Hiperaldosteronismo primario

Definición y etiopatogeniaArriba

El hiperaldosteronismo primario es un conjunto de trastornos asociados a una hipersecreción de aldosterona que es independiente del consumo de sodio y relativamente independiente de los factores que inhiben su secreción, tales como la actividad del sistema renina-angiotensina y la concentración de potasio en la sangre. No se inhibe después del test con sobrecarga de sodio. En el túbulo renal distal, la aldosterona aumenta la resorción de Na+ y agua y la eliminación de K+ y H+. Su exceso lleva al desarrollo de hipertensión arterial, daño del sistema cardiovascular y de los riñones, retención de sodio en el sistema, inhibición de la secreción de renina, eliminación elevada de potasio por la orina e hipopotasemia.

Causas/formas

1) Más frecuentes

a) Hiperplasia suprarrenal bilateral (hiperaldosteronismo idiopático bilateral); la secreción de aldosterona por la acción de la angiotensina II.

b) Adenomas secretores de aldosterona (síndrome de Conn; 30-50 %): es el resultado de una proliferación monoclonal. La secreción de aldosterona no depende de la angiotensina II, pero sí que tiene relación con las oscilaciones diarias de la concentración de ACTH en el suero.

2) Menos frecuentes

a) Hiperplasia suprarrenal unilateral (micro o macronodular).

b) Hiperaldosteronismo familiar

– Tipo I: remediable por glucocorticoides (glucocorticoid remediable aldosteronism, GRA), de herencia autosómica dominante. Se debe a una recombinación genética, debido al entrecruzamiento del segmento promotor del gen CYP11β1 que codifica la 11β-hidroxilasa con un segmento del gen CYP11β2 que codifica la aldosterona sintasa. Debido a la misma, se produce un gen quimérico responsable de la síntesis de aldosterona en la zona fascicular suprarrenal, dependiente de ACTH. En estos casos, la administración de dexametasona (que disminuye la concentración de ACTH) inhibe la secreción excesiva de aldosterona.

– Tipo II: se debe a una mutación germinal en el gen CLCN2 del canal de cloruro ClC-2. La hipersecreción de aldosterona no depende de la ACTH.

– Tipo III: causado por una mutación germinal en el gen KCNJ5 del canal de potasio. Cursa con una importante hiperplasia suprarrenal y síntomas graves de hiperaldosteronismo.

– Tipo IV: se debe a una mutación germinal en el gen CACNA1H del canal de calcio. En el hiperaldosteronismo familiar, la hipertensión arterial se desarrolla ya en la infancia y su curso es grave, con frecuentes complicaciones orgánicas, principalmente ACV. Según la ESH, es necesario realizar pruebas genéticas en enfermos en los cuales el hiperaldosteronismo se desarrolló en la juventud (<20 años). La forma familiar constituye ~5 % de los casos de hiperaldosteronismo.

c) Carcinoma corticosuprarrenal secretor de aldosterona.

d) Tumores con producción ectópica de aldosterona (p. ej. neoplasias ováricas o renales).

En ~50 % de los enfermos afectados por adenomas suprarrenales secretores de aldosterona se han demostrado mutaciones somáticas del gen KCNJ5 cuya expresión final determina que los canales de potasio sean menos selectivos, permitiendo el flujo de iones de sodio y posteriormente de calcio a las células de la capa glomerular suprarrenal, por lo que aumenta la síntesis de aldosterona. En enfermos con adenomas suprarrenales en los cuales se ha demostrado una mutación del gen KCNJ5 los síntomas de hiperaldosteronismo son muy pronunciados.

Cuadro clínico e historia naturalArriba

Síntomas: hipertensión arterial resistente, a menudo de curso grave, aunque también puede ser moderada, que puede acompañarse de: debilidad muscular, poliuria, polidipsia, parestesias y calambres musculares, tetania (síntomas debidos a una deficiencia grave de potasio y a alcalosis); normovolemia (al principio se nota hipervolemia a causa de retención de sodio y agua, posteriormente aparece una diuresis espontánea y normalización del volumen del fluido extracelular –el fenómeno de escape– probablemente asociado al aumento de la secreción del péptido natriurético atrial [ANP]).  Un exceso de aldosterona actúa sinérgicamente con la angiotensina II, llevando a necrosis, fibrosis y proliferación de los miocitos, hipertrofia cardíaca, remodelación y fibrosis vascular y al perjuicio de la función del endotelio vascular. En los riñones, especialmente en presencia de una ingesta alta de sodio en la dieta, se desarrolla un daño en las arteriolas pequeñas y medias, produciendo nefropatía.

DiagnósticoArriba

Se deben realizar pruebas diagnósticas con el fin de detectar el hiperaldosteronismo primario en pacientes con hipertensión arterial:

1) moderada (>160-179/100-109 mm Hg) o grave (>180/110 mm Hg)

2) resistente (>140/90 mm Hg a pesar del uso de 3 fármacos hipotensivos)

3) diagnosticada a edad joven (<40 años)

4) con hipopotasemia espontánea o inducida por diuréticos

5) con un tumor suprarrenal detectado de forma incidental (incidentaloma)

6) en personas con familiares de primer grado diagnosticados de hiperaldosteronismo o bien con historia familiar que indique una incidencia temprana de hipertensión arterial o accidentes cerebrovasculares en pacientes <40 años

7) con apnea obstructiva de sueño concomitante

8) con fibrilación auricular de mecanismo no determinado.

Exploraciones complementarias

1. Pruebas bioquímicas básicas

1) Hipopotasemia: se detecta en <30 % de los enfermos (puede no presentarse en el caso de la hiperplasia suprarrenal bilateral y con mayor frecuencia, pero no siempre, aparece en los adenomas); la concentración sérica del potasio debe ser evaluada tras haber retirado aquellos fármacos que influyen en el equilibrio sodio-potasio y en la actividad del sistema RAA →más adelante. Con la ingesta normal del sodio y potasio en la dieta: cuanto mayor es la ingesta de sodio, mayor es la probabilidad de aparición de hipopotasemia. En algunos enfermos la hipopotasemia se evidencia durante el tratamiento hipotensor con diuréticos.

2) Aumento de la eliminación de potasio por la orina en pacientes con hipopotasemia (>30 mmol/d).

3) Concentración sérica de sodio normal (cercana al LSN) o hipernatremia.

4) Alcalosis metabólica.

2. Pruebas hormonales: se deben extraer muestras de sangre para evaluar la actividad de renina plasmática (ARP) o la concentración plasmática de renina (CPR) y el nivel plasmático de aldosterona por la mañana, óptimamente tras 2 h en bipedestación. En un paciente hospitalizado tomar 2 muestras de sangre: por la mañana en posición horizontal y tras 2 h de bipedestación. Antes de las pruebas hormonales del sistema RAA, hay que compensar la deficiencia de potasio y retirar fármacos que puedan influir en el equilibrio sodio-potasio y en el sistema RAA: espironolactona, eplerenona, amilorida y otros diuréticos 4 semanas antes de la prueba (resultados falsos negativos); β-bloqueantes, clonidina, metildopa (resultados falsos positivos), calcioantagonistas dihidropiridínicos, IECA, bloqueadores de receptores de angiotensina II (ARA-II) e inhibidores de renina 2 semanas antes de la prueba (resultados falsos negativos). Según muchos autores, los únicos fármacos que se pueden administrar a un paciente sometido al proceso diagnóstico del hiperaldosteronismo primario son: verapamilo (preparado de liberación prolongada) y α-bloqueantes. Si los valores altos de la presión arterial exigen el uso de otros fármacos hipotensores, hay que tenerlo en cuenta al interpretar los resultados. La prueba de tamizaje más fiable para la detección de hiperaldosteronismo primario es el índice aldosterona-renina, que se puede expresar como IAR (cociente entre la concentración de aldosterona en ng/dl y la ARP en ng/ml/h) o como ADRR (cociente entre la concentración de aldosterona en ng/dl y la concentración plasmática de renina [CPR] en mIU/l). Se determina por la mañana, tras ~2 h en bipedestación y tras una suplementación previa de potasio para que su concentración sérica sea >4 mmol/l.

ARP y concentración plasmática de aldosterona en las pruebas dinámicas

1) Supresión de secreción de renina y aldosterona. No se evidencia una disminución de la concentración de aldosterona en respuesta a los factores que inhiben la actividad del sistema RAA: 3 días de dieta rica en sodio (confirmada por un hallazgo de la eliminación de sodio por la orina >200 mmol/24 h): aldosterona urinaria >39 nmol/24 h (14 µg/24 h); test de sobrecarga salina (supresión con NaCl al 0,9 %): administrar iv. una solución de NaCl al 0,9 % por 4 h a dosis de 500 ml/h (se debe controlar la presión arterial y el nivel sérico de potasio y recordar que la sobrecarga salina puede ser peligrosa: en pacientes hipertensos puede llevar a una crisis hipertensiva, y en caso del hiperaldosteronismo primario a una hipopotasemia grave); después de la infusión la concentración plasmática de aldosterona disminuye normalmente hasta <140 pmol/l (5 ng/dl), y la de ARP hasta <0,077 nmol/l/h (0,1 ng/ml/h). La concentración elevada de aldosterona >280 pmol/l (>10 ng/dl) junto con la supresión simultanea de la ARP indica la presencia de hiperaldosteronismo primario. Los valores intermedios de la concentración de aldosterona (5-10 ng/dl) indican un resultado indeterminado. Test de supresión con captopril (25 mg VO, tras ≥1 h de bipedestación): no se objetiva una disminución de la concentración plasmática de aldosterona ≥30 % tras 2 h en la posición sentada. Test de supresión con fludrocortisona (0,1 mg 4 × d VO durante 4 días; se debe garantizar una cantidad suficiente de sodio en la dieta y una adecuada suplementación de potasio durante la prueba, y mantener el nivel plasmático de potasio ~4 mmol/l (determinar 4 × d). Los resultados que indican un diagnóstico de hiperaldosteronismo primario son: concentración de aldosterona en el suero en el 4.º día del test >166 pmol/l (6 ng/dl) si la ARP está disminuida <0,77 nmol/l/h (0,1 ng/ml/h), concentración sérica de potasio dentro del rango normal y concentración de cortisol a las 10:00 menor que a las 7:00.

El uso de los factores que inhiben la actividad del sistema RAA requiere precaución, en particular con pacientes hipertensos con hipopotasemia.

2) Estimulación de secreción de renina y aldosterona. No se evidencia un aumento de ARP y de la concentración plasmática de aldosterona en respuesta a los factores estimulantes del sistema RAA: 3 días de dieta hiposódica (hasta 20-30 mmol/d, p. ej. dieta de arroz y fruta), seguida de un test postural de 3-4 h, o un test postural de 2 h precedido por la administración de 20-40 mg de furosemida. Normalmente, la ARP y la concentración de aldosterona aumentan en 2-3 veces su nivel basal tras la bipedestación. Después de una dieta hiposódica o tras la administración de furosemida se advierte también un aumento varias veces mayor que su nivel basal.

3. Pruebas de imagen. TC: manifestación del tumor suprarrenal de >8-10 mm de diámetro. Un engrosamiento del brazo suprarrenal >6-7 mm o de la glándula entera >10 mm se considera patológico. La evaluación de la rapidez del lavado del contraste intravenoso ayuda en el diagnóstico diferencial entre un adenoma (lavado rápido), carcinoma, metástasis y feocromocitoma. RMN: tiene una sensibilidad y especificidad semejante a la TC. Es útil en el diagnóstico diferencial de los adenomas secretores de aldosterona y los tumores no funcionantes. La gammagrafía suprarrenal con un análogo del colesterol marcado con 131I sirve para la detección de tumores secretores de aldosterona de >1,5 cm de diámetro.

4. Cateterización de las venas suprarrenales con evaluación de la concentración de aldosterona. Es un método seguro para diferenciar entre hiperplasia suprarrenal y un adenoma: la concentración de aldosterona es 4-5 veces más alta en el lado del tumor. Se debe realizar solamente en centros especializados.

Procedimiento y criterios diagnósticos

1. Tamizaje. La prueba de tamizaje más fiable para detectar la presencia de hiperaldosteronismo primario es el índice aldosterona-renina: el aumento del IAR >30 (el criterio más comúnmente aceptado) o del ADRR >2, especialmente con el aumento de la concentración de aldosterona >15 ng/dl, es una indicación para realizar pruebas funcionales (especialmente el test de supresión de la secreción de aldosterona). En las guías de la ESH se propone un margen más amplio de valores de corte: IAR >20-40 y ADRR >1,3-2,7 (dependiendo de los métodos de determinación). 

En caso de observar una concentración de aldosterona >416 pmol/l (15 ng/dl), una disminución de ARP <0,77 nmol/l/h (1 ng/ml/h) y el aumento del IAR o del ADRR → solicitar pruebas funcionales (sobre todo la supresión de secreción de aldosterona). El procedimiento arriba mencionado no incluye a los enfermos con hipopotasemia (<3,5 mmol/l) sin otra causa aparente, con concentración plasmática de renina disminuida (CPR <5 mUI/l lub ARP <0,2 ng/ml/h) y concentración de aldosterona >20 ng/dl, en los que se puede diagnosticar hiperaldosteronismo primario sin necesidad de realizar pruebas de confirmación → realizar pruebas de imagen y posteriormente derivar para un tratamiento quirúrgico.

2. Confirmación del diagnóstico de hiperaldosteronismo primario: ausencia de supresión o supresión insuficiente de la secreción de aldosterona por los estímulos fisiológicos (dieta rica en sodio, infusión de NaCl al 0,9 % [test de sobrecarga salina]) o fármacos (fludrocortisona, captopril) y falta de aumento de ARP tras la bipedestación (→más arriba). El test iv. de sobrecarga salina realizado en sedestación puede sustituir a la prueba de supresión con fludrocortisona. Hay que recordar que la sobrecarga salina puede ser peligrosa para los enfermos con hipertensión arterial grave (puede incluso desencadenar una crisis hipertensiva) y provocar una hipopotasemia grave.

3. Determinación de la causa de secreción autónoma de aldosterona. Al establecer el diagnóstico de hiperaldosteronismo primario se requiere la realización de pruebas radiológicas: TC o RMN suprarrenal, y si es necesario, el cateterismo de las venas suprarrenales, que tiene un valor decisivo (patrón de oro en el diagnóstico diferencial del hiperaldosteronismo primario). En personas <35 años, con hipopotasemia sin otra causa aparente, secreción excesiva de aldosterona y con adenoma suprarrenal unilateral diagnosticado en el TC, no es necesario el cateterismo de las venas suprarrenales antes de la programación quirúrgica. En enfermos con hiperaldosteronismo primario diagnosticado durante la infancia o en la juventud temprana, hay que realizar pruebas genéticas encaminadas a la detección del hiperaldosteronismo familiar (posibles mutaciones de los genes CYP11B2, CYP11B1, KCNJ5).

1) Adenoma corticosuprarrenal: la concentración de aldosterona es más alta que en la hiperplasia suprarrenal, además, en el test postural la concentración de aldosterona no aumenta e incluso puede disminuir.

2) Hiperplasia corticosuprarrenal bilateral: la concentración de aldosterona en reposo es menor que en el caso de un adenoma y en un test postural aumenta en >30 %, también se elevan las concentraciones de la 18-OH-corticosterona (precursor inmediato de aldosterona) y del cortisol.

3) Hiperaldosteronismo familiar: hay que sospechar esta forma de hiperaldosteronismo en personas con hipertensión arterial asociada a hiperaldosteronismo en la infancia o cuando el hiperaldosteronismo ocurre en familiares con antecedentes de accidentes cerebrovasculares en la juventud. En el tipo I la administración de dexametasona inhibe la secreción de aldosterona.

Diagnóstico diferencial

1) Causas de hipertensión arterial dependiente del exceso de mineralocorticoides (aldosterona y desoxicorticosterona [DOC]) y su diferenciación →tabla 11.3-1. La secreción excesiva de DOC provoca una hipertensión arterial con renina baja, hipopotasemia y la inhibición de la secreción de aldosterona.

2) Otras causa de hipopotasemia →Hipopotasemia.

3) Hiperaldosteronismo secundario: una estimulación excesiva del sistema RAA de larga duración (aumento de ARP y alta concentración de angiotensina II) estimula la zona glomerular condicionando una secreción excesiva de aldosterona. Las causas más frecuentes son: pérdida de sodio, hipovolemia, ingesta de dosis altas de laxantes o diuréticos, cirrosis hepática con ascitis, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, síndrome nefrótico, estenosis de la arteria renal, tumor secretor de renina, fase acelerada de la hipertensión arterial (independientemente de su etiología), estrógenos (en fármacos de la terapia hormonal para la menopausia o en los anticonceptivos orales: estimulan la síntesis de angiotensinógeno).

4) Mutación activadora del receptor mineralocorticoide que se revela en embarazadas (el receptor está activado por progesterona).

TratamientoArriba

1. Objetivos del tratamiento: normalización de la presión arterial, de la concentración sérica de potasio y de la secreción de aldosterona.

2. Recomendar el mantenimiento de una masa corporal adecuada, actividad física moderada y dieta pobre en sal (<100 mmol/d; también antes de la cirugía de un adenoma).

Tratamiento quirúrgico

La adrenalectomía laparoscópica unilateral es el método de elección en caso de una enfermedad suprarrenal unilateral documentada que cursa con secreción excesiva de aldosterona.

Tratamiento farmacológico

1. Antagonistas del receptor mineralocorticoide. Indicaciones: preparación para la adrenalectomía realizada por una enfermedad suprarrenal unilateral que cursa con secreción excesiva de aldosterona (una vez finalizado el diagnóstico hormonal), en el caso de que la cirugía esté contraindicada, o en la hiperplasia corticosuprarrenal bilateral (idiopática o familiar). La dosis óptima del fármaco debe asegurar los niveles de potasio normales sin la necesidad de suplementarlo y la normalización de la concentración de renina.

1) espironolactona: administrar con comida, inicialmente 12,5-50 mg 2 × d, en caso de necesidad, incrementar de forma progresiva hasta una dosis de 100 mg 2 × d (administrar una dosis que asegure una concentración normal de potasio sin la necesidad de suplementación; tras varios meses es posible reducir la dosis incluso hasta 25 mg 2 × d); reacciones adversas: ginecomastia (en 50 % de hombres con dosis >150 mg/d), impotencia o trastornos de la menstruación por el bloqueo de acción de los andrógenos o progestágenos respectivamente, náuseas, vómitos, diarrea

2) eplerenona: 25 mg 2 × d (se puede aumentar hasta 100 mg/d), tiene menos efectos adversos que la espironolactona; tras unos meses de tratamiento puede intentarse reducir la dosis si la presión arterial está bien controlada.

2. Otros diuréticos ahorradores de potasio: en caso de intolerancia a la espironolactona o indisponibilidad de eplerenona, administrar amilorida 5 mg 2 × d, máx. 20 mg/d, normalmente asociada a hidroclorotiazida 1 comprimido 1-2 × d.

3. IECA: indicados en casos de hiperplasia suprarrenal bilateral si los bloqueadores del receptor mineralocorticoide no llevan a la normalización de la presión arterial.

4. Glucocorticoides en el hiperaldosteronismo familiar tipo I: predominantemente dexametasona 0,5-0,75 mg/d.

PronósticoArriba

El tratamiento quirúrgico de un adenoma secretor de aldosterona conlleva la remisión completa de los síntomas en un 35-70 % de los casos. En el caso de no establecer el diagnóstico o de un tratamiento inapropiado, el exceso de aldosterona, especialmente con la ingesta alta de sal, no solo provoca hipopotasemia e hipertensión arterial, sino que también produce un efecto perjudicial directo sobre el miocardio y los vasos sanguíneos y puede llevar a la nefropatía.

TABLASArriba