Enfermedad de Cushing

Definición y etiopatogeniaArriba

Estado de hipercortisolemia causado por una secreción excesiva de corticotropina (ACTH) por un adenoma hipofisario, que provoca hipertrofia de la zona fascicular y reticular de la corteza suprarrenal y síntesis excesiva de cortisol y en menor grado de andrógenos, produciendo las manifestaciones típicas del síndrome de Cushing endógeno. Constituye la forma más frecuente del síndrome de Cushing endógeno →Síndrome de Cushing.

Causas: microadenoma hipofisario (~90 %; en la mitad de los casos <5 mm), macroadenoma hipofisario (≥10 mm), hiperplasia de las células corticótropas (posiblemente por estimulación excesiva de la hipófisis por CRH).

Cuadro clínico e historia naturalArriba

Las manifestaciones se deben principalmente al hipercortisolismo →Síndrome de Cushing y no a la presencia del tumor intraselar, ya que los microadenomas hipofisarios suelen ser tan pequeños que no causan manifestaciones neurológicas. A menudo se asocia a trastornos de la función gonadal, puesto que el hipercortisolismo inhibe la secreción de gonadotropinas. En las mujeres, el hiperandrogenismo produce trastornos menstruales, seborrea, acné e hirsutismo. Los hombres notifican disminución de la libido, disfunción eréctil e infertilidad. La disminución de la secreción de TRH y TSH y la inhibición de la conversión de T4 a T3 no suele provocar un hipotiroidismo clínico, aunque si se prolonga durante mucho tiempo puede favorecer la hiperlipidemia y ateroesclerosis.

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Pruebas de laboratorio

1) aumento de la concentración sérica de cortisol o de la eliminación de cortisol libre en orina de 24 h →Síndrome de Cushing

2) disminución de la concentración del cortisol en >50 % en la prueba de supresión con 8 mg de dexametasona, pero no con dosis menores (1 mg) →Síndrome de Cushing

3) en la mayoría de los enfermos, pérdida del ritmo circadiano de la ACTH y del cortisol, o incremento de sus niveles en la noche

4) falta de inhibición de la secreción de ACTH, es decir, concentración sérica >4 pmol/l (20 ng/l) que aumenta en >35 % tras la administración de CRH (100 µg iv.), o en >30-50 % tras la administración de desmopresina (DDAVP; 10 µg iv.): a modo de prueba alternativa (si no está disponible la determinación de CRH) o junto con la determinación de CRH (CRH-AVP) para mejorar la sensibilidad (un aumento de los niveles plasmáticos de ACTH >35 % se considera indicativo de la enfermedad de Cushing).

2. RMN de la hipófisis con contraste: adenoma hipofisario (capaz de detectar un 60-70 % de los adenomas).

3. Cateterismo bilateral de los senos petrosos inferiores con determinación de la concentración de ACTH tras estimulación con CRH o DDAVP en la sangre venosa procedente de la hipófisis: se toma en consideración solo en el enfermo con síndrome de Cushing dependiente de ACTH, con resultados de las pruebas hormonales y de imagen contradictorios. El procedimiento es complejo y puede tener riesgo de complicaciones serias. Una alternativa es la exploración transesfenoidal de la silla turca como procedimiento diagnóstico-terapéutico, o el análisis conjunto de los resultados de las pruebas de laboratorio (ACTH en el test de estimulación CRH-AVP) con las pruebas de imagen (RMN de hipófisis y TC de tórax).

PERSPECTIVA LATINOAMERICANA

El CRH no está disponible en la mayoría de los centros de América Latina, donde se utiliza la desmopresina.

Siguiendo las recomendaciones internacionales, en el posicionamiento de la Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología sobre el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de Cushing se sugiere tomar como criterio diagnóstico del cortisol salival nocturno el LSN para cada ensayo, en lugar de un punto de corte arbitrario universal, y hacerlo por duplicado, debido a la alta variabilidad en este estudio.

Criterios diagnósticos

Presencia de hallazgos clínicos y de laboratorio de hipercortisolismo (síndrome de Cushing →Síndrome de Cushing) con falta de supresión de ACTH, secreción del cortisol disminuida en la prueba con dosis alta (8 mg) de dexametasona, y presencia de un adenoma hipofisario en la RMN (la ausencia de un adenoma en la RMN no excluye enfermedad de Cushing).

Diagnóstico diferencial

1) otras causas de síndrome de Cushing →Síndrome de Cushing, diferenciarlo principalmente con otras causas del síndrome de Cushing dependiente de ACTH, especialmente con la secreción ectópica de ACTH

2) obesidad con alteraciones metabólicas

3) en mujeres: síndrome del ovario poliquístico o hiperplasia suprarrenal congénita de aparición tardía.

TratamientoArriba

1. El tratamiento de elección es la resección quirúrgica transesfenoidal del adenoma hipofisario. Por el riesgo elevado de complicaciones asociadas al hipercortisolismo, es necesario preparar al enfermo para la cirugía con un inhibidor de la esteroidogénesis suprarrenal: osilodrostat (4-14 mg/d, raramente hasta un máx. de 60 mg/d), metirapona 0,75-2 g/d o ketoconazol 0,4-0,8 g/d (raramente hasta 1,2 g/d). Asimismo, se administran anticoagulantes. Se logra reducir la fragilidad de los vasos sanguíneos, limitar la hemorragia intraoperatoria, así como disminuir la frecuencia de infecciones y complicaciones tromboembólicas. Mejora también el tratamiento de la diabetes mellitus y de la hipertensión. En caso de ineficacia de la cirugía o de la recurrencia, considerar la reoperación de la hipófisis, radioterapia de la silla turca o adrenalectomía bilateral.

2. En caso de imposibilidad o ineficacia de tratamiento quirúrgico, puede considerarse el uso de pasireotida LAR (10-30 mg IM cada 4 semanas; es un análogo de somatostatina de II generación de liberación prolongada que disminuye la secreción de ACTH; también está disponible pasireotida de corta duración 0,6-0,9 mg VSc 2 × d) u osilodrostat, que es el inhibidor de la esteroidogénesis más eficaz, que inhibe la síntesis excesiva de cortisol por las glándulas suprarrenales, bloqueando la 11β-hidroxilasa.

PERSPECTIVA LATINOAMERICANA

La metirapona, el mitotano y el osilodrostat no están disponibles en Argentina ni en Chile.

La pasireotida LAR no está disponible en Argentina.

En Colombia el ketoconazol y la cabergolina no tienen indicación para tratar la enfermedad de Cushing.

En México no se encuentran disponibles levoketoconazol, metirapona, mitotano, osilodrostat, ni pasireotida LAR, aunque se cuenta con pasireotida VSc. En caso de hipercortisolismo grave (que causa psicosis o pone en peligro la vida) se utiliza la infusión de etomidato iv. La adrenalectomía bilateral requiere la vigilancia de los niveles de ACTH y del tamaño tumoral, por la posibilidad de desarrollar síndrome de Nelson.

PronósticoArriba

La mitad de las personas con enfermedad de Cushing no tratada fallece dentro de los 5 años siguientes al inicio de la enfermedad a consecuencia de las complicaciones asociadas al hipercortisolismo. El pronóstico en cuanto a la curación es bueno. La eficacia del tratamiento quirúrgico en los centros neuroquirúrgicos de referencia es >90 %, pero depende de la duración de la enfermedad y su estadio en el momento de tomar la decisión acerca de cirugía, así como de la experiencia del centro en el que se realiza, por lo que la eficacia puede ser menor (70-90 %). El pronóstico a largo plazo está influenciado por del grado de evolución de las complicaciones del hipercortisolismo: un diagnóstico precoz y un tratamiento eficaz pueden llevar a la remisión de la diabetes mellitus y de la hipertensión arterial. Debido al riesgo de recidiva (~20 %), se deben realizar controles periódicos. El tratamiento farmacológico requiere vigilancia para detectar la posible insuficiencia corticosuprarrenal.