Definición y etiopatogeniaArriba
La anemia megaloblástica está causada por la deficiencia de vitamina B12, que produce la alteración en la producción de eritroblastos, su destrucción precoz en la médula (eritropoyesis inefectiva) y el acortamiento de la vida media eritrocitaria. La demanda mínima diaria de la vitamina B12 es 2-5 µg. Se obtiene principalmente de la carne y de la leche. Las reservas corporales son suficientes para 4 años. La vit. B12 se absorbe en la porción distal del intestino delgado tras unirse al factor intrínseco (FI) que se produce en las células de la mucosa gástrica. Se transporta por la sangre unida a transcobalamina. Su déficit produce alteraciones en la síntesis de las bases púricas, necesarias para la síntesis de ADN, lo cual se manifiesta por trastornos en los tejidos con gran recambio celular (p. ej. la mucosa del tracto digestivo) y del sistema nervioso (alteraciones del metabolismo de la mielina y atrofia de las fibras nerviosas).
Causas de déficit grave de vitamina B12:
1) alteraciones en la absorción (por un defecto del factor intrínseco de Castle o del receptor para la absorción del complejo IF-B12 en el íleon): anemia perniciosa (anemia de Biermer), antecedente de gastrectomía o cirugía bariátrica, gastritis por Helicobacter pylori, estado tras la resección ileal, enfermedad de Crohn, síndrome de Zollinger-Ellison, síndrome de sobrecrecimiento bacteriano intestinal
2) congénitas
3) óxido de nitrógeno utilizado en anestesia.
Causas del déficit de vitamina B12 leve o moderado:
1) alteraciones en la absorción moderadas y leves (liberación defectuosa de vitamina B12 de los alimentos): gastritis crónica atrófica no inmunológica leve, metformina o colestiramina, fármacos inhibidores de la secreción de ácido gástrico, pancreatitis crónica, enfermedad celíaca, infestación por gusano ancho de los peces
2) dieta vegana o vegetariana estricta, desnutrición
3) abuso de alcohol.
La causa más frecuente es la anemia perniciosa (anemia de Biermer), causada por autoanticuerpos contra células parietales de la mucosa gástrica y el FI y por la gastritis atrófica metaplásica autoinmune →Gastritis atrófica metaplásica autoinmunitaria (GAMA); puede coexistir con otras enfermedades autoinmunes. La mediana de edad de aparición de la enfermedad es de 70-80 años.
Cuadro clínico e historia naturalArriba
1. Síntomas y signos generales de anemia (→Anemias): aparecen en los estadios avanzados.
2. Manifestaciones digestivas: en ~50 % de los enfermos; pérdida de gusto y adelgazamiento, ardor en la lengua, lengua aumentada, alisada y de color rojo oscuro, náuseas, estreñimiento o diarrea.
3. Manifestaciones neurológicas
1) Manifestaciones de neuropatía sensitiva progresiva: parestesias en manos y pies (habitualmente el primer síntoma es la sensación de dolor punzante en las yemas de los dedos de los pies), entumecimiento de las extremidades, raramente deterioro de la visión o de la audición.
2) Manifestaciones de la lesión de los cordones laterales y posteriores de la médula espinal (la denominada degeneración de los cordones): pérdida de la sensación de vibración y de la propiocepción, habitualmente en déficit grave (el primer síntoma suele ser la pérdida de la sensación de localización del segundo dedo del pie y de la sensación de vibración), alteraciones de la marcha (ataxia de los cordones posteriores o sensitiva), disminución del tono muscular, parálisis distal de las extremidades (en casos muy graves), reflejos profundos aumentados o disminuidos (en casos graves, varían en función de la lesión dominante), signo de Lhermitte (raramente).
3) Síntomas vegetativos: hipotensión ortostática, incontinencia urinaria, impotencia
4) Síntomas psiquiátricos: alteraciones de las funciones cognitivas, depresión, manía, cambios del estado de ánimo, demencia.
El empeoramiento de los síntomas neurológicos no está relacionado con la gravedad de la anemia. ~25 % de los enfermos con déficit de vitamina B12 presenta síntomas neurológicos sin anemia y macrocitosis.
4. Lesiones cutáneas: piel ligeramente ictérica (color limón), pelo canoso prematuro, en algunos enfermos vitiligo adquirido y con menor frecuencia púrpura trombocitopénica.
DiagnósticoArriba
Exploraciones complementarias
1. Hemograma de sangre periférica: macrocitosis (VCM habitualmente >100 fl) y normocromía (HCM 27-31 pg/l), precede a la aparición de anemia, anisocitosis y poiquilocitosis significativas, a menudo presencia de megalocitos (hematíes ovalados de grandes dimensiones). Valores de VCM >110-115 fl se encuentran casi únicamente en anemias megaloblásticas, mientras que ~1/3 de los enfermos con déficit de vitamina B12 tiene un VCM normal. El recuento de reticulocitos es normal o está disminuido. Puede observarse leucopenia con neutropenia y la presencia de numerosos granulocitos con núcleo hipersegmentado (1 % de los granulocitos con ≥6 lóbulos o 5 % con ≥5 lóbulos; el primer síntoma del déficit). Trombocitopenia moderada, a veces con presencia de plaquetas grandes.
2. Exploraciones bioquímicas e inmunológicas: disminución de la concentración plasmática de vitamina B12 (hay un gran porcentaje de falsos positivos y negativos), aumento de la concentración de homocisteína sérica o plasmática y/o de ácido metilmalónico (MMA) en el suero (>0,3-0,6 nmol/l), signos de hemólisis moderada (elevación de la LDH sérica, disminución de haptoglobina, aumento leve de bilirrubina no conjugada) y aumento de la concentración sérica de hierro. En la anemia perniciosa están presentes autoanticuerpos anticélulas parietales de la mucosa gástrica y anti-FI.
3. Aspirado y biopsia de médula ósea: médula hipercelular con proliferación megaloblástica, características de eritropoyesis ineficaz y de hemólisis intramedular, con numerosos metamielocitos gigantes y granulocitos gigantes de núcleo en banda, granulocitos hipersegmentados y megacariocitos de gran tamaño con núcleos multilobulados. En el diagnóstico de rutina de la anemia megaloblástica no es necesario realizar análisis de médula ósea.
4. Gastroscopia: signos de gastritis atrófica (en anemia perniciosa).
Criterios diagnósticos
El diagnóstico se establece según el cuadro clínico, una baja concentración de la vitamina B12 y/o el aumento de la concentración de MMA antes del tratamiento. La determinación de MMA es especialmente útil ante la presencia de síntomas sugerentes del déficit de vitamina B12 cuando sus niveles son normales. Una respuesta rápida al tratamiento con vitamina B12 también puede confirmar el diagnóstico. Tras diagnosticar el déficit de vitamina B12 hay que establecer sus causas, principalmente la anemia perniciosa identificando los autoanticuerpos. Se debe excluir el déficit concomitante de ácido fólico.
Diagnóstico diferencial
Anemia por deficiencia de ácido fólico, otras anemias diseritropoyéticas (sideroblástica, síndrome mielodisplásico [SMD]), otros estados que cursan con macrocitosis (→Anemias, →Pruebas bioquímicas, hematológicas y de coagulación).
TratamientoArriba
1. En enfermos con manifestaciones graves (incluidas las neurológicas y psiquiátricas) o en casos urgentes (en embarazadas) administrar vitamina B12 (cianocobalamina) 1000 µg IM o VSc profunda 1 × d durante 7-14 días, a continuación 1 × semana o hasta que se resuelva la anemia (durante 4-8 semanas). De manera alternativa y en enfermos con síntomas leves se puede utilizar la vitamina B12 VO a dosis altas (1000-2000 µg/d). Se observa elevación de los reticulocitos a los 4-5 días del tratamiento, y de la concentración de Hb a los 7 días. Si el tratamiento oral resulta ineficaz, se debe sustituir por la vía parenteral. Los enfermos con déficit grave pueden desarrollar hipopotasemia al comienzo del tratamiento por consumo de potasio necesario para producir nuevas células. En el tratamiento de mantenimiento administrar 1000 µg 1 × mes VSc o 1000-2000 µg/d VO. En personas con anemia perniciosa u otra enfermedad crónica el tratamiento de mantenimiento debe realizarse de por vida.
2. Iniciar el tratamiento etiológico del déficit de vitamina B12 (p. ej. tratamiento de erradicación de H. pylori).
3. En el caso de anemia grave con manifestaciones cardiovasculares transfundir concentrados de hematíes.
PronósticoArriba
El tratamiento conduce a la desaparición de la anemia y de los trastornos hematológicos asociados. Tras 4-5 días de tratamiento se observa un aumento en el recuento de reticulocitos y una reducción del VCM. El aumento de la concentración de Hb, del recuento de hematíes y Hto aparece después de 7 días y la normalización de esos parámetros a los ~2 meses. La neuropatía periférica puede remitir parcialmente (normalmente pasados los 6 meses), las lesiones de la médula espinal son irreversibles. La anemia perniciosa se relaciona con un aumento de 2-3 veces del riesgo de cáncer glandular de estómago. El déficit de vitamina B12 (o de ácido fólico) puede causar hiperhomocisteinemia, que favorece el desarrollo de ateroesclerosis y de trombosis.
PrevenciónArriba
Se debe vigilar la aparición de déficit de vitamina B12 en enfermos con antecedentes de gastrectomía o de cirugía bariátrica y en personas con dieta vegetariana estricta o vegana (especialmente durante el embarazo y lactancia), y considerar su administración profiláctica por vía parenteral u oral.
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