Enfermedad de Cushing

Definición y etiopatogeniaArriba

Estado de hipercortisolemia causado por una secreción excesiva de corticotropina (ACTH) por un adenoma hipofisario, que provoca hipertrofia de la zona fascicular y reticular de la corteza suprarrenal y síntesis excesiva de cortisol y en menor grado de andrógenos, produciendo las manifestaciones típicas del síndrome de Cushing endógeno. Constituye la forma más frecuente del síndrome de Cushing →Síndrome de Cushing.

Causas: microadenoma hipofisario (~90 %; en la mitad de los casos <5 mm), macroadenoma hipofisario (≥10 mm), hiperplasia de las células corticótropas (posiblemente por estimulación excesiva de la hipófisis por CRH).

Cuadro clínico e historia naturalArriba

Las manifestaciones se deben principalmente al hipercortisolismo →Síndrome de Cushing, y no a la presencia del tumor intraselar, ya que los microadenomas hipofisarios suelen ser tan pequeños que no causan manifestaciones neurológicas. A menudo se asocia a trastornos de la función gonadal, puesto que el hipercortisolismo inhibe la secreción de gonadotropinas. En las en mujeres, el hiperandrogenismo produce trastornos menstruales, seborrea, acné e hirsutismo. Los hombres notifican disminución de la libido, disfunción eréctil e infertilidad. La disminución de la secreción de TRHTSH y la inhibición de la conversión de T4T3 no suele provocar un hipotiroidismo clínico, aunque si se prolonga durante mucho tiempo puede favorecer la hiperlipidemia y ateroesclerosis.

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Pruebas de laboratorio

1) aumento de la concentración sérica de cortisol o de la eliminación de cortisol libre en orina de 24 h →Síndrome de Cushing, y

2) ausencia de supresión de la secreción de ACTH, es decir concentración sérica >4 pmol/l (20 ng/l), que aumenta un 35 % tras la administración de CRH

3) pérdida del ritmo circadiano de la ACTH y del cortisol (puede estar conservado en algunos casos)

4) disminución de la concentración del cortisol en >50 % en la prueba de supresión con 8 mg de dexametasona, pero no con dosis menores (1 o 2 mg) →Síndrome de Cushing.

2. RMN de la hipófisis con contraste: adenoma hipofisario (capaz de detectar un 60-70 % de los adenomas). Hasta en el 30-40% de los casos no se encuentra adenoma.

3. Cateterismo bilateral de los senos petrosos inferiores con determinación de la concentración de ACTH tras estimulación con CRH o desmopresina en la sangre venosa procedente de la hipófisis: se toma en consideración solo si en el enfermo con síndrome de Cushing dependiente de ACTH, los resultados de las pruebas hormonales y de imagen son contradictorios. El procedimiento es complejo y puede tener riesgo de complicaciones serias. En manos experimentadas es seguro y de utilidad. Una alternativa es la exploración transesfenoidal de la silla turca como procedimiento diagnóstico-terapéutico.

PERSPECTIVA LATINOAMERICANA

El CRH no está disponible en la mayoría de los centros de América Latina, donde se utiliza la desmopresina.

Criterios diagnósticos

Presencia de hallazgos clínicos y de laboratorio de hipercortisolismo (síndrome de Cushing →Síndrome de Cushing) con falta de supresión de ACTH, secreción del cortisol disminuida en la prueba con dosis alta (8 mg) de dexametasona, y presencia de un adenoma hipofisario en la RMN (la ausencia de un adenoma en la RMN no excluye enfermedad de Cushing) o un muestreo bilateral de senos petrosos inferiores que demuestre presencia de gradiente central-periférico (2:1 en muestras basales; 3:1 posestimulación con CRH o desmopresina).

Diagnóstico diferencial

1) otras causas de síndrome de Cushing →Síndrome de Cushing, diferenciarlo principalmente con otras causas del síndrome de Cushing dependiente de ACTH, especialmente con la secreción ectópica de ACTH por una neoplasia pulmonar (carcinoma de células pequeñas)

2) síndrome metabólico

3) en mujeres: síndrome del ovario poliquístico o hiperplasia suprarrenal congénita.

TratamientoArriba

1. El tratamiento de elección es la resección quirúrgica transesfenoidal del adenoma hipofisario. La terapia médica primaria no está indicada a menos que la cirugía se difiera o las comorbilidades del síndrome causen una contraindicación absoluta al prodedimiento.

2. En caso de persistencia o recurrencia del hipercortisolismo, se puede considerar la terapia médica como tratamiento secundario. Existen 3 grupos de medicamentos que tienen como objetivo el tumor hipofisario, la glándula suprarrenal y el receptor de glucocorticoide

1) objetivo hipofisario:

a) pasireotida (análogo de somatostatina de 2.a generación): aprobado por FDAEMA, pasireotida VSc, dosis de 600-900 µg cada 12 h; o pasireotida LAR, dosis 10 o 30 mg 1 × mes

b) cabergolina: es de utilidad para reducción de ACTH, casi siempre en combinación con ketoconazol o pasireotide, o ambos

2) objetivo adrenal:

a) imidazoles: ketoconazol es el fármaco más comúnmente utilizado (fuera de ficha técnica por FDA, aprobado por EMA) a dosis de 400-1200 mg diarios (media de 600 mg); el levoketoconazol, enantiómero levorotado del ketoconazol, es el medicamento más recientemente aprobado por FDA y tiene menor riesgo de hepatotoxicidad, dosis 150-600 mg 2 × d; el fluconazol a dosis de 200 mg diarios, ha sido utilizado en pequeñas series de casos, con menor riesgo de hepatotoxicidad; el etomidato en infusión puede utilizarse en el contexto de hipercortisolismo grave que pone en peligro a vida

b) osilodrostat (potente inhibidor de la enzima 11-β-hidroxilasa); está aprobado por FDAEMA para el tratamiento de síndrome de Cushing, dosis 3-30 mg 2 × d 

3) objetivo receptor de glucocorticoide: la mifepristona (antagonista receptor de progestrona) esta aprobada para el tratamiento de hiperglucemia secundaria a síndrome de Cushing, dosis 300-1200 mg/d (contraindicada en embarazo).

PERSPECTIVA LATINOAMERICANA

 La metirapona y el mitotano no están disponibles en Argentina ni en Chile.

PronósticoArriba

La mitad de las personas con enfermedad de Cushing no tratada fallece dentro de los 5 años siguientes al inicio de la enfermedad a consecuencia de las complicaciones asociadas al hipercortisolismo. El pronóstico en cuanto a la curación es bueno. La eficacia del tratamiento quirúrgico en los centros neuroquirúrgicos de referencia es >90 %. El pronóstico a largo plazo depende está influenciado por del grado de evolución de las complicaciones del hipercortisolismo: un diagnóstico precoz y un tratamiento eficaz pueden llevar a la remisión de la diabetes mellitus y de la hipertensión arterial. Debido al riesgo de recidiva (~20 %), se deben realizar controles periódicos.

FIGURASArriba

Fig. 11.2-2. Algoritmo diagnóstico para identificar la etiología del síndrome de Cushing