Hiperaldosteronismo primario (síndrome de Conn)

Referencias bibliográficas básicas

DEFINICIÓN Y ETIOPATOGenia Arriba

El hiperaldosteronismo primario es un trastorno que se caracteriza por una hipersecreción de aldosterona que es relativamente independiente del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAA), del volumen intravascular y de la concentración de potasio en la sangre, y que no se inhibe después del test con sobrecarga de sodio. En el túbulo renal distal, la aldosterona aumenta la resorción de Na+ y agua y la eliminación de K+ y H+. Su exceso lleva al desarrollo de hipertensión arterial y a daño vascular.

Causas/formas

1) Más frecuentes

a) Hiperplasia corticosuprarrenal bilateral (hiperaldosteronismo idiopático bilateral): la causa más frecuente, con una severidad clínica y de laboratorio variable.

b) Adenomas secretores de aldosterona (síndrome de Conn): es el resultado de una proliferación monoclonal. La secreción de aldosterona no depende de la angiotensina II, pero sí que tiene relación con las oscilaciones diarias de la concentración de ACTH en el suero.

2) Menos frecuentes

a) Hiperplasia corticosuprarrenal unilateral (micro o macronodular).

b) Hiperaldosteronismo familiar. Tipo I: se debe al entrecruzamiento de los genes CYP11β2 (codificante para la aldosterona sintasa) y CYP11β1 (codificante para 11β-hidroxilasa), que lleva a la formación de un gen quimérico responsable de la síntesis de aldosterona en la zona fascicular suprarrenal, dependiente de ACTH. La administración de dexametasona (que disminuye la concentración de ACTH) inhibe la secreción excesiva de aldosterona y por ello este tipo se denomina aldosteronismo remediable por glucocorticoides (glucocorticoid remediable aldosteronism, GRA). Tipo II: adenoma secretor de aldosterona de tipo familiar y/o hiperplasia idiopática bilateral; el hiperaldosteronismo no depende de la ACTH, el defecto genético no está aclarado, aunque probablemente afecta al gen CYP11b2. Tipo III: causado por una mutación germinal en el gen KCNJ5 del canal de potasio. Cursa con una importante hiperplasia suprarrenal y síntomas severos de hiperaldosteronismo.

c) Carcinoma corticosuprarrenal secretor de aldosterona.

d) Tumores con producción ectópica de aldosterona (p. ej. neoplasias ováricas o renales).

En ~50 % de los enfermos afectados por adenomas suprarrenales secretores de aldosterona se han demostrado mutaciones somáticas del gen KCNJ5 cuya expresión final determina que los canales de potasio sean menos selectivos, permitiendo el flujo de iones de sodio y posteriormente de calcio a las células de la capa glomerular suprarrenal, por lo que aumenta la síntesis de aldosterona. En pacientes con adenomas suprarrenales en los cuales se ha demostrado una mutación del gen KCNJ5 los síntomas de hiperaldosteronismo son muy pronunciados.

CUADRO CLÍNICO E HISTORIA NATURAL Arriba

Síntomas: el síntoma principal es la existencia de una hipertensión arterial resistente, a menudo de curso grave, sin embargo, en los últimos años la mejoría de las técnicas diagnósticas ha permitido diagnosticar el hiperaldosteronismo primario en casos de hipertensión menos severa; raramente presenta otros síntomas como debilidad muscular, poliuria, polidipsia, parestesias y calambres musculares, tetania (síntomas debidos a una deficiencia severa de potasio y de alcalosis); normovolemia (al principio se nota hipervolemia a causa de retención de agua y sodio, posteriormente aparece una diuresis espontánea y normalización del volumen del fluido extracelular –el fenómeno de escape– probablemente asociado al aumento de la secreción del péptido natriurético atrial).

Además de su efecto hipertensivo, el exceso crónico de aldosterona actúa sinérgicamente con la angiotensina II, llevando a necrosis, fibrosis y proliferación de los miocitos, hipertrofia cardíaca, remodelación y fibrosis vascular y al perjuicio de la función del endotelio vascular. En los riñones, especialmente en presencia de una ingesta alta de sodio en la dieta, se desarrolla un daño en las arteriolas pequeñas y medias, produciendo nefropatía.

DIAGNÓSTICO Arriba

Se deben realizar pruebas diagnósticas con el fin de detectar el hiperaldosteronismo primario en pacientes con hipertensión arterial:

1) moderada (>160-179/100-109 mm Hg) o grave (>180/110 mm Hg)

2) resistente (>140/90 mm Hg a pesar del uso de 3 fármacos hipotensivos)

3) con hipopotasemia espontánea o inducida por diuréticos

4) con un tumor suprarrenal detectado de forma incidental (incidentaloma)

5) en pacientes con familiares de primer grado diagnosticados de hiperaldosteronismo o bien con historia familiar que indique una incidencia temprana de hipertensión arterial o accidentes cerebrovasculares en pacientes <40 años

6) con apnea obstructiva de sueño concomitante.

Exploraciones complementarias

1. Pruebas bioquímicas básicas

1) Hipopotasemia: se detecta en <30 % de los enfermos (puede no presentarse en el caso de la hiperplasia suprarrenal bilateral y con mayor frecuencia, pero no siempre, aparece en los adenomas); la concentración sérica del potasio debe ser evaluada tras haber retirado aquellos fármacos que influyen en el equilibrio sodio-potasio y en la actividad del sistema RAA →más adelante, con la ingesta normal del sodio y potasio en la dieta; cuanto mayor es la ingesta de sodio, mayor es la probabilidad de aparición de hipopotasemia. En algunos pacientes la hipopotasemia se evidencia durante el tratamiento hipotensor con diuréticos.

2) Aumento de la eliminación de potasio por la orina en pacientes con hipopotasemia (>30 mmol/d).

3) Concentración sérica de sodio cercana al LSN o hipernatremia leve.

4) Alcalosis metabólica.

2. Pruebas hormonales: se deben extraer muestras de sangre para evaluar la actividad de renina plasmática (ARP) o la concentración plasmática de renina (CPR) y el nivel plasmático de aldosterona por la mañana, óptimamente tras 2 h en bipedestación. En un paciente hospitalizado tomar 2 muestras de sangre: por la mañana en posición horizontal y tras 2 h de bipedestación. Antes de las pruebas hormonales del sistema RAA, hay que compensar la deficiencia de potasio y retirar fármacos que puedan influir en el equilibrio sodio-potasio y en el sistema RAA: espironolactona, eplerenona, amilorida y otros diuréticos 4 semanas antes de la prueba (resultados falsos negativos); β-bloqueantes, clonidina metildopa (resultados falsos positivos), calcioantagonistas dihidropiridínicos, IECA, bloqueadores de receptores de angiotensina II (ARA-II) e inhibidores de renina 2 semanas antes de la prueba (resultados falsos negativos). Según muchos autores, los únicos fármacos que se pueden administrar a un paciente sometido al proceso diagnóstico del hiperaldosteronismo primario son: verapamilo (preparado de liberación prolongada) y α-bloqueantes. Si los valores de la presión arterial exigen el uso de otros fármacos hipotensores, hay que tenerlo en cuenta al interpretar los resultados.

ARP (o CPR) y concentración plasmática de aldosterona en las pruebas dinámicas

a) Supresión de secreción de renina y aldosterona. No se evidencia una disminución de la concentración de aldosterona en respuesta a los factores que inhiben la actividad del sistema RAA: 3 días de dieta rica en sal (confirmada por un hallazgo de la eliminación de sodio por la orina >200 mmol/24 h): aldosterona urinaria >39 nmol/24 h (14 µg/24 h); test de supresión con captopril (25 mg VO, tras ≥1 h de bipedestación): no se nota una disminución de la concentración plasmática de aldosterona ≥30 % tras 2 h en la posición sentada; test de sobrecarga salina al 0,9 %: administrar iv. una solución de NaCl al 0,9 % por 4 h a dosis de 500 ml/h (se debe controlar la presión arterial y el nivel sérico de potasio y recordar que la sobrecarga salina puede ser peligrosa: en pacientes hipertensos puede llevar a una crisis hipertensiva, y en caso del hiperaldosteronismo primario a una hipopotasemia severa): aldosterona en el plasma >277 pmol/l (10 ng/dl). Test de supresión con fludrocortisona (TSF) (0,1 mg 4 × d VO durante 4 días; se debe garantizar una complementación de sodio y potasio adecuadas, mantener el nivel plasmático de potasio ~4 mmol/l (determinar el nivel sérico 4 × d). Los resultados que indican un diagnóstico de hiperaldosteronismo primario son: concentración de aldosterona en el suero en el 4.º día del test >166 pmol/l (6 ng/dl) si la ARP está disminuida <0,77 nmol/l/h (1 ng/ml/h), concentración del potasio dentro del rango normal y concentración del cortisol a las 10:00 menor que a las 7:00.

El uso de los factores que inhiben la actividad del sistema RAA requiere precaución en particular con pacientes hipertensos con hipopotasemia.

b) Estimulación de secreción de renina y aldosterona. No se evidencia un aumento de la ARP o CPR y de la concentración plasmática de aldosterona en respuesta a los factores estimulantes del sistema RAA: 3 días de dieta hiposódica (hasta 20-30 mmol/d, p. ej. dieta de arroz y fruta), seguida de un test postural de 3-4 h, o un test postural de 2 h precedido por la administración de 20-40 mg de furosemida. Normalmente, la ARP o CPR y la concentración de aldosterona aumentan en 2-3 veces su nivel basal tras la bipedestación. Después de una dieta hiposódica o tras la administración de furosemida se advierte también un aumento varias veces mayor que su nivel basal.

3. Pruebas de imagen. En la TC: manifestación del tumor suprarrenal de >8-10 mm de diámetro. Un engrosamiento del brazo suprarrenal >6-7 mm o de la glándula entera >10 mm se considera patológico. La evaluación de la rapidez del lavado del contraste intravenoso ayuda en el diagnóstico diferencial entre un adenoma (lavado rápido), carcinoma, metástasis y feocromocitoma (lavado lento). RMN: tiene una sensibilidad y especificidad semejante a la TC. Es útil en el diagnóstico diferencial de los adenomas secretores de aldosterona y los tumores no funcionantes. La gammagrafía suprarrenal con un análogo del colesterol marcado con 131I puede servir para la detección de tumores secretores de aldosterona mayores de 1,5 cm.

4. Cateterización de las venas suprarrenales con evaluación de la concentración de aldosterona: es un método seguro para diferenciar entre hiperplasia suprarrenal y un adenoma: la concentración de aldosterona es 4-5 veces más alta en el lado del tumor. Se debe realizar solamente en centros especializados.

Criterios diagnósticos

1. Tamizaje. Índice aldosterona-renina (IAR o ADRR; se obtiene del cociente de las siguientes concentraciones, respectivamente: aldosterona [ng/dl] y ARP [ng/ml/h] o aldosterona [ng/dl] y CPR [ng/d]) determinado después de 2 h de bipedestación por la mañana, tras una suplementación  previa de potasio que proporcione una concentración sérica >4 mmol/l. Una concentración de aldosterona >416 pmol/l (15 ng/dl), la disminución de la ARP <0,77 nmol/l/h (1 ng/ml/h) y el aumento del IAR >30 implican la realización de pruebas funcionales (estimulación de secreción de renina o supresión de secreción de aldosterona), con excepción de enfermos con hipopotasemia sin otra causa aparente, concentración plasmática de renina y concentración de aldosterona >20 ng/dl, en los que pueden realizarse pruebas de imagen y que pueden posteriormente derivarse para un tratamiento quirúrgico sin necesidad de realizar las pruebas de supresión de secreción de aldosterona que confirmen este diagnóstico. En caso de medir CPR (ng/l), el ADRR requerido para realizar pruebas funcionales es >5,7. 

2. Confirmación del diagnóstico de hiperaldosteronismo primario: ausencia de supresión o supresión insuficiente de la secreción de aldosterona por los estímulos fisiológicos (dieta hiposódica, infusión de NaCl al 0,9 % [test de sobrecarga salina]) o fármacos (fludrocortisona, captopril) y falta de aumento de ARP o CPR tras la bipedestación (→más arriba). El test iv. de sobrecarga salina realizado en la posición sentada puede sustituir a la prueba de supresión con fludrocortisona. Hay que recordar que la sobrecarga salina puede ser peligrosa en pacientes hipertensos (puede desencadenar una crisis hipertensiva) y puede causar una hipopotasemia severa.

3. Determinación de la causa de secreción autónoma. Al establecer el diagnóstico de hiperaldosteronismo primario se requiere realizar pruebas radiológicas: TCRMN suprarrenal, y si es necesario, el cateterismo de las venas suprarrenales, que tiene un valor decisivo (patrón de oro en el diagnóstico diferencial del hiperaldosteronismo primario). En personas <35 años, con hiperpotasemia sin otra causa aparente, secreción excesiva de aldosterona y con adenoma suprarrenal unilateral diagnosticado en el TC, no es necesario el cateterismo de las venas suprarrenales antes de la programación quirúrgica. En enfermos con hiperaldosteronismo primario diagnosticado durante la infancia o juventud temprana, hay que realizar pruebas genéticas encaminadas a la detección del hiperaldosteronismo familiar (posibles mutaciones de los genes CYP11B2, CYP11B1, KCNJ5).

1) Adenoma corticosuprarrenal: la concentración de aldosterona es más alta que en la hiperplasia suprarrenal, además, en el test postural la concentración de aldosterona no aumenta e incluso puede disminuir.

2) Hiperplasia corticosuprarrenal bilateral: la concentración basal de aldosterona es menor que en el caso de un adenoma y en un test postural aumenta en >30 %, también se elevan las concentraciones de la 18-OH-corticosterona (precursor inmediato de aldosterona) y del cortisol.

3) Hiperaldosteronismo familiar: hay que sospechar esta forma de hiperaldosteronismo en pacientes con hipertensión arterial asociada a hiperaldosteronismo en la infancia o cuando el hiperaldosteronismo ocurre en familiares con antecedentes de accidentes cerebrovasculares en la juventud. En el tipo I la administración de dexametasona inhibe la secreción de aldosterona.

Diagnóstico diferencial

1) Otras causas de hipertensión arterial dependiente del exceso de los mineralocorticoides →tabla 3-1.

2) Otras causa de hipopotasemia →cap. 19.1.4.1.

3) Hiperaldosteronismo secundario: una estimulación excesiva del sistema RAA de larga duración (aumento de ARP y alta concentración de angiotensina II) estimula la zona glomerular condicionando una secreción excesiva de aldosterona. Las causas más frecuentes son: pérdida de sodio, hipovolemia, ingesta de dosis altas de laxantes o diuréticos, cirrosis hepática con ascitis, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, síndrome nefrótico, estenosis de la arteria renal, tumor secretor de renina, fase acelerada de la hipertensión arterial (independientemente de su etiología), estrógenos (en fármacos de la terapia hormonal para la menopausia o en los anticonceptivos orales: estimulan la síntesis de angiotensinógeno).

4) Mutación activadora del receptor mineralocorticoide que se revela en embarazadas (el receptor está activado por progesterona).

TRATAMIENTO Arriba

1. Objetivos del tratamiento: normalización de la presión arterial, de la concentración sérica de potasio y de la secreción de aldosterona.

2. Recomendar el mantenimiento de un correcto peso corporal, actividad física moderada y dieta pobre en sal (<100 mmol/d; también antes de la cirugía de un adenoma).

Tratamiento quirúrgico

La adrenalectomía laparoscópica unilateral es el método de elección en caso del adenoma secretor de aldosterona.

Tratamiento farmacológico

1. Antagonistas del receptor mineralocorticoide. Indicaciones: administrar antes de la cirugía de un adenoma secretor de aldosterona (una vez finalizados los test de diagnóstico  hormonal); en el caso de que la cirugía esté contraindicada; o en la hiperplasia corticosuprarrenal bilateral (idiopática o familiar)

1) espironolactona: administrar con comida, inicialmente a dosis de 12,5-50 mg 2 × d, en caso de necesidad ir incrementando hasta 100 mg 2 × d (administrar una dosis que asegure una concentración normal de potasio sin la necesidad de suplementación; tras varios meses es posible reducir la dosis incluso hasta 25 mg 2 × d); reacciones adversas: ginecomastia (en 50 % de hombres con dosis >150 mg/d), impotencia o menstruación irregular por el bloqueo de acción de los andrógenos o progestágenos respectivamente, náuseas, vómitos, diarrea

2) eplerenona: 25 mg 2 × d (se puede aumentar hasta 100 mg/d), tiene menos efectos adversos que la espironolactona; después de algunos meses del tratamiento puede intentarse reducir la dosis, si la presión arterial está bien controlada.

2. Otros diuréticos ahorradores de potasio: en caso de intolerancia a la espironolactona o indisponibilidad de eplerenona, administrar amilorida 5 mg 2 × d, máx. 20 mg/d asociada a hidroclorotiazida 50 mg 1-2 veces al día.

3. IECA: indicados en casos de hiperplasia suprarrenal bilateral si los bloqueadores del receptor mineralocorticoide no llevan a la normalización de la presión arterial.

4. Glucocorticoides en el hiperaldosteronismo familiar tipo I: predominantemente dexametasona 0,5-0,75 mg/d.

PRONÓSTICO Arriba

La resección de un adenoma secretor de aldosterona lleva a la remisión de los síntomas en un 35-70 % de los pacientes. En caso de no establecer el diagnóstico o de un tratamiento inapropiado, el exceso de aldosterona, especialmente con la ingesta alta de sal, no solo produce una hipopotasemia, sino también hipertensión arterial y el consecuente efecto perjudicial directo para el miocardio y los vasos sanguíneos, además de poder condicionar una nefropatía. 

tablaSArriba

Tabla 3-1. Causas de hipertensión arterial dependiente del exceso de mineralocorticoides

Causa de hipertensión arterial

Mineralocorticoide

Síntomas principales (además de la hipertensión) y hallazgos de las pruebas hormonales

Hiperaldosteronismo primario

Aldosterona

Hipopotasemia

↓↓ ARP

↑↑ aldosterona

Hiperplasia suprarrenal congénita: deficiencia de 17α-hidroxilasa

DOC

Hipogonadismo

↓↓ ARP

↓ aldosterona

↓ cortisol

Hiperplasia suprarrenal congénita: deficiencia de 11β-hidroxilasa

DOC

Virilización

↓ ARP

↓ aldosterona

Tumor suprarrenal secretor de DOC

DOC

Tumor suprarrenal

↓↓ ARP

↓ aldosterona

Exceso aparente de los mineralocorticoides: deficiencia de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (11β-HSD2)

Cortisol

Polidipsia

Poliuria

↓↓ ARP

↓↓ aldosterona

↑ metabolito del cortisol o cortisona (THF/THE)

↓ disminución, ↑ aumento, DOC — desoxicorticosterona, THF/THE — relación tetrahidrocortisol/tetrahidrocortisona (metabolitos de cortisol y cortisona)