COVID persistente: revisión del conocimiento actual y de las perspectivas

La Dra. Manali Mukherjee, profesora asociada en la Facultad de Neumología en el Departamento de Medicina de la McMaster University, investigadora traslacional e inmunóloga, habla sobre la COVID persistente en el contexto de otros síndromes posvirales y los datos emergentes.

La entrevista fue grabada a finales de diciembre de 2022. La transcripción fue editada para lograr mayor claridad.

James Douketis (MD): Hola a todo el mundo. Me llamo Jim Douketis. Me gustaría darles la bienvenida en el nuevo capítulo de la serie McMaster Perspective del McMaster Textbook of Internal Medicine.

Hoy tengo un inmenso placer de hablar con Manali Mukherjee, profesora asociada en el Departamento de Medicina de la McMaster University. Está muy implicada en la investigación de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) y, en particular, de la COVID persistente. Es una zona bastante gris, en la que el conocimiento evoluciona rápidamente.

Contaremos contigo, Manali, para que nos compartas tu experiencia, pero probablemente podemos empezar dando un paso atrás y reflexionando sobre la COVID-19 y la COVID persistente en el contexto de otros síndromes posvirales. ¿Podrías explicar en tus propias palabras cuáles son las características principales de la COVID persistente y cómo pueden compararse con las características de otros síndromes posvirales que pueden superponerse?

Manali Mukherjee (MSc, PhD): Muchas gracias, Jim, es una excelente pregunta para empezar. Antes de que me adentre en esta cuestión, me gustaría recordarles la definición actual de COVID persistente. La definición de la Organización Mundial de la Salud (OMS) sobre la COVID persistente ha ido cambiando de manera bastante significativa, ya que nos encontramos en un ámbito muy dinámico.

En la actualidad, la definición de la COVID persistente incluye cualquier caso confirmado o probable de la infección por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2) con presencia de síntomas persistentes durante al menos 3 meses después de la COVID-19 inicial, que luego siguen manteniéndose durante por lo menos 2 meses adicionales. Estos síntomas incluyen, en su mayoría, fatiga, tos, disnea y [trastornos] neurocognitivos; es una miríada, toda una constelación de síntomas, pero estos son aquellos reportados con más frecuencia.

Estos síntomas pueden persistir desde la fase aguda de COVID-19 o pueden desarrollarse posteriormente, lo que significa que un paciente o una persona puede ser totalmente asintomática y luego de repente empieza a experimentar algunos síntomas que la hacen sentir como si no estuviera al 100 % sana. Puede ser una recidiva, pero también pueden superar la enfermedad y de repente experimentar unos síntomas totalmente nuevos. Por ejemplo, antes sentían fatiga y se recuperaron, volvieron a trabajar y se sentían bien, pero luego tal vez hayan empezado a experimentar manifestaciones inflamatorias, como conjuntivitis, diarrea o quizás erupciones cutáneas. Cada caso es bastante único. Existen numerosos reportes de casos de COVID persistente y yo he hablado con muchas personas que lo vivieron, así que estoy hablando desde este punto de vista.

Desde que hablo con la gente que lo vivió en su propia piel, estoy interactuando con muchas personas que experimentaron otros síndromes posvirales, por ejemplo, después de una gripe grave, infección por citomegalovirus (CMV) o por el virus de Epstein-Barr (VEB). Sus síntomas, como malestar posesfuerzo o encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica (ME/CFS), o incluso fibromialgia, están en la zona gris; tengo entendido que los médicos tienen muchas dificultades para establecer el diagnóstico y ayudar a estos pacientes. Pero ellos están allí.

Si doy un paso atrás y lo miro desde la perspectiva inmunológica, cualquier infección lleva a la hiperinflamación y el cuerpo siempre tiende a buscar la homeostasis. Hablando desde el punto de vista de la evolución, nuestro sistema inmune por supuesto combate un virus o una bacteria externa, pero también posee barreras protectoras que pueden derribar la inflamación después de que el peligro desaparezca. Así que no es nada nuevo, o no es un descubrimiento totalmente nuevo, que después de una infección como COVID-19 algunos puedan tener esas manifestaciones posvirales que persisten durante más tiempo de lo esperado.

El problema está en los números que hemos observado. El número de las personas que lo experimentan en mucho más alto porque —seamos sinceros— la COVID-19 ha infectado a muchísimas personas más. En este momento, de una costa a otra, tenemos al 60 % de la población canadiense, independientemente del estado de vacunación, que ha sido infectada de una u otra manera. Creemos que puede ser un 10 % —que es un número conservador [de las personas infectadas por SARS-CoV-2 que pueden desarrollar COVID persistente] proporcionado por la OMS, y que es bastante correcto— así que si hablamos de un 10-20 % de la totalidad, solo hoy se trata de al menos 300 personas que desarrollarán COVID persistente.

Otra vez, en lo que se refiere a la COVID persistente y los datos que aparecen, lo comentaremos luego. Pero, ¿cuál es su presentación? En ocasiones la COVID persistente puede parecerse al malestar posesfuerzo, entonces es similar a los casos que se desarrollan después de las infecciones por otros virus. Existen muchos estudios que examinan solo estas similitudes para que no termines reinventando la rueda. Muchos, muchos investigadores trabajan con aquellos que estudian ME/CFS e intentan aprovechar su experiencia, conocimientos y comprensión de lo que aprendieron de estas enfermedades posvirales.

También existen algunos casos del síndrome respiratorio de oriente medio (MERS) y SARS-CoV-2, pero no llegan a este nivel de números. Y, por supuesto, hay que añadir una cierta histeria pública, porque la gente simplemente no sabía qué estaba pasando. Creo que toda la comunidad médica se arremangó para mantener las unidades de cuidados intensivos (UCI) un poco menos… para mantener la gente viva. Y luego aquellos que estaban vivos… no nos ocupamos de ellos, ¿verdad? Piensa en ello. Nos esforzamos solo por mantener a los pacientes fuera de la UCI y hacer que los pacientes sobrevivan. Así que, creo que hubo un cierto desbalance y eso originó la ansiedad.

James Douketis: Sin duda, nos estamos enfocando más en las consecuencias a largo plazo solo ahora porque, como has mencionado, ya hemos pasado la fase aguda, en la cual nos estábamos encargando de los pacientes más críticos o de aquellos que estuvieron hospitalizados. Pero las cifras que has mencionado son realmente preocupantes. Me gustaría preguntarte ahora sobre el artículo que revisamos hace poco [véase: Proporción global estimada de las personas con COVID persistente] y que fue publicado recientemente en el Journal of the American Medical Association (JAMA). Examinó muchas poblaciones y los números que arrojaron sobre los distintos síndromes asociados a la COVID persistente que nos acabas de presentar oscilaron entre el 3 y el 7 %. Y estas cifras son peores en mujeres que en hombres.

Cuando echaste el primer vistazo en estos datos, ¿qué pensaste? ¿Estos números fueron más altos o más bajos de lo esperado? ¿Estamos pasando por alto algunos casos? ¿Qué opinas de la perspectiva general del problema basada en la prevalencia? A fin de cuentas, si el paciente acaba de tener la COVID-19, ¿qué crees que el doctor debe decirle? ¿"Tiene un 5-10 % de la posibilidad de desarrollar estos síntomas, de desarrollar la COVID persistente"? ¿Puedes comentar un poco el artículo y las cifras?

Manali Mukherjee: Si recuerdo bien, es una revisión sistemática con metaanálisis, así que toma en cuenta todos los artículos publicados sobre este tema y, a partir de eso, saca conclusiones.

Si lo miras desde un punto de vista más conservador, sí, está bastante correcto. Pero si empezamos a mirarlo más a fondo, siempre aparecen preguntas sobre los artículos en los que se basó. Siempre que leo un metaanálisis, me refiero a los artículos que fueron su base. Y un pequeño problema que siempre he tenido, es que, si se hace un estudio transversal y el tamaño de la muestra no es grande, las respuestas se vuelven problemáticas. Por esta razón, el metaanálisis realmente ayuda.

En todos los artículos originales incluidos en este metaanálisis, la definición de COVID persistente basada en el tiempo de observación de los síntomas es el quid del asunto: si miramos en una ventana de 3 meses versus una ventana de 6 meses, versus una ventana de 12 meses... incluso sabemos que hay personas que siguen sufriendo después de una ventana de 24 meses. Pero la verdad es que, o por lo menos a partir de los datos que tengo, lo que tengo entendido y de lo que he visto, un 75-80 % de los convalecientes de COVID se recuperan dentro de 12 meses. Así que existe una importante atenuación de los resultados notificados por los pacientes y además los mediadores moleculares de inflamación también disminuyen. Pero esto sucede en un 75-80 % de las personas; digamos que en el 75 % porque esto es lo que dicen mis datos. Pero también es cierto que yo fui sesgada por mis datos, ya que la mayoría fueron casos hospitalizados, que visitan al doctor con mayor frecuencia. El sesgo está allí. Pero, en general, las cifras parecen correctas, especialmente aquellas que se refieren a distintos fenotipos.

El conjunto de datos proveniente de la encuesta del National Health Service (NHS) del Reino Unido, que creo que se publicó a finales de verano de este año [2022]... contempló fenotipos muy similares: fenotipo cardiorrespiratorio, fenotipo inflamatorio y fenotipo neurocognitivo, y estos se solapan bastante. Los porcentajes de los fenotipos en el artículo publicado son bastante similares a aquellos reportados, incluso en caso de distintas cohortes transversales y con todos los sesgos.

Así que, los números son más o menos así: invariablemente, un 50-60 % de los pacientes notifica fatiga, de eso no hay dudas. He examinado la fatiga no solo como aquella notificada por el paciente porque es un concepto muy vago; puedo entender la fatiga de una manera distinta que otra persona. Así que utilizamos la escala de evaluación de la fatiga, que es comúnmente utilizada en la reumatología. Tiene una diferencia mínima clínicamente importante (MCID, por sus siglas en inglés) confirmada y el umbral de relevancia clínica. Basándose en esto, sí: es de un 50-60 %, así que muy similar a lo que dice el estudio. Así que, puedo estar de acuerdo.

Por su parte, el fenotipo respiratorio depende de cómo lo defines. En todos los artículos base las definiciones fueron distintas, pero en general [incluyeron] tos y disnea, en su mayoría de esfuerzo, así que inducida por el ejercicio. Los resultados en la escala de disnea de Medical Research Council (mMRC) modificada son de 1-2 o más, pero nunca llegan a 4, lo que significa que la pérdida de aliento se produce al subir las escaleras o la colina. Así que, el porcentaje proporcionado para el fenotipo respiratorio es bastante similar.

Luego viene el fenotipo inflamatorio, es decir, básicamente erupciones, inflamación de las articulaciones y estados febriles, con algunos manteniendo una fiebre leve, más la fatiga. Y sigue el fenotipo neurocognitivo. Los porcentajes proporcionados para los fenotipos son muy similares y si te paras a pensar, hay mucho solapamiento. En el estudio que estoy conduciendo, los porcentajes son muy similares, pero el solapamiento, es decir una persona con 3 fenotipos o más, se presenta en ~20 % de los casos. Así que, el 20 % de mi cohorte puede padecer el fenotipo neurocognitivo con fatiga, fenotipo inflamatorio con fatiga o fenotipo respiratorio [con fatiga]. Creo que estas personas todavía tienen una inflamación muy alta en el suero, que puede detectarse. Así que creo que esto es lo que está pasando en el estudio.

James Douketis: ¿Crees que estos números van variar —o varían, según tu conocimiento— en función del paciente, su estado de vacunación o según la variante? ¿Estamos observando una incidencia más baja de COVID persistente, digamos, los pacientes vacunados o aquellos que padecieron las variantes más recientes, como ómicron o BA.5? ¿Qué opinas de eso?

Manali Mukherjee: De hecho, es un tema ampliamente examinado en la actualidad y la COVID-19 Immunity Task Force intenta determinarlo. La evidencia temprana que nos llega parece indicar que el número de personas vacunadas que notifican las molestias de COVID persistente —no voy a llamarlos pacientes, porque no tienen diagnóstico, simplemente, las personas que notifican los síntomas— es relativamente más bajo.

En un estudio se observó que la posibilidad de tener COVID persistente en las personas vacunadas por lo menos 1-2 veces es ~60 % más baja. Pero este fue un estudio muy limitado y transversal, y el tamaño de la muestra fue problemático. Así que no lo voy a confirmar en términos absolutos porque, en principio, se decía que las personas hospitalizadas o las que requirieron oxígeno complementario, o las que fueron ingresadas en la UCI tenían más probabilidad de desarrollar COVID persistente, pero los datos posteriores demostraron —al igual que mi experiencia del estudio en curso— que las personas que se recuperaron en sus casas pueden presentar los síntomas igual de graves. Hasta conseguimos diagnosticar a varias personas y una de ellas padece lupus. Tres presentan el síndrome de taquicardia ortostática postural (POTS, por sus siglas en inglés) y una vitiligo. Todas fueron previamente sanas.

James Douketis: Es muy interesante y a la vez preocupante.

Hemos aprendido mucho de ti, en un tiempo muy breve. ¿Tienes algunas perlas finales? Si pudieras mirar en tu bola de cristal, ¿qué verías en el futuro en lo relativo a la COVID persistente?

Manali Mukherjee: Antes de que te responda, me gustaría señalar una cuestión que yo misma he obviado. El artículo que comentamos tiene un punto clave muy importante y me gustaría terminar con el mismo. Dice: "Un 15 % siguió teniendo síntomas a los 12 meses." Creo que ese período de 12 meses es extremadamente importante porque, como lo hemos mencionado, esperamos que la gente pueda volver a la homeostasis después de una infección, ¿verdad? Por alguna razón, en cuanto a la COVID-19 esto varía según la persona, pero lo que observamos a los 12 meses y más, si tus síntomas persisten durante 12 meses y más allá, creo que necesitas un examen o por lo menos recibir atención médica. El porcentaje proporcionado, del 15 % de personas con COVID persistente, es más o menos correcto. Así que, si hay una subpoblación de pacientes que empiezan a preocuparse mucho cuando en el 3.^er o 4.^o mes después de COVID siguen siendo muy sintomáticos, no se sienten bien y están al 50 % de su salud habitual, la mayoría de ellos mejorará antes de que se cumplan 12 meses. Pero el 15 % de ellos no. Puede que requieran atención médica.

Yo creo que el límite de 12 meses es extremadamente importante y los estudios en curso deberían examinar este umbral de 12 meses. Deberíamos estudiar esto y no los 3-4 meses justo después. El umbral de 12 meses es realmente importante. Y esta es la conclusión más importante sobre la COVID persistente a sacar de este artículo.

James Douketis: Dra. Mukherjee, muchas gracias por estos comentarios. Claramente, estamos aprendiendo mucho y estamos ansiosos por escuchar más sobre su investigación, que está en la vanguardia. Mucha suerte, y por favor avísenos sobre los nuevos desarrollos en lo que se refiere a la COVID persistente. La volveremos a invitar a la entrevista. Pero, una vez más, muchas gracias.

Habló la Dra. Manali Mukherjee, Departamento de Medicina de la McMaster University, sobre la COVID persistente. Muchas gracias por su tiempo y esta entrevista.

Manali Mukherjee: Muchas gracias. Un placer.