Síndrome del ovario poliquístico

DefiniciónArriba

El síndrome del ovario poliquístico (SOP) es un trastorno heterogéneo que se caracteriza por un exceso de andrógenos, alteraciones de la ovulación e infertilidad, así como ovarios poliquísticos y disfuncionales.

EtiologíaArriba

La causa de SOP es desconocida. Los factores que pueden participar en su etiopatogenia son el exceso de insulina, inflamación crónica, factores genéticos o exceso de andrógenos.

Algunas pacientes presentan antecedentes familiares de las características del SOP. Se ha observado hiperandrogenemia en el 46 % de las hermanas de mujeres con SOP, de las cuales el 22 % presentaba el cuadro completo del síndrome. También se ha encontrado hiperandrogenemia en las madres de las pacientes con SOP, y una concentración elevada de sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) en los parientes de sexo masculino. Además, en las familias de mujeres con SOP se han observado trastornos metabólicos, como obesidad, insulinorresistencia y trastornos en el metabolismo de los carbohidratos y lípidos. Se ha elaborado una larga lista de genes candidatos, pero ninguno de ellos es el responsable del cuadro completo. Hasta el momento, no se ha identificado un gen específico, ni un complejo de genes responsables de este síndrome, aunque no se descarta que el SOP puede tener un origen poligénico.

Cuadro clínicoArriba

Los síntomas se manifiestan después de la pubertad y perduran de forma crónica hasta la menopausia. El 75 % de las mujeres presentan trastornos de la menstruación (menstruación irregular o amenorrea secundaria) y un ~20 % tienen menstruaciones normales, pero en la mayoría de los casos sin ovulación. A menudo se observan manifestaciones cutáneas de hiperandrogenismo (hirsutismo en el 70 %, acné en el 20 %, alopecia androgénica en el 5 %). La hiperandrogenemia afecta a un 60-80 % de las mujeres. El aumento de los niveles sanguíneos de testosterona libre y un mayor índice de andrógenos libres (FAI) confirman el diagnóstico. No obstante, no pueden ser considerados criterios diagnósticos, puesto que un 20-40 % de las enfermas presentan valores normales. En las mujeres con SOP, el nivel de AMH en sangre es 3-5 veces más alto que en mujeres sanas de edad similar. Esta hormona es producida por las células de la granulosa e inhibe la foliculogénesis. Un ~50 % de las mujeres con SOP presenta obesidad, e incluso en el 70 % se observa la insulinorresistencia e hiperinsulinemia. La insulinorresistencia puede manifestarse clínicamente por acantosis nigricans. La intolerancia a la glucosa se presenta en el 31 % de las mujeres con obesidad y en el 10,3 % de las mujeres con normopeso. La diabetes mellitus tipo 2 está presente en el 7,5 % y el 1,5 % de las mujeres con y sin obesidad con SOP, respectivamente. Las alteraciones del metabolismo lipídico en el SOP incluyen un nivel reducido de colesterol HDL, y elevado de colesterol LDL y triglicéridos. En ~40 % de las mujeres con SOP pueden coexistir factores de riesgo cardiovascular (además del sobrepeso u obesidad, pueden presentar prediabetes o diabetes tipo 2, hiperlipidemia aterogénica o hipertensión arterial). Presentan un mayor riesgo de trastornos mentales y de la conducta, lo que empeora la calidad de vida.

PERSPECTIVA LATINOAMERICANA

Existen diferencias en la presentación clínica de mujeres con SOP en Argentina y Chile, siendo más prevalente la hipertensión en pacientes argentinas y los elementos de síndrome metabólico (hiperglucemia, dislipidemia) en pacientes chilenas, lo que podría deberse a factores étnicos y ambientales.

DiagnósticoArriba

Criterios de diagnóstico

En la actualidad, siguen vigentes los criterios de diagnóstico del SOP elaborados conforme al consenso de la ESHRE y de la ASRM, establecidos en el año 2003 en Róterdam. El diagnóstico se basa en la presencia de 2 de los 3 siguientes criterios:

1) ovulación poco frecuente o anovulación

2) características clínicas y/o bioquímicas de hiperandrogenismo

3) imagen ecográfica de ovarios poliquísticos.

Las alteraciones de la ovulación pueden presentarse incluso en caso de menstruación regular. Si se requiere confirmar la anovulación, se determinan los niveles séricos de progesterona en la fase folicular.

Es esencial descartar otras endocrinopatías. Lo más importante en el diagnóstico diferencial es descartar la forma no clásica de la hiperplasia suprarrenal congénita por déficit de la 21-hidroxilasa (determinación de la concentración de 17-hidroxiprogesterona [17-OHP], prueba de la ACTH), alteraciones de la función tiroidea, hiperprolactinemia y síndrome de Cushing.

En la ecografía transvaginal (uno de los criterios diagnósticos del SOP en pacientes adultas) es necesario identificar ≥20 folículos de 2-9 mm de diámetro en ≥1 ovario o –si se utiliza una ecografía más antigua o la calidad de imagen es insuficiente para permitir una evaluación exacta del número de folículos en todo el ovario– volumen del ovario ≥10 ml o el número de folículos por sección transversal (FNPS) ≥10 en ≥1 ovario (guías del CRE-WHIRL [Centre for Research Excellence in Women's Health in Repoduction Life], 2023). Según los criterios de Róterdam (2003) >12 folículos y/o volumen aumentado (>10 ml) de ≥1 ovario (tras descartar la presencia de un quiste o un folículo dominante que aumenta de volumen). Este criterio no se aplica a mujeres jóvenes, a <8 años de la menarquia, ni a aquellas que reciben anticonceptivos orales combinados (AOC), puesto que alteran la morfología de los ovarios. La prueba debe realizarse en los primeros días del ciclo (2.o-5.o día). Si se observa un folículo dominante (de diámetro >10 mm) o un cuerpo lúteo, se debe repetir la ecografía en el siguiente ciclo. Si el cuadro ecográfico del SOP no se acompaña de trastornos de la ovulación ni de hiperandrogenismo, se diagnostican ovarios poliquísticos asintomáticos.

Según los criterios anteriores, se diferencian 4 fenotipos de pacientes con SOP. En el primero deben cumplirse todos los criterios y en los otros solo dos de ellos.

El síndrome que se caracteriza por hiperandrogenismo, insulinorresistencia y acantosis nigricans se denomina HAIR-AN (hyperandrogenic insulin-resistance acanthosis nigricans syndrome).

La hipertecosis es una complicación poco frecuente causada por el crecimiento en el ovario de nidos dispersos de células de la granulosa luteinizadas que producen andrógenos. El ovario no presenta rasgos poliquísticos. El estroma suele verse incrementado. Se desconoce la causa del trastorno. En las mujeres con esta anomalía se observan signos de virilización, niveles elevados de testosterona en sangre, hiperinsulinemia e insulinorresistencia.

Procedimientos diagnósticos

El diagnóstico del SOP se basa en una evaluación clínica de los síntomas (especialmente los relativos a la menstruación) y de las manifestaciones cutáneas de hiperandrogenismo (sobre todo el hirsutismo, pero también el acné y la alopecia de patrón masculino). El hirsutismo es el desarrollo en mujeres de vello definitivo (grueso y pigmentado) susceptible a los andrógenos, en las áreas propias masculinas. Las localizaciones más típicas son la línea alba, labio superior, barbilla, patillas, alrededor de los pezones, y región esternal y lumbosacra (→Vello, crecimiento anormal). La herramienta más utilizada para cuantificar la gravedad del hirsutismo es la escala de Ferriman-Gallwey (→fig. 1 en Vello, crecimiento anormal), que evalúa la intensidad del vello en 9 áreas corporales, asignando un valor de 0 a 4 puntos. Una puntuación ≥8 indica hirsutismo (en mujeres de raza blanca), pero se considera anormal en caso de SOP una puntuación ≥4-6 en la escala de Ferriman-Gallwey modificada.

En las pruebas de laboratorio se recomienda calcular el nivel de testosterona libre en sangre (no se recomienda realizar determinaciones directas de testosterona libre) o el FAI, y, eventualmente, determinar la hormona antimülleriana (AMH). La concentración de AMH en sangre en mujeres con SOP es ~3 veces mayor que en mujeres sanas de la misma edad, disminuye más lentamente con la edad y se correlaciona con los índices de resistencia a la insulina y con los niveles de lípidos en sangre, lo cual indica la participación de esta hormona en la patogenia de los trastornos relacionados con el SOP. Se sugiere que si la concentración de AMH en sangre en una sola medición es >35 pmol/l (5 ng/ml), se puede diagnosticar el síndrome. Sin embargo, la AMH en sangre no es un criterio de diagnóstico del SOP y no se recomienda medirla de rutina.

La determinación de testosterona total es menos útil, pero —al igual que la determinación de la globulina fijadora de hormonas sexuales (GFHS)— puede permitir diferenciar el SOP de las neoplasias secretoras de andrógenos, y —evaluada junto con la GFHS— permite calcular el FAI. La androstenediona es producida tanto por los ovarios como por las glándulas suprarrenales. La determinación de sus niveles y la relación entre los niveles de androstenediona y la DHEA-S no son sustanciales para diagnosticar el SOP, sino más bien para diferenciar el SOP de la hiperplasia suprarrenal congénita no clásica (HSC-NC). Para diagnosticar la HSC-NC se utiliza la determinación de la 17-OHP. Si los niveles basales son >1,7 µg/l, se debe realizar la prueba tras administrar 250 µg de ACTH sintética iv. Un valor >10 µg/l en condiciones basales o después de la estimulación permite identificar la HSC-NC.

En las enfermas con SOP deben valorarse los factores de riesgo cardiovascular, como el perfil lipídico en ayunas, parámetros del metabolismo de los hidratos de carbono (glucemia en ayunas, HbA1c, prueba de tolerancia oral a la glucosa) y vigilancia anual de la presión arterial. En el SOP, independientemente de la presencia de sobrepeso u obesidad, existe un riesgo elevado de intolerancia a la glucosa, diabetes gestacional y diabetes tipo 2, se recomienda realizar la prueba de tolerancia oral a la glucosa en todas las pacientes (sin importar el IMC). En caso de una tolerancia normal a la glucosa, es necesario repetir las pruebas de tamizaje cada 2 años (o más a menudo si coexisten otros factores de riesgo de diabetes). En caso de tolerancia alterada a la glucosa, se debe realizar la prueba una vez al año para la detección temprana y tratamiento de la diabetes tipo 2.

Diagnóstico diferencial

En el diagnóstico diferencial incluir:

1) síndrome de Cushing

2) tumores secretores de andrógenos

3) hiperplasia suprarrenal congénita no clásica

4) disfunción tiroidea

5) insuficiencia ovárica primaria y secundaria

6) enfermedades que cursan con la hiperprolactinemia

7) enfermedades con insulinorresistencia tisular (prediabetes, diabetes tipo 2)

8) hirsutismo idiopático

9) embarazo.

TratamientoArriba

El tratamiento es sintomático y depende del objetivo actual. Debido a la naturaleza crónica de la enfermedad, la terapia es larga y abarca prácticamente todo el periodo reproductivo. El abandono del tratamiento hace que las molestias recurran y plantea una posible amenaza de complicaciones graves (→más adelante). En las adolescentes y mujeres jóvenes, se deben tratar los trastornos de la menstruación y las manifestaciones cutáneas del hiperandrogenismo. Las mujeres de 25-40 años se someten a un tratamiento de infertilidad. Después de los 40 años el problema principal son las menstruaciones demasiado abundantes y las metrorragias, causadas por la hiperplasia endometrial. El éxito del tratamiento depende, en primer lugar, de la normalización de la secreción de andrógenos.

Manejo no farmacológico

En caso de sobrepeso u obesidad es necesario reducir el peso (dieta, ejercicio físico).

Tratamiento farmacológico

1. Anticonceptivos orales combinados (AOC)

Se recomiendan en monoterapia para el tratamiento del hiperandrogenismo y la regulación de los sangrados menstruales en mujeres adultas. Se pueden utilizar de forma crónica si se escoge una píldora con progestágeno con actividad androgénica débil. Estos preparados, al inhibir la secreción de LH, controlan con éxito los síntomas del hiperandrogenismo.

2. Medicamentos que reducen la producción o inhiben la actividad de los andrógenos

En caso de ineficacia de los AOC, de intensificación considerable de las manifestaciones de androgenización, o si existen contraindicaciones o mala tolerancia para los AOC, se puede considerar la implementación de antiandrogénicos para tratar el hirsutismo y la alopecia androgénica, teniendo en cuenta que estos fármacos están contraindicados en el embarazo y su administración requiere el uso simultáneo de anticoncepción eficaz. Su efectividad en los casos de hirsutismo se encuentra en un rango amplio, del 20-95 %, y el efecto se presenta después de 6-12 meses. En caso de alopecia, el resultado puede ser visible incluso después de 3 años (el ciclo de crecimiento del cabello es más largo).

1) Acetato de ciproterona: se utiliza en caso de hirsutismo moderado, acné y seborrea. En la mayoría de los casos se administra en forma de AOC que además contienen etinilestradiol. También se pueden usar dosis mayores (25-100 mg/d) entre el día 5 y 15 del ciclo de tratamiento, junto con otros AOC o con los estrógenos percutáneos en el denominado ciclo inverso. Antes de implementar el tratamiento, evaluar la función hepática, lo cual debe repetirse a los 2-3 meses del uso de fármaco y posteriormente cada 6 meses. El embarazo puede planificarse no antes de 3 meses después de finalizar el tratamiento, puesto que el medicamento se acumula en el tejido adiposo.

2) Espironolactona: inhibe la actividad de los andrógenos. Se usa a dosis de 50-200 mg/d.

3) Drospirenona: progestágeno derivado de la 17α-espironolactona. Tiene propiedad antimineralocorticoide y una actividad antiandrogénica débil. Es un componente de AOC.

4) Flutamida: bloquea el receptor de andrógenos, disminuye la síntesis de andrógenos y acelera su metabolismo. Sin embargo, sus efectos adversos pueden ser graves, incluso la hepatitis inducida por fármacos (0,5 % de los casos; pudiendo incluso causar la muerte). Por eso, antes del tratamiento y después de terminarlo, se debe controlar la función hepática. No se recomienda la flutamida en el tratamiento del hirsutismo.

3. Progestágenos: utilizados durante 10-14 días regulan la menstruación, previenen la hiperplasia endometrial y disminuyen el riesgo de cáncer del endometrio (que es 6 veces mayor en las mujeres con SOP), pero no mejoran la secreción de andrógenos y no tienen efecto anticonceptivo.

4. Fármacos para la estimulación ovárica

En las mujeres infértiles con SOP se usan fármacos para la estimulación ovárica. El citrato de clomifeno se une a los receptores estrogénicos en el hipotálamo e inhibe la retroalimentación negativa entre el estradiol y la GnRH, normalizando la secreción de gonadotropinas hipofisarias. La ovulación ocurre en un 70-90 % de las mujeres tratadas, mientras que un 40-50 % se quedan embarazadas (~2/3 de ellas en los 3 primeros ciclos de tratamiento). La falta de un número satisfactorio de ciclos ovulatorios durante 6 meses de tratamiento significa resistencia al clomifeno, lo que afecta con mayor frecuencia a las pacientes con obesidad, mayor volumen ovárico, niveles significativamente elevados de testosterona libre y LH en sangre, e insulinorresistencia tisular. Durante la inducción de la ovulación con clomifeno, se debe vigilar el tratamiento mediante ecografía y/o determinación de estradiol en sangre, puesto que de esta manera puede impedirse el desarrollo simultáneo de varios folículos y un embarazo múltiple. Para inducir la ovulación suele emplearse clomifeno a dosis de 50-150 mg/d, a partir de los días 3 y 5 después de una menstruación espontánea o inducida por la progesterona. La inducción de la ovulación con clomifeno debe estar limitada a 6 ciclos.

El uso de los inhibidores de la aromatasa puede ser otra solución. El letrozol, empleado para inducir la ovulación en mujeres con SOP, pertenece a la tercera generación de estos fármacos. La reducción de la concentración de estrógenos causada por la inhibición de la aromatasa aumenta la secreción de las gonadotropinas, las cuales estimulan la maduración del folículo. Además, los fármacos pueden actuar localmente en el ovario, bloqueando la transformación de andrógenos en estrógenos. La acumulación de andrógenos intraováricos puede aumentar la sensibilidad de los folículos, modificada por la amplificación de la expresión del gen del receptor de la FSH. A diferencia del clomifeno, los inhibidores de la aromatasa no ejercen un efecto negativo en el endometrio y su uso conlleva menor probabilidad de embarazo múltiple que con el citrato de clomifeno.

En las pacientes resistentes al tratamiento indicado se emplea la gonadotropina (FSH) o una intervención quirúrgica (cauterización de los ovarios). En estos casos, las tecnologías de reproducción asistida se usan en la tercera etapa del tratamiento. El uso de estas técnicas en las mujeres infértiles con SOP se asocia a un riesgo elevado del síndrome de hiperestimulación ovárica y de embarazo múltiple. Se debe minimizar el riesgo de estas complicaciones, seleccionando los fármacos óptimos y vigilando estrechamente el tratamiento. En estos casos, el método IVA puede ser prometedor, puesto que permite desbloquear los folículos "latentes", activar su crecimiento y conseguir los óvulos maduros.

5. Metformina

Está indicada sobre todo en pacientes con sobrepeso u obesidad, a dosis de 500 mg 2 o 3 × d. Disminuye la insulinorresistencia y los niveles de testosterona libre y androstenodiona en sangre, puede restablecer menstruación regular y los ciclos ovulatorios, pero no reduce la gravedad del hirsutismo.

PERSPECTIVA LATINOAMERICANA

En la actualidad, la metformina está recomendada en Argentina también para el tratamiento del SOP, con el objetivo de regularizar el ciclo menstrual en mujeres que no buscan anticoncepción. Se utiliza además en mujeres con SOP acompañado de insulinorresistencia, siempre asociada a hábitos saludables.

En Chile la metformina está recomendada en pacientes con SOP con insulinorresistencia y disglucemia que no responden a los cambios del estilo de vida, o en caso de contraindicación para el uso de AOC.

En Colombia, la metformina se usa en insulinorresistencia asociada a SOP, pero solo tiene indicación para el tratamiento de la diabetes y prediabetes.

En México la metformina no está registrada para el tratamiento del SOP. Se utiliza como coadyuvante en pacientes con sobrepeso y resistencia a la insulina.

6. Mioinositol

Isómero de inositol y suplemento dietético recomendado por algunos expertos, aunque no se ha demostrado claramente que sea beneficioso ni nocivo. La calidad de evidencia que sugiere su uso en el SOP es muy baja. La ESHRE lo considera una terapia experimental.

7. Tratamiento de la obesidad y manejo del sobrepeso →Obesidad.

ComplicacionesArriba

Riesgo elevado de:

1) diabetes tipo 2

2) trastornos asociados a peso elevado, como hipertensión arterial, hiperlipidemia, desarrollo acelerado de ateroesclerosis y aparición precoz de enfermedades cardiovasculares

3) apnea del sueño

4) infertilidad (73 % de los casos de SOP)

5) complicaciones del embarazo

6) hiperplasia atípica y cáncer de endometrio

7) depresión y trastornos de ansiedad.

PronósticoArriba

El pronóstico en cuanto a la remisión de los síntomas de hiperandrogenismo es bueno, a condición de que el tratamiento y el control sean sistemáticos. En situaciones de infertilidad, el embarazo se consigue en un 35-45 % de los casos. En las mujeres con sobrepeso u obesidad y SOP, se han demostrado beneficios importantes de la reducción o normalización de peso, tanto en lo referente al aumento de la fertilidad, como a la disminución del riesgo de diabetes tipo 2.

FIGURAS

Fig. 1.41-1. Escala de hirsutismo de Ferriman y Gallwey. En cada una de las 9 áreas de referencia más sensibles a la actividad de andrógenos se asigna un valor desde 0 (falta de vello) hasta 4 (vello típicamente masculino). Al sumar los puntos se obtiene un valor en la escala de hirsutismo hormonal. Proporcionado por la Dra. Shannon Zhang