Histoplasmosis

Definición y etiopatogeniaArriba

1. Agente etiológico: hongo dimórfico Histoplasma capsulatum, perteneciente al género Histoplasma. Se presenta en tierra húmeda contaminada con las heces (más a menudo antiguas que frescas) de aves o murciélagos. La forma del hongo (hifas u organismos unicelulares) depende de la temperatura del ambiente. A los alvéolos pulmonares llegan las esporas, que en la temperatura 37 °C se transforman en un tipo de organismos unicelulares (morfotipo responsable del desarrollo de histoplasmosis).

2. Patogenia: tras llegar a los pulmones, las esporas son fagocitadas por macrófagos. El hongo puede multiplicarse de manera intra- o extracelular, y causar reacciones granulomatosas y necróticas, a veces con fibrosis y calcificación de las lesiones. Los macrófagos infectados son responsables de la diseminación de la infección a los ganglios linfáticos locales, desde los cuales pueden pasar a otros órganos (sobre todo el hígado, bazo o médula) a través de la sangre. Los linfocitos T desempeñan un papel importante en la respuesta inmunológica a la infección. También es importante la participación de IFN-γ e TNF-α, y su déficit favorece la propagación de la infección. Se han descrito los siguientes tipos de lesiones en los tejidos infectados: granulomas e infiltración difusa o focal de los tejidos infectados por los macrófagos (en general, en el tejido afectado por la enfermedad no se observan neutrófilos ni linfocitos). En casos de curso grave también puede producirse vasculitis. Las lesiones patológicas en histoplasmosis pulmonar crónica se asocian principalmente con la respuesta inmune subóptima a los antígenos del hongo, lo que provoca necrosis y fibrosis de los tejidos.

Los anticuerpos específicos aparecen 4-8 semanas después de la infección aguda y se pueden detectar en sangre durante varios años.

3. Reservorio y vía de transmisión: el hongo crece en el ambiente con una gran cantidad de heces antiguas de aves o murciélagos. La infección se produce por vía inhalatoria, tras la aspiración de esporas, y no se transmite de persona a persona (excepto las infecciones yatrogénicas tras un trasplante del órgano de un donante infectado).

4. Factores de riesgo: contacto con tierra contaminada con heces de aves (p. ej. estancia o trabajo en gallineros o edificios abandonados) o murciélagos (p. ej. exploración de cuevas), sobre todo si se realizan las actividades que producen polvo. También es posible infectarse en los espacios cerrados con el aire contaminado que llega allí a través de la ventilación. En las personas con inmunodeficiencia o ante la exposición a grades dosis infectantes, puede producirse la reinfección. En las personas inmunodeprimidas también puede producirse la reactivación de la infección (el hongo puede persistir en el organismo a pesar de la curación).

Factores de riesgo de histoplasmosis diseminada progresiva: niños <1 años, adultos >55 años, infectados por VIH (sobre todo con recuento de linfocitos CD4 ≤150/ml), receptores de órganos o células hematopoyéticas, tratamiento con fármacos anti-TNF, presencia de anticuerpos anti-IFN, linfopenia CD4, inmunodeficiencias congénitas (inmunodeficiencias celulares congénitas, trastornos hereditarios de la respuesta con IFN-γ o IL-12), y en menor grado la inmunodeficiencia común variable, síndrome de hiper-IgE. El diagnóstico de histoplasmosis diseminada en una persona sin factores de riesgo es una indicación para realizar un diagnóstico de inmunodeficiencia (aunque también pueden enfermarse las personas inmunocompetentes, tras exposición a una dosis infecciosa alta).

5. Período de incubación y de transmisibilidad: el período de incubación es de entre unos días hasta varios años, y depende de la inmunodeficiencia y la dosis infecciosa.

EpidemiologíaArriba

El hongo se encuentra extendido por todo el mundo, localizándose principalmente en regiones intertropicales, como en los valles de los ríos de las regiones orientales de América del Norte, Central y del Sur, en los países de Oriente Próximo, en Asia meridional y en el Sudeste Asiático. En personas inmunocompetentes, la histoplasmosis se diagnostica con mayor frecuencia en los hombres de edad mediana y avanzada.

Cuadro clínico e historia naturalArriba

La forma clínica depende de la dosis infecciosa, la presencia de una enfermedad pulmonar, el estado inmunológico, y de la inmunidad específica frente a H. capsulatum. La enfermedad por lo general tiene un curso benigno (autolimitado en el 50 % de los casos), en focos endémicos incluso asintomático (50-90 % de los casos), pero afecta de manera importante a las personas inmunodeprimidas.

1. Histoplasmosis pulmonar

1) Histoplasmosis pulmonar aguda: en la mayoría de los casos cursa en forma de infección autolimitada. Se presentan síntomas pseudogripales, como: fiebre, tos, escalofríos, disnea, puede aparecer dolor torácico. En las pruebas de imagen se observan infiltraciones bilaterales en los pulmones, difusas y heterogéneas, y adenopatía hiliar y mediastínica.

2) Histoplasmosis pulmonar subaguda: en general, se desarrolla tras una exposición a una dosis infecciosa más pequeña, los síntomas respiratorios son más leves y persisten desde varias semanas hasta varios meses. En ocasiones, se presenta hepatomegalia y ulceraciones en la mucosa oral. En las pruebas de imagen de tórax se observan opacidades focales y adenopatías hiliares. A menudo, las lesiones se resuelven sin tratamiento.

3) Histoplasmosis pulmonar crónica: es un proceso de progresión lenta, con mayor frecuencia se presenta en los hombres de edad avanzada con enfermedad pulmonar crónica y hábito tabáquico. Se manifiesta con tos productiva crónica, disnea, dolor pleurítico, fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso. El cuadro clínico se asemeja al de la tuberculosis, otras micobacteriosis u otras micosis sistémicas (aspergilosis, coccidioidomicosis o blastomicosis). En las pruebas de imagen de tórax se observan signos de lisis, fibrosis y engrosamiento de la pleura, en general localizado en los lóbulos superiores. Las infiltraciones pueden rodear las anteriormente formadas bullas enfisematosas. Los ganglios linfáticos mediastínicos e hiliares no siempre están aumentados de tamaño, pero a menudo llama la atención la presencia de calcificaciones. Con el tiempo, los hilios pueden retroceder debido a la infección destructiva y crónica.

4) Histoplasmosis pulmonar nodular: las lesiones nodulares en los pulmones a menudo se detectan de manera accidental en las personas que viven en las áreas endémicas. En la mayoría de los casos, los enfermos son asintomáticos y no presentan indicadores de infección activa. La histoplasmosis es la causa más frecuente de nódulos pulmonares y granulomatosos no neoplásicos en las regiones endémicas. Una lesión aislada de crecimiento lento (~2 mm/año) de 8-35 mm de tamaño recibe la denominación de histoplasmoma.

2. Histoplasmosis mediastinal

1) Adenopatía mediastinal: a menudo es asintomática. En casos sintomáticos cursa con fiebre y dolor torácico. Los ganglios linfáticos del mediastino están aumentados de tamaño. A menudo se presenta la tos y/o disfagia, lo que se asocia a la compresión de los bronquios y/o el esófago. Pueden aparecer las manifestaciones del síndrome de vena cava superior. Las lesiones se resuelven espontáneamente en varias semanas o meses. A pesar de conseguir la curación, la adenopatía persiste y se producen calcificaciones. La adenopatía mediastinal puede diferenciarse del granuloma mediastinal basándose en la imagen de TC (la densidad de la primera es homogénea, mientras que del segundo, heterogénea).

2) Granuloma mediastinal: es una agrupación de ganglios linfáticos necróticos y caseosos (a menudo de localización paratraqueal o subcarinal). Para establecer el diagnóstico no es necesario confirmar la presencia de granulomas mediante estudio histológico. A diferencia de la fibrosis mediastinal, el granuloma no infiltra los vasos ni las vías respiratorias, pero puede comprimir el esófago y la vena cava superior. El curso puede ser agudo, con aparición de los síntomas unas semanas después de la infección, o, más a menudo, crónico. En estos casos, los síntomas no se presentan, y la enfermedad se diagnostica de manera accidental o se manifiesta años después de la infección. El dolor torácico puede indicar la presencia de complicaciones.

3) Fibrosis de mediastino: forma rara de histoplasmosis (~1/100 000 infectados), y con mayor frecuencia se presenta en personas de 20-30 años. Los síntomas aparecen cuando se produce la obstrucción de los vasos o vías respiratorias adyacentes. Uno de los síntomas más frecuentes es la hemoptisis.

3. Histoplasmosis diseminada progresiva (HDP): se presentan fiebre, cansancio, sudoración nocturna, pérdida de la masa corporal, síntomas respiratorios en caso de afectación de los pulmones (50-90 % de los casos; en las pruebas de imagen de los pulmones se observan infiltraciones mediastínicas difusas y lesiones miliares. Fuera del sistema respiratorio se produce la afectación de otros órganos: hígado, bazo, tracto digestivo, médula, más raramente glándulas suprarrenales, SNC, piel y corazón. Se puede diagnosticar una infección del SNC en un paciente con HDP a pesar de los resultados negativos de exámenes microbiológicos del líquido cefalorraquídeo, si se presentan síntomas indicativos de afectación del SNC y se han descartado otras causas.

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Identificación del agente etiológico (constelación de los resultados de exámenes microbiológicos →tabla 19.3-1)

1) Cultivo: estándar de oro, pero se demora varia semanas (el hongo crece hasta 6 semanas, normalmente 2-4 semanas); las muestras se toman en función de los síntomas y forma de enfermedad (esputo, BALF, sangre, médula, biopsia de pulmón).

2) Estudio histopatológico y citológico: en los tejidos se observan granulomas, con o sin necrosis, y a veces unas pequeñas células levaduriformes de H. capsulatum, a menudo fagocitadas por macrófagos. En el estudio citológico (especialmente BALF) pueden visualizarse células libres del hongo. Aunque el estudio microscópico acelera el procedimiento diagnóstico, no permite establecer el diagnóstico definitivo, porque H. capsulatum puede ser indistinguible de otros patógenos, como Candida spp. o formas amastigotes de Leishmania spp. En histoplasmosis pulmonar nodular se observan granulomas caseosos y no caseosos. El histoplasmoma se caracteriza por la presencia de cápsula fibrosa y necrosis central. Puede evidenciar la presencia del hongo, pero el cultivo raramente confirma la infección (generalmente, el hongo detectado en los nódulos no es viable).

3) Determinación del antígeno de H. capsulatum: el estudio es utilizado en el diagnóstico de histoplasmosis aguda, crónica y diseminada; en histoplasmosis subaguda, nodular y mediastinal el resultado es, en general, negativo. Existe un riesgo elevado de resultado falso positivo en caso de infección por otros hongos endémicos: Blastomyces dermatitis, Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Talaromyces marneffei. La determinación del antígeno de H. capsulatum puede realizarse a partir de la orina (la sensibilidad más grande), sangre y BALF. En histoplasmosis pulmonar aguda y HDP, la determinación conjunta del antígeno en orina y sangre aumenta la probabilidad del diagnóstico. El antígeno también puede determinarse en los líquidos inicialmente estériles: líquido cefalorraquídeo, peritoneal, pericárdico y pleural, pero la sensibilidad del estudio es baja. Es necesario vigilar los niveles de antígeno para evaluar la respuesta al tratamiento: realizar el estudio preliminar al inicio del tratamiento, luego después de 2 y 4 semanas, y posteriormente cada 3 meses el 1.er año del tratamiento y cada 6 meses 1-2 años después de la finalización del tratamiento. El estudio también debe realizarse en caso de sospecha de recurrencia de la infección. Si los niveles de antígeno no disminuyen durante el tratamiento, se debe considerar que la ausencia de respuesta al tratamiento se debe a la falta de adherencia del paciente a las indicaciones médicas, malabsorción del fármaco, o resistencia de H. capsulatum a los medicamentos pautados.

4) Pruebas serológicas (reacción de fijación de complemento, inmunodifusión, pruebas inmunoenzimáticas): se utilizan en el diagnóstico de la forma pulmonar subaguda y crónica, y de histoplasmosis mediastinal; en la forma nodular el resultado puede ser positivo, pero el título de anticuerpos es en general bajo. La reacción de fijación de complemento determina el título de anticuerpos específicos; un aumento del título en 4 veces o el título 1:32 en una determinación aislada indican una infección reciente. Si el resultado es negativo, la prueba debe repetirse a las 4-8 semanas; la seroconversión confirma el diagnóstico. La inmunodifusión identifica los anticuerpos contra los antígenos H y M. La presencia de los anticuerpos anti-H confirma infección aguda. Los anticuerpos anti-M se mantienen durante años, y su identificación no permite determinar si la infección es reciente o antigua. Los métodos inmunoenzimáticos permiten determinar la presencia de anticuerpos específicos en clase IgM e IgG, y son más sensibles que las demás técnicas. Los resultados de la determinación de anticuerpos específicos pueden ser falsos positivos en caso de micosis endémicas y falsos negativos en personas con alteraciones de la respuesta humoral.

5) Pruebas moleculares: no tienen uso extendido en el diagnóstico de histoplasmosis.

2. Otros

1) Pruebas de laboratorio: el aumento de la actividad sérica de la fosfatasa alcalina y LDH, los niveles elevados de ferritina, el cociente de De Ritis alto y pancitopenia pueden indicar la histoplasmosis diseminada. En caso de una infección del SNC se observa la pleocitosis (con predominio de linfocitos), niveles elevados de la proteína y niveles disminuidos de la glucosa.

2) Pruebas de imagen: radiografía y TC de tórax (→Cuadro clínico). En pacientes con la forma nodular que habitan las áreas endémicas se puede valorar la realización de PET. En caso de lesiones >1 cm y en personas con factores de riesgo de una neoplasia se debe valorar la biopsia. Se pueden observar las lesiones <8 mm.

Diagnóstico diferencial

1. Histoplasmosis pulmonar: infecciones respiratorias bacterianas y virales, otras enfermedades granulomatosas de los pulmones (incluida la tuberculosis y micobacteriosis), linfoma, sarcoidosis.

2. Histoplasmosis mediastinal: tumores mediastínicos de distinta etiología.

3. Granuloma mediastinal: granulomas causados por micobacterias, linfomas, otras enfermedades granulomatosas.

TratamientoArriba

Tratamiento causal

En función de la forma de la enfermedad, se utiliza itraconazol y anfociterina B (AmB; de preferencia en forma liposomal [LFAmB]). De manera alternativa a LFAmB, se puede utilizar AmB 0,7-1 mg/kg/d iv. (menos eficaz) o en forma de complejos lipídicos (no disponibles en Polonia), y en vez de itraconazol se puede pautar posaconazol (la dosis depende de la vía de administración y la forma del fármaco; de preferencia en forma de comprimidos de acción prolongada o iv.: comprimidos de acción prolongada 300 mg VO cada 12 h el 1.er día, luego cada 24 h; suspensión 200 mg VO cada 6 h, tras estabilizar la enfermedad 400 mg cada 12 h; infusión iv. el 1.er día 300 mg durante 90 min cada 12 h, luego cada 24 h), o voriconazol 6 mg/kg VO en 2 dosis cada 12 h, luego 4 mg/kg VO cada 12 h.

En pacientes tratados por histoplasmosis pulmonar crónica, diseminada o histoplasmosis del SNC es necesario vigilar los niveles séricos de itraconazol e intentar mantenerlos a nivel de >1,0 μg/ml. Itraconazol puede interactuar con otros fármacos, especialmente en caso de personas en tratamiento antirretroviral debido a la infección por VIH. En estas personas es necesario determinar los niveles séricos de itraconazol después de 2 semanas de tratamiento (concentración óptima 1-2 μg/ml; si es ≥4 μg/ml, se agravan los efectos adversos).

En los enfermos con sida, en los cuales no se logró reconstrucción inmunológica a pesar del tratamiento antirretroviral, es necesario instaurar el tratamiento crónico con itraconazol que puede durar muchos años. También puede estar indicado prolongar el tratamiento con itraconazol en enfermos inmunodeprimidos por otras causas, en los cuales no es posible disminuir la inmunosupresión, así como en los pacientes en los cuales la enfermedad recurre a pesar del tratamiento adecuado.

1. Histoplasmosis pulmonar aguda

1) Curso leve a moderado

a) duración de los síntomas <4 semanas → sin tratamiento

b) duración de los síntomas ≥4 semanas → itraconazol 200 mg 1-2 × d durante 12 semanas (durante los primeros 3 días 200 mg VO cada 8 h)

2) curso moderadamente grave o grave → LFAmB 3-5 mg/kg iv. cada 24 h (o AmB 0,7-1 mg/kg iv. cada 24 h) durante 1-2 semanas, luego itraconazol 200 mg VO cada 12 h durante 12 semanas (durante los primeros 3 días: itraconazol 200 mg VO cada 8 h). Si se desarrolla la insuficiencia respiratoria, asociar glucocorticoides al tratamiento antifúngico (metilprednisolona 0,5-1,0 mg/kg/d).

2. Histoplasmosis pulmonar subaguda: en general, el tratamiento antifúngico no es necesario. Si las manifestaciones persisten >1 mes, valorar la administración de itraconazol durante 6-12 meses para prevenir el desarrollo de HDP.

3. Histoplasmosis pulmonar crónica: itraconazol 200 mg VO cada 12 h (durante los primeros 3 días cada 8 h) durante 12-24 meses, y durante más tiempo si las lesiones pulmonares no retroceden en las pruebas de imagen (estas deben realizarse cada 6 meses durante el tratamiento; el tratamiento eficaz también se asocia a la eliminación de H. capsulatum del esputo). Tras la finalización del tratamiento, es necesario vigilar al paciente durante 1-2 años para detectar recurrencias.

4. Histoplasmosis pulmonar nodular: en general, el tratamiento no es necesario en la forma asintomática; si coexiste con histoplasmosis pulmonar aguda o crónica, se aplica el tratamiento arriba mencionado.

5. Adenopatía mediastinal

1) curso asintomático o leve, duración de la enfermedad <1 mes → el tratamiento no es necesario

2) curso leve, duración de la enfermedad >1 mes → itraconazol 200 mg VO cada 12 h (durante los primeros 3 días cada 8 h) durante 6-12 semanas

3) curso grave con compresión de los órganos adyacentes → itraconazol 200 mg VO cada 12 h (durante los primeros 3 días cada 8 h) durante 6-12 semanas, y adicionalmente prednisona 0,5-1 mg/kg/d durante 1-2 semanas.

6. Granuloma mediastinal: en su forma asintomática no requiere tratamiento antifúngico, en casos sintomáticos → itraconazol como en adenopatía; puede ser necesario el tratamiento quirúrgico.

7. Fibrosis de mediastino: el tratamiento antifúngico y antinflamatorio no mejora el pronóstico. El manejo terapéutico está dirigido principalmente a las secuelas de la enfermedad → embolización de la arteria bronquial en caso de hemoptisis masiva, colocación de stents en los vasos infiltrados (el tratamiento quirúrgico está sujeto a un riesgo elevado de complicaciones y debe aplicarse solamente en casos de compromiso vital, cuando la embolización resulta ineficaz).

8. Histoplasmosis diseminada progresiva: LFAmB 3 mg/kg/d iv. durante 1-2 semanas (en histoplasmosis del SNC 5 mg/kg/d iv. durante 4-6 semanas), luego itraconazol 200 mg VO cada 12 h (en los primeros 3 días cada 8 h); la duración del tratamiento es de ≥12 meses, hasta la reducción de los niveles de antígeno en orina <2 ng/ml, y en caso de histoplasmosis del SNC hasta la normalización de los parámetros de LCR. En los enfermos infectados por VIH se debe seguir con el tratamiento hasta que el recuento de los linfocitos CD4 suba >150/µl.

Si es posible, se debe reducir el grado de inmunosupresión (iniciar el tratamiento antirretroviral en las personas infectadas por VIH no tratadas hasta el momento, disminuir la intensidad de tratamiento inmunosupresor de soporte en receptores de órganos sólidos, descontinuar el inhibidor de TNF-α y otros fármacos biológicos que afecten la inmunidad). En los enfermos con insuficiencia de IFN-γ o IL-12 se debe considerar la administración de IFN-γ como tratamiento de soporte.

Después de la finalización del tratamiento es necesario vigilar al paciente cada 3 meses durante 1-2 años.

9. Pericarditis en el curso de histoplasmosis (→Complicaciones): AINE; si no hay respuesta o se presentan alteraciones hemodinámicas, administrar prednisona 1 mg/kg/d VO durante 1-2 semanas e itraconazol 200 mg VO cada 12 h (en los primeros 3 días cada 8 h) durante 6-12 semanas. En caso de alteraciones hemodinámicas: pericardiocentesis.

ComplicacionesArriba

1. Histoplasmosis pulmonar aguda: en ~5 % de los casos se presentan alteraciones asociadas a la inflamación, y no a histoplasmosis diseminada, como artritis, eritema nudoso, eritema multiforme, pericarditis.

2. Adenopatía mediastinal: pericarditis no provocada por la infección, sino por una inflamación que se desarrolla en la proximidad.

3. Granuloma mediastinal: fístulas a los órganos vecinos (bronquios, pulmones, esófago, o cicatriz después de la mediastinoscopia, raramente al pericardio); la fístula al esófago puede provocar el paso de bacterias desde la luz del tracto digestivo y el desarrollo de la sepsis.

4. Fibrosis de mediastino: infarto pulmonar, síndrome de vena cava superior (aunque la fibrosis de mediastino progresa lentamente [~1 mm/año], los síntomas se presentan de manera súbita cuando se produce una obstrucción crítica del vaso).

PronósticoArriba

En personas sin factores de riesgo de HDP el pronóstico es generalmente bueno. En pacientes gravemente inmunodeprimidos el pronóstico es grave, si se desarrolla HDP. En personas tratadas con inhibidores de TNF-α la mortalidad es de ~20 %. Si se produce fibrosis de mediastino, el pronóstico es grave.

PrevenciónArriba

Métodos específicos

1. Vacunación preventiva: no hay.

2. Profilaxis farmacológica: considerar la administración profiláctica de itraconazol a dosis de 200 mg VO cada 24 h en enfermos infectados por VIH con recuento de linfocitos CD4 <150/µl, que tienen exposición laboral a la infección por H. capsulatum, o que viven en las zonas endémicas con una incidencia de >10/100 pacientes-año. Se debe finalizar la profilaxis cuando el recuento de linfocitos CD4 persiste ≥150/µl durante ≥6 meses.

Métodos no específicos

1. Aislamiento de enfermos: no es necesario.

2. Equipo de protección individual del personal médico: estándar.

3. Medidas de protección personal durante la exposición laboral o no laboral a una alta concentración de esporas: máscaras filtrantes, humidificación de suelo para minimizar el riesgo de aparición de polvo. Las personas con factores de riesgo de desarrollar HDP deben evitar las actividades asociadas a la aparición de polvo durante los trabajos con la tierra, limpieza de corrales, labores en las instalaciones contaminadas con heces de los pájaros o murciélagos (limpieza, obras de renovación) y exploración de cuevas.

Notificación obligatoria

No.

TablaArriba