Hipercolesterolemia

Definición y etiopatogeniaArriba

En personas sanas los niveles plasmáticos/séricos de C-LDL ≥3,0 mmol/l (115 mg/dl) se pueden considerar anormales. En las guías de la ESC/EAS (2016) no se precisan los valores de C-LDL para definir la hipercolesterolemia. Se distinguen 5 rangos de nivel de C-LDL que, dependiendo de la categoría de riesgo (muy alto, alto, moderado y bajo), determinan la estrategia del tratamiento, es decir solamente cambios en el estilo de vida o también tratamiento farmacológico (→tabla 2.4-1).

Clasificación de la hipercolesterolemia

1) primaria, poligénica (es la más frecuente y participa un factor ambiental [alimentación inadecuada]), o monogénica (rara, como la hipercolesterolemia familiar (HF) habitualmente heterocigota (HFHe); depende del tipo de mutación, en orden de frecuencia: del receptor para las LDL (95 %), de la apolipoproteína B100, o de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 [PCSK9] que degrada la proteína del receptor); otras mutaciones genéticas responsables de HF son muy raras, no se han descubierto todas las causas genéticas

2) secundaria: en hipotiroidismo, síndrome nefrótico, insuficiencia renal crónica, enfermedades hepáticas que cursan con colestasis, síndrome de Cushing, anorexia nerviosa, farmacológica (progestágenos, glucocorticoides, inhibidores de proteasa).

Cuadro clínicoArriba

Signos (apreciables solo en la HF): xantomas (en el tendón de Aquiles y extensores de los dedos de las manos, ahora observados con menor frecuencia), arco corneal. Signos indirectos de hipercolesterolemia familiar: niveles elevados de C-LDL ≥4,9 mmol/l (190 mg/dl) en el paciente y familiares de 1.er grado, signos de ateroesclerosis precoz (<55 años en hombres y <60 años en mujeres; ECI) en el paciente y en sus familiares de 1.er grado, que en el caso de la HF homocigótica pueden aparecer ya en la infancia.

DiagnósticoArriba

Realizar el diagnóstico dirigido hacia la dislipidemia (según los criterios de la ESC 2016) en:

1) personas con manifestaciones de enfermedad cardiovascular (ECV)

2) personas con placas ateroescleróticas en arterias coronarias y/o carotídeas

3) personas con diabetes mellitus, enfermedad renal crónica, hipertensión arterial, obesidad, enfermedades autoinmunes inflamatorias crónicas

4) descendientes de personas con dislipidemia grave (deben someterse al seguimiento en centros especializados, si la enfermedad se confirma)

5) personas de familias con ECV precoz. El tamizaje debe considerarse también en hombres de ≥40 años y mujeres ≥50 años o posmenopáusicas, sobre todo si aparecen otros factores de riesgo cardiovascular.

Criterios diagnósticos

El diagnóstico de HF se basa en el lipidograma plasmático y en la existencia de antecedentes familiares (hipercolesterolemia, enfermedad coronaria precoz). La definición de la mutación responsable de la hipercolesterolemia confirma el diagnóstico.

Diagnóstico diferencial

Basándose en el cuadro clínico y el lipidograma, la HF se distingue de:

1) hipercolesterolemia poligénica por un nivel de CT más bajo, ausencia de nivel elevado de CT en los familiares, sin xantomas tendinosos

2) hiperlipidemia familiar mixta por un nivel de colesterol más bajo y de TG más elevado.

TratamientoArriba

Principios generales

1. El tipo de tratamiento (→tabla 2.4-1) y los valores objetivo referentes al nivel de C-LDL (→fig. 2.3-1) dependen del riesgo cardiovascular total individual. En prevención primaria se evalúa según las tablas de Framingham →fig. 2.3-2 o SCORE.

2. Métodos de tratamiento: alimentación adecuada, intensificación de actividad física y fármacos hipolipemiantes.

Tratamiento dietético

Reducción del consumo de:

1) ácidos grasos saturados (grasas animales, aceites de palma y de coco) <7 % de la demanda energética (<15 g/d en caso de dieta de 2000 kcal) sustituyéndolos por ácidos grasos polinsaturados n-6 y monoinsaturados (grasas vegetales)

2) isómeros trans de los ácidos grasos insaturados (con mayor frecuencia se encuentran en la bollería industrial).

Tratamiento farmacológico

Preparados y dosificación →tabla 2.4-2. 

La reducción del nivel de C-LDL depende de la intensidad de la farmacoterapia, y es en promedio:

1) ~30 % en caso de tratamiento con estatinas de intensidad moderada (atorvastatina 10-20 mg/d, rosuvastatina 5-10 mg/d, simvastatina 20-40 mg/d, pravastatina 40 mg/d, lovastatina 40 mg/d)

2) ~50 % en caso de tratamiento intenso con estatinas (atorvastatina 40-80 mg/d, rosuvastatina 20-40 mg/d)

3) ~65 % en la terapia combinada de estatina (terapia intensiva) con ezetimiba

4) ~60 % en el tratamiento con inhibidor de la PCSK9

5) ~75 % en la terapia combinada de estatina (terapia intensiva) con inhibidor de la PCSK9

6) ~85 % en la terapia combinada de estatina (terapia intensiva) con ezetimiba e inhibidor de la PCSK9.

1. Estatinas: fármacos de elección, reducen sobre todo el nivel de C-LDL. La influencia sobre los niveles de TG y C-HDL es moderada. Antes de comenzar una estatina, deben medirse los niveles de lípidos (excepto en los enfermos con síndrome coronario agudo o que presenten riesgo cardiovascular muy alto, en los que debe iniciarse inmediatamente), y la actividad plasmática de ALT y CK. Contraindicaciones: enfermedad hepática activa, actividad sérica de AST/ALT >3 × LSN, embarazo, lactancia. No se consideran contraindicaciones: enfermedad hepática crónica ni cirrosis hepática estable, esteatosis hepática no alcohólica, trasplante hepático, hepatitis autoinmune (no relacionada con el uso de estatinas). Reacciones adversas importantes

1) Aumento de la actividad sérica de ALT o AST en un 0,5-2 % de los enfermos tratados. Depende de la dosis y suele remitir una vez reducida la dosis de la estatina (aunque la elevación de ALT y/o AST en sí misma puede no tener importancia clínica, por lo que se debe valorar más detalladamente la función hepática, con los niveles de albúmina, tiempo de protrombina y bilirrubina directa; la elevación de ALT y/o AST con hiperbilirrubinemia acompañante [nivel de bilirrubina >2 × LSN] pueden indicar daño hepático agudo clínicamente significativo). Se debe medir la ALT antes de empezar el tratamiento. Si supera el LSN >3 × → no introducir estatinas; determinar la AST una vez a las 8-12 semanas desde la instauración del tratamiento o el aumento de la dosis. No monitorizar las enzimas hepáticas ni realizar pruebas funcionales hepáticas en los enfermos tratados con estatinas durante un período prolongado si no hay manifestaciones de hepatotoxicidad (dolor en el hipocondrio derecho, fatiga de causa desconocida, debilidad, ictericia). Si aparecen estos síntomas, determinar ALT; si está >3 × LSN → suspender el tratamiento o disminuir su dosis y volver a determinar el nivel de ALT a las 4-6 semanas. Se puede considerar la reintroducción de estatina con precaución tras la normalización de los niveles de ALT. El aumento de la actividad de ALT <3 × LSN no requiere suspender la estatina, pero debe repetirse la medición a las 4-6 semanas.

2) Mialgia: en un 10-15 % de los tratados con estatinas. Si se presenta, determinar la CK.

3) Miopatía: en <0,2 % de los tratados con estatinas. Se manifiesta con dolor muscular espontáneo y/o a la palpación, debilidad muscular y elevación de la actividad sérica de CK >10 × LSN. Es muy infrecuente la miositis grave que, si no se suspende la estatina inmediatamente, puede llevar a una rabdomiólisis (daño muscular agudo; CK >40 × LSN) con mioglobinuria y necrosis renal aguda. Puede aparecer en cualquier momento, una vez iniciado el tratamiento con una estatina (generalmente poco tiempo después). Actualmente se recomienda determinar de forma rutinaria la actividad sérica de CK antes de empezar el tratamiento, y durante el tratamiento solo en caso de aparición de dolor, sensibilidad o debilidad muscular con o sin presencia de orina de color marrón (instruir al paciente para que notifique inmediatamente la presencia de esos síntomas). El manejo del enfermo con síntomas musculares dependerá de la CK.

a) ≥4 × LSN → suspender inmediatamente la estatina y monitorizar el regreso de la CK a la normalidad (si >10 × LSN, determinar la CK y la creatinina cada 2 semanas) y la presencia de síntomas musculares antes de reintroducir la misma u otra estatina a la dosis máxima tolerada. Al reintroducir la estatina, se puede intentar utilizar una estatina potente de acción prolongada a dosis menores toleradas (atorvastatina o rosuvastatina a dosis baja) cada 2 días o 1-2 × semana en combinación con ezetimiba. El siguiente paso, en aquellos enfermos con muy alto riesgo cardiovascular, en los que no se ha obtenido el nivel diana de C-LDL, es considerar añadir un inhibidor de PCSK9 como tercer fármaco. Si no se tolera la estatina ni siquiera a dosis bajas, utilizar ezetimiba y eventualmente un inhibidor de PCSK9.

b) <4 × LSN → monitorizar los síntomas y la CK (cada 6 semanas). Si los síntomas persisten, suspender la estatina. Si después de 2-4 semanas los síntomas ceden, se puede utilizar la misma estatina u otra diferente, controlando los síntomas musculares y la actividad sérica de CK.

Si la CK se ha medido en un enfermo sin síntomas musculares y es ≥4 × LSN (y <10 × LSN) → se puede continuar el tratamiento controlando la CK (entre la semana 2 y 6-8).

Si el paciente comunica dolor muscular espontáneo o a la palpación → descartar otras causas frecuentes, sobre todo esfuerzos físicos intensos (independientemente de si la CK está elevada o no) y la ingesta de fármacos que interaccionan con las estatinas. El riesgo de reacciones adversas a las estatinas aumenta en personas >80 años, de complexión delgada, con disfunción renal, enfermedad hepática, hipotiroidismo o enfermedades musculares inflamatorias, en el período perioperatorio, en caso de abuso de alcohol, con la práctica profesional de deportes relacionados con un trabajo muscular intenso, o en asociación con fibratos (especialmente gemfibrozilo), antifúngicos azólicos (fluconazol, itraconazol, ketoconazol), macrólidos u otros inhibidores del metabolismo de las estatinas. Suspender la estatina si se mantienen los síntomas musculares no tolerados (incluso si la CK es normal).

2. Ezetimiba: utilizarla principalmente en terapias combinadas con estatinas (añadida en primer lugar) en enfermos con hipercolesterolemia grave con el fin de alcanzar los niveles deseados de C-LDL. Puede ser útil en monoterapia en pacientes que no toleran las estatinas (fármaco de elección, aunque es más débil que las estatinas) o en combinación con inhibidor de PCSK9.

3. Inhibidores de PCSK9

1) anticuerpos monoclonales contra PCSK9: evolocumab y alirocumab (inyecciones VSc una vez cada 2 o 4 semanas), indicados (según las guías de la ESC y EAS 2019)

a) en enfermos con riesgo de complicaciones cardiovasculares muy alto (es decir, con ECV ateroesclerótica o hipercolesterolemia familiar con ECV ateroesclerótica concomitante o con otro factor de riesgo principal) en los que no se ha logrado el objetivo de C-LDL con estatinas a la dosis máxima tolerada en combinación con ezetimiba

b) en caso de intolerancia a las estatinas

2) inhibidor de la síntesis de PCSK9 hepático: inclisiran (inyecciones VSc, la 2.ª dosis a los 3 meses de la 1.ª, las siguientes cada 6 meses); aprobado por la EMA en la hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigota y no familiar) y dislipidemia mixta.

4. Resinas de intercambio iónico: colestiramina, colestipol, colesevelam. Se utilizan en monoterapia cuando las estatinas están contraindicadas, no se toleran o en terapia combinada con una estatina cuando la eficacia de estatinas en monoterapia no es completa. El colesevelam es el único fármaco aprobado para las embarazadas con la HF. Contraindicaciones: niveles plasmáticos de TG elevados >5,6 mmol/l (500 mg/dl); según algunos expertos >3,4 mmol/l (300 mg/dl). Reacciones adversas: molestias digestivas como estreñimiento, eructos, dolor abdominal, meteorismo (menos frecuentes con el colesevelam); malabsorción de vitaminas liposolubles y de otros fármacos, p. ej. β-bloqueantes, tiacidas, tiroxina, digoxina, anticoagulantes orales. Los demás fármacos deben ingerirse 1 h antes o 4 h después de la resina.

5. Lomitapida (inhibidor de la proteína microsomal de transporte de TG en el hepatocito): en la UE aprobada para el tratamiento de la HF homocigótica.

PERSPECTIVA CHILENA

La lomitapida no está disponible en Chile.

Otros métodos

Aféresis de LDL (eliminación extracorpórea de LDL) en caso de HF homocigota o heterocigota grave en enfermos con ECV. Se repite el tratamiento cada 2 semanas. Los enfermos deben tomar además una estatina potente a dosis altas (p. ej. atorvastatina 80 mg/d o rosuvastatina 40 mg/d); puede ser en combinación con un inhibidor de la PCSK9.

TABLAS Y FIGURASArriba

Fig. 2.3-1. Estimación del riesgo cardiovascular

Fig. 2.3-2. Tablas de Framingham para la estimación de riesgo coronario a 10 años adaptadas a la población chilena