Fibrosis quística

DEFINICIÓN Y ETIOPATOGENIAArriba

Enfermedad genética causada por una alteración de la función secretoria de las glándulas exocrinas, que afecta sobre todo al aparato respiratorio y digestivo. La causa es una mutación del gen que codifica la proteína de membrana CFTR, que es un canal de cloruro de la membrana de células epiteliales, regulador de los canales iónicos, y es responsable del transporte de bicarbonato. La anomalía más frecuente (~66 % de los alelos mutados) entre >2000 variantes descritas del gen CFTR es F508del (base de datos de referencia →www.cftr2.org). Las mutaciones del gen CFTR que provocan la enfermedad pueden detectarse en >90 % de los enfermos. Si se presenta ≥1 mutación rara y "benigna", las manifestaciones pueden ser más leves y limitarse a órganos aislados; a menudo, la función pancreática está preservada. La falta de síntesis o la síntesis de una proteína defectuosa bloquea o altera el transporte celular de cloruro, aumentando el paso de sodio a la célula, lo que produce una disminución de la cantidad de agua en la secreción de las glándulas exocrinas. La escasa secreción acuosa en el líquido periciliar de los epitelios impide la correcta limpieza mucociliar, mientras que la elevada concentración de NaCl y la alteración del pH reducen la actividad de los péptidos antibacterianos.

Alteraciones en el sistema respiratorio: aumento de la secreción del moco, infecciones bacterianas crónicas (el ADN de los neutrófilos muertos aumenta la viscosidad de las secreciones) → atelectasias segmentarias, aparición de bronquiectasias y de quistes (los subpleurales son causa frecuente de neumotórax). También suele desarrollarse una rinosinusitis con presencia de pólipos. Las alteraciones en el aparato digestivo aparecen sobre todo en el páncreas, provocando estasis del jugo pancreático y reducción del pH → activación de las enzimas proteolíticas → estado inflamatorio → dilatación de los conductos → fibrosis → insuficiencia exocrina, diabetes después de >10 años. En el hígado aparecen focos de esteatosis y cirrosis biliar. En los enfermos adultos las secreciones viscosas en el intestino delgado ocasionan dolor abdominal. Alteraciones en otros órganos: obstrucción del lumen y agenesia de los conductos deferentes; trastorno de la resorción de cloruro y por lo tanto también del sodio en los conductos de las glándulas sudoríparas, aumentando el contenido de NaCl en el sudor.

CUADRO CLÍNCO E HISTORIA NATURALArriba

1. Síntomas: la tos es en general el primer síntoma, inicialmente es esporádica, posteriormente diaria con expectoración densa purulenta (a menudo al despertarse), infecciones de bronquios y/o pulmones recurrentes y persistentes, hemoptisis, disnea, disminución de la permeabilidad nasal y rinitis purulenta crónica, deposición frecuente de heces abundantes y malolientes, meteorismo y dolor abdominal, a veces con episodios de estreñimiento, bajo peso o pérdida de peso, pancreatitis recurrente.

2. Signos: ruidos respiratorios exacerbados, roncus y sibilancias, estertores (inicialmente en los lóbulos superiores, sobre todo en el lado derecho), cianosis y acropaquias; en general tórax en barril, aumento del perímetro abdominal, frecuentemente con hepatoesplenomegalia, permeabilidad nasal limitada, con frecuencia pólipos nasales.

3. Historia natural: la enfermedad se presenta en general en la infancia temprana, raramente más tarde, cuando los síntomas son menos intensos o atípicos. Lo más frecuente es la destrucción crónica y lenta de los bronquios con afectación del parénquima pulmonar, lo que lleva a la insuficiencia respiratoria y a la muerte.

4. Exacerbaciones: empeoramiento del estado general, intensificación de la tos, intensificación de la cantidad o cambio del aspecto de la expectoración de carácter purulento, a veces fiebre y aumento de disnea. Además hemoptisis, pérdida de apetito, pérdida de peso, progresión de los fenómenos auscultatorios, de las alteraciones espirométricas o radiológicas, patógenos nuevos en el esputo, aumento del nivel de los biomarcadores inflamatorios en sangre o empeoramiento de los índices de la gasometría arterial.

DIAGNÓSTICOArriba

Exploraciones complementarias

1. Concentración del cloruro en el sudor →Criterios diagnósticos.

2. Pruebas genéticas: recomendadas en todos los enfermos para identificar la mutación del gen CFTR.

3. Pruebas pulmonares funcionales: inicialmente incremento del índice de aclaramiento pulmonar (lung clearance index, LCI) con disminución de los valores de flujo con volumen pulmonar pequeño (FEM50, FEM25, FEMM) y VEF1/CVF. En la enfermedad avanzada: alteraciones de la ventilación pulmonar de tipo obstructivo con hiperinsuflación significativa (aumento de CRF, VR, CRF/CPT y VR/CPT). Se debe realizar espirometría de control ≥1 × año, de preferencia cada 3 meses. El VEF1 a menudo sirve para estadificar la enfermedad en estadios temprano (>70 %), moderado (40-70 %) y avanzado (<40 %). En enfermos con disnea o con la afectación del aparato respiratorio por lo menos moderada, durante el control anual se debe realizar también una prueba de esfuerzo (p. ej. test de marcha de 6 minutos, eventualmente una prueba de esfuerzo cardiopulmonar).

4. Pruebas de imagen

1) La radiografía de tórax muestra alteraciones pulmonares (dependiendo de la etapa de la enfermedad): hiperinsuflación pulmonar (80 %; predomina en los lóbulos inferiores), engrosamiento de la pared bronquial y bronquiectasias (en general son los cambios detectables más precozmente y son más marcados en los lóbulos superiores, sobre todo en el derecho), áreas quísticas (bronquiectasias saculares y bulas enfisematosas), condensaciones recurrentes y atelectasias segmentarias, ensanchamiento hiliar, neumotórax, deformaciones torácicas (cifosis y protrusión del esternón excesivas, eventualmente escoliosis).

2) La TC de alta resolución de los pulmones confirma la presencia de bronquiectasias, y además de las pequeñas opacidades del lóbulo medio (lesiones peribronquiales), patrón en árbol en brote, patrón pulmonar en mosaico (vascularización irregular y signo de atrapamiento aéreo); en la región subpleural se observan bulas enfisematosas, a menudo en el área del mediastino.

3) En casi todos los pacientes, la radiografía/TC de senos paranasales evidencia la cantidad reducida de aire (mucosa engrosada, acumulación de secreciones), y también a menudo la presencia de pólipos.

5. Examen microbiológico del esputo (más raramente lavado bronquial): encargar el cultivo de esputo cada 3-6 meses y siempre durante las exacerbaciones. El examen directo y el cultivo de esputo (en enfermos con expectoración) dirigidos a detectar micobacterias no tuberculosas deben hacerse de forma anual.

6. Pruebas de laboratorio

1) disminución de la actividad de elastasa 1, tripsina y quimiotripsina en las heces, aumento de la cantidad de grasas eliminadas con las heces

2) elevación de las enzimas hepáticas (sobre todo la fosfatasa alcalina y GGT) en suero

3) aumento de VHS y proteína C-reactiva, leucocitosis (durante la exacerbación)

4) prueba de tolerancia a la glucosa oral (realizar cada año en pacientes >10 años, con el fin de detectar precozmente la diabetes)

5) concentración sérica de vitaminas liposolubles (A, D, E y K): 1 × año.

7. Pulsioximetría: hipoxemia (inicialmente solo durante las exacerbaciones, el ejercicio físico o el sueño); requiere verificación por gasometría. La hipercapnia es frecuente cuando la VEF1 <30 % del valor de referencia.

8. Ecografía abdominal para evaluar el hígado y el bazo (debe realizarse cada 2 años), en caso de necesidad radiografía o TC de abdomen.

9. Densitometría ósea: repetir cada 1-3 años desde el primer resultado alterado.

Criterios diagnósticos

La sospecha se basa en los signos clínicos o en la detección de la fibrosis quística en hermanos.

Confirmación: si aparece ≥1 de los siguientes criterios.

1) Concentración del cloruro en el sudor ≥60 mmol/l en 2 determinaciones realizadas en días diferentes. En personas con una concentración 30-60 mmol/l está indicado el estudio genético, mientras que con concentraciones <30 mmol/l está indicado continuar el diagnóstico únicamente en caso de síntomas típicos. La prueba puede no ser fiable en caso de edemas por hipoproteinemia o debido al tratamiento con glucocorticoides. Una concentración elevada de cloruro en el sudor puede asociarse también a otras enfermedades (p. ej. insuficiencia corticosuprarrenal, anorexia nerviosa, dermatitis atópica, hipotiroidismo, hipoparatiroidismo, resistencia a la arginina-vasopresina, desnutrición, hipogammaglobulinemia), pero su cuadro clínico suele ser diferente al de la fibrosis quística.

2) Detección de mutaciones conocidas de ambos alelos del gen CFTR que llevan al desarrollo de la enfermedad (recomendada en todos los enfermos; es esencial en aquellos casos con un resultado no diagnóstico del test de sudor).

3) Resultado anormal de la medida de la diferencia de potenciales en la mucosa nasal.

Diagnóstico diferencial

Inmunodeficiencias (sobre todo con déficit de inmunoglobulinas), síndromes de absorción deficiente, asma y EPOC, bronquiectasias (de otra etiología), síndrome de discinesia ciliar primaria, tuberculosis, aspergilosis broncopulmonar alérgica, síndrome de Young (azoospermia, sinusitis crónica, bronquiectasias).

TratamientoArriba

Tratamiento crónico

1. Limpieza de las vías respiratorias: en todos los enfermos es necesaria la fisioterapia sistemática varias veces al día (drenaje postural →Drenaje postural de los bronquios, combinado con percusión o vibración del tórax, técnicas de tos efectiva y aparatos auxiliares sencillos [p. ej. Flutter, Acapella, máscara PEP), lavado nasal con solución de NaCl.

2. Tratamiento nutricional: en enfermos con insuficiencia pancreática exocrina dieta rica en proteínas y grasas (35-40 % de calorías procedentes de grasas) e hipercalórica (110-200 % del requerimiento normal), suplementada con preparados enzimáticos y vitaminas (sobre todo liposolubles), en caso de necesidad suplementos nutricionales orales, más raramente nutrición por sonda nasogástrica o gastrostomía endoscópica percutánea (GEP).

3. Mucolíticos: dornasa α 2,5 mg 1 × d en inhalación (≥30 min antes del drenaje de los bronquios), NaCl hipertónico (normalmente 3-7 %) inhalado (3-5 ml; antes de la inhalación es imprescindible administrar un agonista β2 inhalado), eventualmente manitol de bajo peso molecular (inhalación de polvo seco).

4. Suplementación de enzimas pancreáticas: con cada comida en dosis calculada de forma individual; en adultos empezar con 500 uds. de lipasa/kg por comida (con ingestas menores de comida 250 uds.) y en caso de necesidad aumentar en 150-250 uds./kg por comida hasta un máx. de 2500 uds./kg por comida (máx. 10 000-12 000 uds./kg/d).

5. Suplementación de vitaminas liposolubles: A y D (800-2000 UI/d) en forma de preparados multivitamínicos (ajustar las dosis en función de la concentración sérica), K en enfermos con alteraciones de la función hepática, sobre todo en caso de hemorragia (también hemoptisis) o para corregir un tiempo de protrombina prolongado.

6. Antibioticoterapia

1) Antibióticos inhalados: en enfermos con infección crónica por P. aeruginosa tobramicina (300 mg 2 × d en inhalación, ciclos de 28 d de tratamiento separados por intervalos de 28 d sin administración del fármaco), levofloxacina (240 mg 2 × d, secuencial), aztreonam lisina (75 mg 3 × d, secuencial), eventualmente colistina (1 mill. UI 2 × d, o 1 662 500 UI 2 × d, continuamente o de forma secuencial); se prefieren los nebulizadores reticulados. En estadios avanzados se sugiere la administración alternante de diferentes antibióticos inhalados. Antes de la inhalación de antibiótico administrar el agonista β2 inhalado.

2) Antibióticos orales: en los enfermos con alteraciones pulmonares avanzadas o exacerbaciones frecuentes, sobre todo infectados por P. aeruginosa: de forma crónica azitromicina 250 o 500 mg/d (enfermos ≥36 kg) 3 × semana. Antes de iniciar el tratamiento crónico con macrólidos y luego cada 6 meses está indicado el examen del esputo para descartar infección por micobacterias no tuberculosas (riesgo de desarrollar la resistencia).

7. Broncodilatadores: a considerar en enfermos con mejoría objetivada en las pruebas funcionales y antes de la inhalación de mucolítico, de emplear fisioterapia o de actividad física.

8. Tratamiento antinflamatorio

1) glucocorticoides inhalados: solo en enfermos seleccionados con asma o aspergilosis broncopulmonar alérgica, no utilizar de rutina

2) ibuprofeno: considerar en enfermos de 6-17 años (en altas dosis, que permitan mantener una concentración sérica de 50-100 μg/ml).

9. Antifibrinolíticos (etamsilato, ácido aminocaproico o ácido tranexámico): en caso de hemoptisis (durante la hospitalización o en ámbito ambulatorio).

10. Moduladores: grupo de fármacos que corrigen la función de la proteína CFTR.

1) Los denominados potenciadores (aumentan el transporte de cloruro a través de la proteína CFTR): ivacaftor, indicado en enfermos con ≥1 mutación de clase III y de otras, denominadas mutaciones de apertura del canal, y en enfermos con mutación R117H (p.Arg117His, c.350G>A; clase IV), pero el efecto clínico es menor y variable.

2) Los denominados correctores (influyen en la estructura espacial de la proteína CFTR, lo que agiliza su transporte dentro de las células y aumenta el número de sus moléculas en la membrana celular):

a) lumacaftor en combinación con ivacaftor en homocigotos F508del

b) tezacaftor en combinación con ivacaftor en homocigotos F508del, heterocigotos con alelo F508del, y en una de las otras 14 mutaciones del gen CFTR (P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272–26A→G o 3849+10kbC→T)

c) triple terapia, es decir, elexacaftor (corrector de nueva generación) + tezacaftor + ivacaftor en homocigotos F508del enfermos y heterocigotos con 1 alelo F508del y mutación con función mínima del gen CFTR (G542X, W1282X, R553X, R1162X, 621+1G→T, 1717-1G→A, 1898+1G→A, 3659delC, 394delTT, CFTRdele2,3, N1303K, I507del, G85E, R347P o R560T).

PERSPECTIVA LATINOAMERICANA

Los denominados correctores pueden obtenerse en algunos países de América Latina (regularmente en farmacias o por importación directa).

11. Oxigenoterapia: como en la EPOC; en enfermos seleccionados también asistencia ventilatoria no invasiva.

12. Vacunas preventivas: las mismas que en la población general, sobre todo contra la tosferina y el sarampión. Los enfermos con alteraciones hepáticas deben recibir la vacunación plena contra virus de la hepatitis A y B. Todos los enfermos deben ser vacunados anualmente contra la gripe.

Tratamiento de las exacerbaciones

1. Intensificación de la fisioterapia (3-4 × d), sobre todo en caso de la aparición de atelectasia (excepto en enfermos con neumotórax o hemoptisis).

2. Tratamiento farmacológico: continuar el tratamiento crónico. Administrar de forma precoz un antibiótico iv. durante >10 días (en general 14-21 días), habitualmente a dosis mayores que la estándar (raramente VO o inhalado). Los fármacos deben seleccionarse según la flora patológica determinada en el último cultivo y el antibiograma. Si no se dispone de los resultados de los exámenes microbiológicos realizados recientemente, hasta la aparición de nuevos resultados utilizar un tratamiento empírico combinado con antibióticos que cubran en su espectro de actividad H. influenzae y S. aureus (penicilinas semisintéticas o cefalosporinas resistentes a β-lactamasa o claritromicina) y P. aeruginosa (fluoroquinolona VO, aminoglucósido o colistina inhalados; en exacerbaciones más graves, hasta obtener el resultado del cultivo, administrar iv. un antibiótico β-lactámico activo frente a P. aeruginosa (p. ej. ceftazidima, piperacilina, ticarcilina con aminoglucósido [tobramicina o amikacina]). En caso de alergia o patógenos resistentes a penicilinas o cefalosporinas: carbapenem (imipenem o meropenem) o aztreonam. La mejoría del estado clínico comienza en general transcurridos 4-7 días desde el inicio del tratamiento. Tras realizar el primer aislamiento de P. aeruginosa se debe intentar su erradicación utilizando un antibiótico inhalado (de preferencia tobramicina) durante 1-3 meses, eventualmente durante los primeros 14-21 días junto con un antibiótico sistémico (ciprofloxacina VO u otro antibiótico activo frente a P. aeruginosa iv.).

En exacerbación grave, sobre todo en enfermos con obstrucción fuerte de los bronquios de pequeño calibre que no responde al tratamiento, y en enfermos con aspergilosis broncopulmonar alérgica, considerar el uso de glucocorticoides sistémicos a corto plazo.

3. Ventilación mecánica (en general no invasiva): indicada en la insuficiencia respiratoria aguda que se desarrolla en enfermos en buen estado y se produce por una causa reversible o en aquellos que esperan trasplante pulmonar.

4. Detención del tránsito intestinal: administrar VO 1-2 l de la solución polielectrolítica y sustancias que ablandan las heces o aplicar un enema. Raramente es necesaria una colonoscopia o una intervención quirúrgica.

Tratamiento quirúrgico

1. Exacerbación de los síntomas de los senos paranasales → considerar la polipectomía y/o corrección de las aberturas de los senos paranasales (p. ej. FESS).

2. Hemorragias masivas de las vías respiratorias → embolización de las arterias bronquiales (superselectiva), más raramente ligadura de la arteria pulmonar o resección lobular.

3. Fibrosis limitada a una parte del pulmón, con exacerbaciones graves o hemoptisis → considerar la lobectomía.

4. Neumotórax recurrente o fístula broncopleural resistente al tratamiento con drenaje → considerar la pleurodesis o resección de la parte alterada del parénquima pulmonar.

5. Insuficiencia respiratoria avanzada → considerar el trasplante pulmonar. Derivar al paciente (adulto) a un centro de trasplantes pulmonares cuando, a pesar del tratamiento óptimo, se observe lo siguiente:

1) VEF1 ≤30 % del valor de referencia

2) VEF1 <40 % del valor de referencia y, adicionalmente, ≥1 de los siguientes: distancia <400 m en el test de marcha de 6 minutos, pCO2 >50 mm Hg, hipoxemia en reposo o durante el esfuerzo, hipertensión pulmonar, empeoramiento del estado nutricional a pesar de suplementación adecuada, ≥2 exacerbaciones en el último año que requieran antibioticoterapia iv., hemoptisis masiva (>240 ml) que requiere embolización de la arteria bronquial, neumotórax

3) VEF1 <50 % del valor de referencia y rápido empeoramiento de la función pulmonar o rápida progresión de los síntomas

4) exacerbación de la enfermedad que requiere ventilación mecánica.

Criterios de aptitud para el trasplante:

1) VEF1 ≤25 % del valor de referencia

2) ritmo rápido de empeoramiento de la función pulmonar o de exacerbación de los síntomas (disminución de la VEF1 en >30 % en 12 meses)

3) hospitalizaciones frecuentes en el último año, especialmente de >28 días de duración

4) exacerbación que requiere ventilación mecánica

5) insuficiencia respiratoria crónica con hipoxemia o hipercapnia

6) hipertensión pulmonar

7) empeoramiento del estado nutricional, sobre todo en pacientes con IMC <18 kg/m2

8) hemoptisis masivas recurrentes a pesar de la embolización de la arteria bronquial

9) IV clase funcional según la OMS.

6. Cirrosis hepática avanzada con hipertensión portal → considerar el trasplante hepático.

Rehabilitación

En todos los pacientes con enfermedad broncopulmonar que provoca la acumulación de secreciones en los bronquios es necesario realizar la rehabilitación para facilitar la expectoración de esputo →Tratamiento crónico. La actividad física está indicada en todos los enfermos (sobre todo los que experimentan disnea), excepto en aquellos con alteraciones más avanzadas. En enfermos en estadio avanzado de la enfermedad, sobre todo en aquellos que presentan ansiedad o depresión, está indicada la ayuda psicológica.

VIGILANCIAArriba

Cada 3 meses valorar el estado de nutrición, la función pulmonar (VEF1, CVF), SpO2 y el cultivo de esputo. ≥1 × año está indicado realizar un control en un centro especializado en el tratamiento de la fibrosis quística y la valoración de marcadores inflamatorios, función hepática, renal, etc. Realizar radiografías de tórax de control cada 2-4 años (1 × año según las guías del Cystic Fibrosis Trust) y en caso de exacerbación grave, pérdida rápida de la función pulmonar, o de sospecha de complicaciones.

ComplicacionesArriba

1. En el sistema respiratorio: atelectasia, neumotórax, hemoptisis, aspergilosis broncopulmonar alérgica, hipertensión pulmonar.

2. Extrapulmonares: hipertrofia y sobrecarga del ventrículo derecho, diabetes mellitus, colelitiasis, colangitis, esteatosis hepática, cirrosis hepática, hipertensión portal, pancreatitis aguda, alteraciones de la permeabilidad del íleon terminal, reflujo gastroesofágico, osteoartropatía hipertrófica, osteopenia u osteoporosis, fertilidad reducida en mujeres, infertilidad en hombres, alteraciones de la función renal.

PERSPECTIVA CHILENA

En Chile existe un consenso sobre la atención integral de niños y adultos con fibrosis quística, que puede consultarse en https://www.scielo.cl/pdf/rcher/v36n4/0717-7348-rcher-36-04-0268.pdf.

PERSPECTIVA CHILENA

Transición del paciente a centros de adultos: en Chile se recomienda que el cuidado pediátrico de los enfermos con fibrosis quística sea hasta los 18 años, con un proceso de transición entre los 14 y 18 años. Existen programas individuales y adaptados a las necesidades identificadas en el paciente y su familia. Para una transición exitosa el paciente debe estar en conocimiento de su enfermedad y complicaciones, participar activamente en desarrollar su plan de atención médica con el equipo de fibrosis quística y ser capaz de verbalizar la lista de sus medicamentos y terapias.