Enfermedad de Wilson

Referencias bibliográficas básicas

 DEFINICIÓN Y ETIOPATOGENIA Arriba

Es una enfermedad hereditaria de carácter autosómico recesivo que se produce por un acúmulo excesivo de cobre en los tejidos, a consecuencia de un defecto en la proteína trasportadora de cobre, localizada en la membrana de los hepatocitos. El defecto se debe a una mutación del gen ATP7B localizado en el cromosoma 13 (se conocen >500 mutaciones, y la mayoría de los enfermos son heterocigotos compuestos, es decir, presentan 2 mutaciones diferentes). El resultado es la alteración de la eliminación de cobre por vía biliar y su acúmulo en el hígado, cerebro, riñones y córnea, lo que conlleva el daño de estos órganos.

CUADRO CLÍNICO E HISTORIA NATURAL Arriba

Los primeros síntomas suelen aparecer a la edad de 5-40 años, raramente (en ~3 %) más tarde. El cuadro clínico es muy variado y puede abarcar varios sistemas y órganos. La enfermedad no tratada avanza, pudiendo aparecer una insuficiencia hepática aguda, que sin trasplante hepático urgente se caracteriza por una mortalidad muy alta. El diagnóstico y el tratamiento precoz disminuye los síntomas (p. ej. se produce la remisión de las alteraciones oculares) y previene las complicaciones.

1. Alteraciones hepáticas. Se desarrollan en ~50 % de los enfermos, con mayor frecuencia en niños y mujeres adolescentes: hepatomegalia, esteatosis hepática, hepatitis aguda o crónica (similar a la hepatitis viral aguda o a la autoinmune), cirrosis hepática con síntomas de hipertensión portal e insuficiencia hepática aguda.

2. Alteraciones neurológicas: en 40-50 % de los enfermos; acinesia y rigidez como en el síndrome de Parkinson (movimientos típicamente groseros e irregulares de los segmentos proximales de las extremidades), ataxia, distonías (desde las focales hasta las generalizadas muy graves), disartria.

3. Alteraciones psíquicas: ~10 % de los enfermos; trastornos de la personalidad (cambios de ánimo, problemas en la escuela o en el trabajo, comportamiento impulsivo), trastornos afectivos, psicosis.

4. Cambios en otros órganos y sistemas: alteraciones oculares (anillo de Kayser-Fleischer [consistente en depósitos de cobre en la membrana de Descemet, que se ven en la exploración del limbo corneoescleral con la lámpara de hendidura de color dorado-marrón], catarata), anemia hemolítica (~15 % de los enfermos) con resultado negativo del test de Coombs y con ictericia, síndrome de Fanconi, miocardiopatía, alteraciones del ritmo, osteomalacia, osteoporosis, artritis, pancreatitis, retraso puberal, infertilidad, amenorrea, abortos espontáneos, hipotiroidismo o hipoparatiroidismo.

DIAGNÓSTICO Arriba

Exploraciones complementarias

1. Análisis de sangre: actividad de aminotransferasas en suero aumentada (casi en todos los enfermos), concentración de ceruloplasmina en suero disminuida (en la mayoría de los enfermos es <200 mg/l, y si es <50 mg/l sugiere fuertemente la enfermedad de Wilson), concentración de cobre total en suero disminuida (en general <1 mg/l).

2. Análisis de orina: en ~80 % de los enfermos la eliminación urinaria de cobre en 24 h es >100 µg (>1,6 µmol).

3. Pruebas de imagen: en la ecografía, TCRMN, dependiendo del estadio de la enfermedad, se observan hepatomegalia o rasgos de hipertensión portal (esplenomegalia). En la RMN y en TC se describen alteraciones en los núcleos de los ganglios basales en enfermos con síntomas neurológicos.

4. Examen histológico de la biopsia hepática: alteraciones inespecíficas, la cantidad de cobre está aumentada (≥250 µg/g de tejido seco en >90 % de los enfermos).

5. Examen genético: no se dispone de pruebas para detectar las diferentes mutaciones del gen ATP7B. El examen genético (análisis de haplotipos) está indicado en los familiares próximos.

Criterios diagnósticos

Presencia del anillo de Kayser-Fleischer (su ausencia no excluye la enfermedad), con una concentración de ceruloplasmina en suero <100 mg/l y excreción urinaria de cobre aumentada >100 μg/24 h en personas con síntomas asociados de daño hepático, neurológicos o psiquiátricos. Si se sospecha la enfermedad de Wilson y no se cumplen estos criterios → evaluar la cantidad de cobre existente en la biopsia hepática. Después de establecer el diagnóstico de la enfermedad de Wilson realizar pruebas a los familiares de primer grado.

Diagnóstico diferencial

Otras enfermedades neurológicas, esteatosis hepática no alcohólica, hepatitis viral aguda y crónica (VHB, VHC), hepatitis autoinmune, daño hepático inducido por fármacos, colangitis biliar primaria.

TRATAMIENTO Arriba

1. Indicar la abstinencia de alcohol y que se evite la ingesta de alimentos con alto contenido en cobre, como nueces, chocolate, soja, setas, hígado o mejillones.

2. En todos los enfermos se debe utilizar la farmacoterapia de forma indefinida (no interrumpir sin motivos importantes, ni siquiera durante el embarazo):

1) Tratamiento inicial —agente quelante de cobre— penicilamina VO 250-500 mg/d, aumentar a razón de 250 mg cada 4-7 días hasta una dosis de 1,5-2,0 g/d dividida en 4 tomas (tener cuidado por los numerosos efectos adversos). Durante el embarazo disminuir la dosis del fármaco quelante en un 25-50 % (hay un fármaco mejor tolerado que la penicilamina, la trietilentetramina [trientina] VO 1-2 g/d, pero no está disponible en Chile).

2) Tratamiento de mantenimiento, como complemento en asociación con el fármaco quelante o como tratamiento único en los enfermos asintomáticos que no toleran fármacos quelantes o que no pueden tomarlos por efectos adversos: zinc VO 75-250 mg/d en 2-3 tomas (inhibe la absorción del cobre en el tracto digestivo; durante el embarazo la misma dosificación).

3. El trasplante hepático está indicado en la insuficiencia hepática aguda con un índice pronóstico ≥11 (→tabla 8-1) y en cirrosis hepática descompensada resistente al tratamiento.

OBSERVACIÓN Arriba

Al empezar el tratamiento quelante cada 1-2 meses, luego 2 × año. Es necesario realizar pruebas de control de forma regular: anamnesis y exploración física, hemograma con frotis, parámetros de función hepática y renal, concentración de cobre y ceruloplasmina en suero y eliminación urinaria de cobre en 24 h.

tablasArriba

Tabla 8-1. Índice pronóstico en la insuficiencia hepática aguda en el curso de la enfermedad de Wilson

Puntuación

1

2

3

4

Bilirrubina en suero (µmol/l)

100-150

151-200

201-300

>300

AST (U/l)

100-150

151-300

301-400

>400

INR

1,3-1,6

1,7-1,9

2,0-2,4

>2,4

Recuento leucocitario en sangre (mil/µl)

6,8-8,3

8,4-10,3

10,4-15,3

>15,3

Albúmina en suero (g/l)

34-44

25-33

21-24

<21

Un resultado ≥11 ptos. indica que existe una alta probabilidad de muerte sin trasplante hepático. Basado en Liver Transplant., 2005, 11: 441-448.