etiopatogeniaArriba
1. Agente etiológico: hongos Saccharomycetaceae del género Cryptococcus, para el hombre son patógenos 2 tipos: C. neoformans (serotipos A [var. grubii] y D [var. neoformans]) y C. gattii (serotipos D y C). La infección por C. neoformans se encuentra prácticamente solo en personas que presentan una inmunodeficiencia celular y una alteración de la respuesta dependiente de los linfocitos Th1.
2. Reservorio y vía de transmisión: C. neoformans se encuentra ampliamente distribuido en el mundo, la infección se relaciona con el contacto con excrementos de pájaros o con suelo contaminado. C. gattii coloniza diferentes especies de árboles tropicales (frecuentemente árboles de eucalipto). La infección se adquiere con mayor frecuencia por vía inhalatoria. Esto origina la colonización pulmonar, y es posible la colonización primaria de los senos paranasales. Otra posibilidad es la inoculación por vía percutánea. Se ha descrito también una infección latente bajo la forma de granulomas y la colonización de la próstata, desde donde se produce una diseminación en situación de inmunosupresión. El hongo no se transmite entre humanos.
3. Factores de riesgo de infección: infección por VIH (recuento de linfocitos T CD4+ <100/μl), tratamiento inmunosupresor (también después de trasplante de órgano), terapia con glucocorticoides, neoplasias linfoproliferativas, sarcoidosis, síndrome de hiperinmunoglobulinemia IgE (síndrome de Job) o IgM, linfopenia T-celular CD4+ idiopática (sin infección por VIH), cirrosis hepática.
4. Período de incubación y transmisibilidad: el período de incubación depende del estado inmunológico del enfermo, de la patogenicidad de la cepa del hongo y de la dosis infectante. Puede durar desde algunos días, en aquellos casos con una inmunodeficiencia grave, hasta meses o incluso años en casos de reactivación de la infección latente.
Cuadro clínico e historia naturalArriba
1. Criptococosis pulmonar: el curso varía desde una infección asintomática hasta una neumonía potencialmente mortal asociada con insuficiencia respiratoria. La infección sintomática suele desarrollarse lentamente (semanas) después de la colonización primaria por inhalación. La progresión más rápida (días) se presenta en personas con una inmunodeficiencia grave o en aquellos que reciben grandes dosis de glucocorticoides. En enfermos con una enfermedad pulmonar crónica, sin inmunosupresión, se ha observado una colonización asintomática no invasiva intrabronquial con formación de nódulos criptococócicos.
En el cuadro clínico domina la tos, expectoración productiva y con frecuencia dolor pleural. En las pruebas de imagen frecuentemente se observan granulomas y masas nodulares (criptococoma) localizadas en los bronquios y en el parénquima pulmonar, además se pueden observar infiltrados lobulares e intersticiales, cambios micronodulares diseminados que imitan a la tuberculosis miliar, cavidades en el parénquima pulmonar, adenopatías mediastínicas y perihiliares. También se ha descrito la presencia de neumotórax. En personas caquécticas la enfermedad puede progresar rápidamente y conducir a una insuficiencia respiratoria aguda. Cuando se diagnostica la criptococosis pulmonar se debe realizar una punción lumbar con el fin de excluir el compromiso del SNC.
2. Criptococosis del SNC →Meningitis.
3. Criptococosis cutánea: pueden presentarse pápulas, nódulos, lesiones nodulopapulares, abscesos subcutáneos, vesículas, escamas, eritema, cambios que se asemejan al acné o al molusco. Las lesiones cutáneas con frecuencia son un indicador de infección generalizada. La forma primaria puede presentarse a consecuencia de un daño cutáneo y la exposición de la herida al patógeno (excrementos de pájaros).
4. Prostatitis criptococócica: la próstata se considera un lugar de colonización crónica asintomática en hombres con inmunodeficiencia. También pueden aparecer síntomas de prostatitis crónica y lesiones nodulares en la región urogenital. Unos resultados positivos en el urocultivo y en los cultivos de semen pueden indicar también una infección generalizada.
5. Criptococosis ocular: la afección ocular se ha observado en un 45 % de los enfermos que padecen una criptococosis del SNC. Con mayor frecuencia aparece papiledema y parálisis de los músculos del globo ocular, con menor frecuencia queratitis, retinitis (con presencia de exudados blanquecinos), endoftalmitis, daño del nervio óptico a consecuencia del infiltrado micótico o de la compresión de la arteria oftálmica debido al aumento de la presión intracraneal.
6. Otras formas: criptococemia (en personas con inmunodeficiencia avanzada), focos de lisis en los huesos, abscesos subcutáneos y formas más atípicas como artritis, miositis, pericarditis, miocarditis y endocarditis, aneurisma micótico, infección de los injertos vasculares y válvulas, esofagitis, rinosinusitis, abscesos y cambios inflamatorios de distintas localizaciones (con mayor frecuencia de la corteza renal y suprarrenal, mama, tiroides, estómago e intestinos). La peritonitis criptococócica puede presentarse en personas sometidas a hemodiálisis y con una enfermedad hepática crónica.
DiagnósticoArriba
Exploraciones complementarias
1. Identificación del agente etiológico
1) Estudios microbiológicos
a) preparación directa: identificación microscópica de la cápsula del hongo mediante la tinción con tinta china
b) cultivo en agar, en los sistemas automáticos actuales se obtienen resultados positivos en cultivos de sangre y otros materiales.
2) Pruebas serológicas: detección del antígeno del polisacárido del criptococo en el suero y en el líquido cefalorraquídeo (tienen una sensibilidad y una especificidad de >90 %). El título de antígeno criptocócico determinado mediante la aglutinación en látex puede ser impreciso, por lo que debe interpretarse con cautela a la hora de tomar decisiones terapéuticas. En las infecciones pulmonares el antígeno de criptococo en el suero con frecuencia es indetectable, su hallazgo puede indicar una infección generalizada.
3) Estudios histológicos: en la tinción de hematoxilina-eosina los hongos están rodeados de espacios no teñidos que se corresponden con la cápsula polisacárida. Dicha cápsula puede evidenciarse mediante la tinción con mucicarmín y azul alcián, mientras que la presencia de melanina se demuestra con la tinción de Fontana Masson. Para objetivar la presencia de hongos en los tejidos se utiliza la tinción tricrómica de Gomori.
4) Estudios moleculares: la genotipificación de las muestras de ADN permite diferenciar las especies y los serotipos.
2. Otras
1) Estudio del LCR: pleocitosis mononuclear con aumento de la concentración proteica y presencia del antígeno criptocócico.
2) Pruebas de imagen
a) criptococosis pulmonar: en radiografía y TC de los pulmones las lesiones no son concluyentes; se observan condensaciones locales y diseminadas, lesiones intersticiales, cavidades, atelectasia, exudado pleural, adenopatía perihiliar
b) criptococosis del SNC →Meningitis.
Diagnóstico diferencial
1) forma pulmonar: neumonías típicas y atípicas, neumonía por Pneumocystis jirovecii, infección por Chlamydia psittaci, tuberculosis pulmonar y micobacteriosis
2) compromiso del SNC: neurotoxoplasmosis, linfomas, tuberculosis del SNC, nocardiosis, aspergilosis cerebral
3) lesiones inflamatorias intestinales: enfermedad de Crohn
4) retinitis: citomegalia, toxoplasmosis, infección por VIH.
TratamientoArriba
Tratamiento causal
1. Infección por VIH
1) Criptococosis del SNC, neumonía grave con insuficiencia respiratoria, formas pulmonares con diseminación extrapulmonar
a) Tratamiento de elección: preparación convencional de anfotericina B (AmB) 0,7-1 mg/kg/d iv. en combinación con flucitosina (100 mg/kg/d VO en 4 dosis divididas) durante ≥2 semanas (terapia de inducción). Luego fluconazol 400 mg (6 mg/kg)/d VO durante ≥8 semanas (terapia de consolidación). La AmB puede sustituirse, sobre todo en pacientes con insuficiencia renal, por un preparado liposomal (LAmB) a dosis de 3-4 mg/kg/d iv. o lipídico (AmBLC) 5 mg/kg/d iv., administrados en combinación con flucitosina (100 mg/kg/d VO en 4 dosis divididas) durante ≥2 semanas.
b) Tratamiento alternativo (opciones): LAmB 3-4 mg/kg iv. o AmBLC 5 mg/kg iv. en monoterapia, durante 4-6 semanas; AmB 0,7-1 mg/kg iv. en combinación con fluconazol (800 mg/d VO) durante 2 semanas, luego fluconazol 800 mg (6 mg/kg/d) VO por ≥8 semanas; fluconazol ≥800 mg/d VO (dosis de elección 1200 mg/d) en combinación con flucitosina (100 mg/kg/d VO en 4 dosis divididas) durante ≥6 semanas; fluconazol 800-2000 mg/d VO por 10-12 semanas (si el fluconazol se administra en monoterapia, la dosis de elección es ≥1200 mg/d); itraconazol 200 mg VO 2 × d durante 10-12 semanas (actualmente esta opción no está recomendada si existe otra posibilidad).
2) Enfermedad pulmonar leve y leve moderada sin infiltrados pulmonares diseminados: fluconazol 400 mg (6 mg/kg)/d VO durante ≥6-12 meses.
3) Terapia de mantenimiento y profilaxis secundaria: fluconazol 200 mg/d VO o itraconazol 200 mg VO 2 × d; en enfermos que no toleran los azoles: AmB 1 mg/kg 1 × semana; se puede considerar la finalización del tratamiento antimicótico después de ≥12 meses en personas con un recuento de linfocitos CD4 >100/μl y RNA de VIH no detectable durante ≥3 meses.
2. Personas después de un trasplante de órganos
1) Criptococosis del SNC
a) Tratamiento de elección: LAmB iv. 3-4 mg/kg/d o AmBLC 5 mg/kg/d iv. en combinación con flucitosina (100 mg/kg/d VO en 4 dosis divididas), durante 2 semanas como tratamiento de inducción; luego fluconazol 400-800 mg (6-12 mg/kg)/d VO durante las primeras 8 semanas y 200-400 mg (3-6 mg/kg)/d VO por otros ≥6-12 meses.
b) Si en la terapia de inducción no se ha usado flucitosina: se puede considerar la prolongación del tratamiento con LAmB o AmBLC hasta 4-6 semanas.
c) En caso de recaída o gran fungemia (o una gran concentración de hongo en el LCR): se puede considerar el uso de LAmB 6 mg/kg/d iv.
d) En una infección leve y leve moderada: fluconazol 400 mg (6 mg/kg)/d VO durante 6-12 meses.
2) Infección sin compromiso del SNC
a) Infección de mediana gravedad o grave, incluida neumonía grave sin diseminación: como en la criptococosis del SNC.
b) Criptococosis pulmonar leve o leve moderada sin infiltrados pulmonares diseminados: fluconazol 400 mg (6 mg/kg)/d VO durante ≥6-12 meses.
Al mismo tiempo, si es posible, disminuir la dosis de inmunosupresores, comenzando por los glucocorticoides.
3. Personas sin infección por VIH ni trasplante de órganos
1) Compromiso del SNC sin complicaciones neurológicas
Tratamiento en 2 etapas.
a) Terapia de inducción: AmB 0,7-1 mg/kg/d iv. en combinación con flucitosina (100 mg/kg/d VO en 4 dosis divididas) durante ≥4 semanas (en la 2.ª semana de tratamiento realizar punción lumbar y si el cultivo del LCR es negativo: continuar el tratamiento de inducción durante 2 semanas; desde la 2.ª semana en lugar de AmB se puede administrar LAmB o AmBLC).
b) Terapia de consolidación: fluconazol 400 mg (6 mg/kg)/d VO durante ≥8 semanas.
2) Compromiso del SNC con complicaciones neurológicas: se puede considerar la prolongación del tratamiento de inducción con AmB combinado con flucitosina hasta 6 semanas (en este caso LAmB o AmBLC se puede administrar después de 4 semanas de tratamiento), luego tratamiento de consolidación: fluconazol 400 mg (6 mg/kg)/d VO por 8 semanas. En caso de una buena respuesta clínica después de 2 semanas de terapia de inducción se puede considerar el uso de 800 mg de fluconazol (12 mg/kg)/d VO por 8 semanas. En todos los casos es necesario seguir el tratamiento de mantenimiento con fluconazol 200 mg (3 mg/kg)/d VO durante 6-12 semanas después de finalizar la fase de consolidación del tratamiento.
3) Infecciones sin el compromiso del SNC
a) Infección de mediana gravedad o grave incluida la infección pulmonar grave sin diseminación: como en la infección del SNC.
b) Enfermedad pulmonar leve y leve moderada sin infiltraciones pulmonares diseminadas: fluconazol 400 mg (6 mg/kg)/d VO durante ≥6-12 meses.
c) En enfermos con SDRA se puede considerar el uso de glucocorticoides.
ComplicacionesArriba
1) Forma cerebral: hidrocefalia y complicaciones derivadas del aumento de la presión intracraneal, tales como parálisis de los pares craneales, trastornos cognitivos, demencia y ceguera.
2) Forma pulmonar: SDRA.
PronósticoArriba
El pronóstico depende de las posibilidades de tratamiento de la inmunodeficiencia. La supervivencia en personas con SIDA es más prolongada que en personas con neoplasias linfoproliferativas. En personas tras un trasplante de órganos la mortalidad alcanza el 42 %. El pronóstico en criptococosis del SNC se asocia a 2 factores: la gravedad de la infección (número de células del hongo en la tinción con tinta y título del antígeno del polisacárido) en el momento de diagnóstico y con el estado de conciencia. A menudo también depende de la posibilidad de disminuir la presión intracraneal. Son factores especialmente desfavorables la presencia de enfermedad hepática y de enfermedades proliferativas de la sangre. En los países desarrollados la mortalidad en el 1.er año desde el diagnóstico alcanza 10-25 % y en la criptococosis no tratada el 100 %.
PrevenciónArriba
Métodos específicos
1. Vacuna preventiva: no hay.
2. Profilaxis farmacológica: valorar la administración de fluconazol a los pacientes con inmunodeficiencia grave y alto riesgo de desarrollar criptococosis.
Métodos no específicos
1. Las personas inmunodeprimidas deben evitar lugares contaminados con excrementos de pájaros.
2. Notificación obligatoria: en caso de desarrollar meningitis o encefalitis.
PERSPECTIVA CHILENA
La criptococosis no es de notificación obligatoria en Chile.
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