidrocortisona VO puede ser manejado por el paciente durante 3 días, si no se desarrolla una agudización de la enfermedad que obligue a la consulta médica.

4) En caso de vómitos o diarrea el enfermo debe consultar con un médico → administrar 50 mg de hidrocortisona IM cada 12 h. En casos especiales (p. ej. en caso de hipertensión arterial, edemas) se puede reemplazar la hidrocortisona con una dosis equivalente de prednisolona (20 mg de hidrocortisona = 5 mg de prednisolona).

5) Enfermedades de curso grave, traumatismos graves o tratamientos quirúrgicos requieren la administración de hidrocortisona iv. o IM.

6) Antes de un esfuerzo físico mayor, el enfermo debe tomar 5-10 mg adicionales de hidrocortisona.

7) En el hipertiroidismo puede ser necesario aumentar la dosis de hidrocortisona (la tiroxina aumenta el aclaramiento de cortisol).

8) En enfermos diabéticos la administración de 2,5 mg adicionales por la noche puede evitar la hipoglucemia nocturna.

Los preparados de hidrocortisona en forma de comprimidos de 5 y 20 mg de liberación modificada pueden garantizar una concentración sérica de cortisol más estable cuando se administra 1 × d en ayunas. La prednisona, la dexametasona y los demás análogos sintéticos del cortisol no se deben administrar de forma rutinaria debido a que su valor sustitutivo es menor que el de la hidrocortisona.

2. Restitución de mineralocorticoides: fludrocortisona 0,025-0,2 mg/d por la mañana, sin limitar el consumo de sodio. Es necesario establecer la dosis individualmente para cada paciente. Los enfermos que viven en un clima cálido deben aumentar el consumo de sal (debido a la pérdida elevada de sodio con el sudor), y a veces también de fludrocortisona. Se ha de disminuir la dosis o considerar la retirada del fármaco de manera gradual en caso de hipertensión arterial y edemas, especialmente en pacientes ancianos. Es necesario controlar la presión arterial, las concentraciones séricas de sodio y potasio y la concentración de renina o la actividad de la renina en plasma. Se establece la dosis adecuada de mineralocorticoides, no debería desarrollarse hipotensión ortostática y las concentraciones de sodio y potasio deben estar dentro del rango de referencia sin suplementación adicional. En la hipertensión arterial primaria se debe añadir un fármaco hipotensor adecuado que no interfiera en el tratamiento de reemplazo (p. ej. IECA o antagonista de los receptores de angiotensina II [ARA-II], y en caso de necesidad, como siguiente fármaco, un calcioantagonista dihidropiridínico; la administración de antagonistas de la aldosterona está prohibida). No se deben emplear diuréticos porque pueden conllevar episodios de hipotensión causados por la hipovolemia. La dosis de 40 mg de hidrocortisona tiene una acción mineralocorticoide equivalente a 100 µg de fludrocortisona.

3. Reemplazo de los andrógenos: dehidroepiandrosterona 5-25 mg (habitualmente 10 mg/d) 1 x d después del desayuno en mujeres con tendencia a la depresión, libido disminuida o con debilidad general persistente a pesar de la compensación del déficit de cortisol y mineralocorticoides. La dosis de 25 mg/d debe considerarse especialmente en mujeres con tendencia a la depresión, con la cautela de no generar síntomas de androgenización. Si a los 6 meses la prueba de reemplazo de andrógenos no da resultados, puede interrumpirse su administración.

ObservaciónArriba

La remisión de los síntomas, compensación de la hipertensión arterial y de los trastornos electrolíticos, así como la mejoría del bienestar del paciente son el objetivo principal. Administrar la dosis mínima eficaz de hidrocortisona y fludrocortisona.

La eficacia de la sustitución de glucocorticoides y la dosificación adecuada se evalúan sobre la base de las manifestaciones clínicas. Un aumento de apetito y de peso, infecciones recurrentes, insomnio e hiperglucemia pueden indicar una dosis diaria de hidrocortisona demasiado alta. La presencia de síntomas de debilidad, cansancio, náuseas, pérdida de apetito, pérdida de peso, hiperpigmentación de la piel y síntomas de hipoglucemia demuestran una suplementación insuficiente. También puede ser útil la determinación de glucemia en ayunas. La evaluación de los niveles de ACTH es poco útil porque su valor puede superar el rango normal: si por la mañana su valor es cercano al límite inferior de la normalidad o por debajo de dicho límite, la dosis de hidrocortisona es excesiva y hay que disminuirla.

Para monitorizar el tratamiento con mineralocorticoides, además de una evaluación clínica (control de presión arterial, prueba dirigida a detectar hipotensión ortostática, búsqueda de edemas periféricos) es necesario realizar determinaciones de los niveles de sodio, potasio y renina o de la actividad de renina plasmática. La monitorización del tratamiento con DHEA consiste en una evaluación clínica (en mujeres no deben presentarse rasgos de androgenización) y la determinación de niveles séricos de DHEA-S 24 h después de la toma de la última dosis de esta hormona.

Situaciones especialesArriba

Embarazo

En general, el aumento de las dosis de hidrocortisona en un 20-40 % (p. ej. de 25 mg/d a 30 mg/d) suele ser necesario en el 2.o o 3.er trimestre. El requerimiento de mineralocorticoides también aumenta en el 3.er trimestre, pero hay que actuar con cautela al cambiar la dosis, ya que durante el embarazo aumenta la susceptibilidad a edemas e hipertensión arterial. Si aparece hipertensión arterial, disminuir la dosis de fludrocortisona. En caso de dudas con respecto a la adecuada compensación mineralocorticoidea, la determinación de la concentración sérica de sodio y potasio puede ser de utilidad (durante el embarazo, los valores de referencia para los niveles de sodio son un poco más bajos que en la población general). Las determinaciones de renina no son útiles, ya que durante el embarazo su concentración en sangre aumenta de manera fisiológica. En embarazadas no debe administrarse dexametasona ni metilprednisolona con fines de sustitución, debido a que estos fármacos atraviesan la placenta sin metabolizarse.

Administración de hidrocortisona durante el parto y periparto en mujeres con insuficiencia corticosuprarrenal: desde el inicio del parto 100 mg iv., a continuación en una infusión continua iv. 200 mg/d (alternativamente 50 mg iv. o IM cada 6 h). Si se produce la disminución de la presión arterial administrar de manera adicional 100 mg mediante bomba de infusión iv. en 500 ml de NaCl al 0,9 %. Días 1.º y 2.º después de un parto no complicado: hidrocortisona VO en una dosis total dos veces mayor que la dosis administrada antes del embarazo, repartida en 3 dosis. Desde el 3.er día: hidrocortisona VO en una dosis total igual a la dosis administrada antes del parto, repartida en 2 o 3 dosis.

Intervenciones quirúrgicas

Administración de hidrocortisona en caso de cirugías bajo anestesia general en enfermos con insuficiencia corticosuprarrenal. El día de la cirugía 100 mg en una infusión iv., a continuación 200 mg/d en infusión iv. continua (o 50 mg iv. cada 6 h); después de la cirugía continuar con la infusión continua iv. 200 mg/d (o 50 mg iv. cada 6 h). Si se presenta hipotensión añadir 100 mg en infusión i.v. Esta conducta debe mantenerse hasta que el paciente esté en condiciones de comer y beber. Entonces deberá iniciarse el tratamiento con hidrocortisona VO. Después de cirugías mayores sin complicaciones posoperatorias: hidrocortisona VO durante 7 días en una dosis dos veces mayor que la dosis administrada antes de la intervención. Después de cirugías menores sin complicaciones posoperatorias: hidrocortisona VO en una dosis dos veces mayor que la dosis administrada antes de la intervención durante 1-2 días, y luego a dosis de sustitución igual a la dosis administrada antes de la cirugía.

Administración de hidrocortisona en enfermos con insuficiencia corticosuprarrenal sometidos a intervenciones quirúrgicas menores: por lo general se debe duplicar la suplementación oral de hidrocortisona durante 1-2 días. Para la extracción de piezas dentales debe utilizarse una dosis de 20 mg VO de hidrocortisona 1 h antes de la intervención, y aumentar al doble la dosis de ese mismo día.

Cobertura de enfermos con insuficiencia corticosuprarrenal sometidos a colonoscopia: debe realizarse en condiciones hospitalarias. La noche anterior al examen deben pautarse 50 mg de hidrocortisona iv. o IM y reponer fluidos iv. para lograr una hidratación adecuada. Antes del examen administrar una segunda dosis de 50-100 mg de hidrocortisona iv. o IM. El día siguiente al procedimiento aumentar la dosis de hidrocortisona oral al doble.

PronósticoArriba

Sin tratamiento, la enfermedad de Addison conduce inevitablemente a la muerte. Antes de sintetizar el primer glucocorticoide el tiempo máximo de supervivencia era de 2 años. En enfermos adecuadamente tratados (en cuanto al tratamiento de reemplazo), la enfermedad de Addison no afecta a la supervivencia, no obstante la aparición de una crisis suprarrenal aumenta la mortalidad en enfermos con insuficiencia corticosuprarrenal. La administración de dosis demasiado altas de glucocorticoides en el tratamiento de reemplazo puede aumentar el riesgo de muerte por causas cardiovasculares.