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Es cierto que inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina, antiinflamatorios no esteroideos y glitazonas tienen influencia negativa sobre los enfermos con COVID-19?
Siglas y abreviaturas: AINE — antiinflamatorios no esteroideos, ARA — antagonistas de los receptores de angiotensina, COVID-19 (coronavirus disease) — enfermedad provocada por el SARS-CoV-2, ECA-II — enzima convertidora de angiotensina II, ECDC (European Center for Disease Control and Prevention) — Centro Europeo para la Prevención y el Control de las Enfermedades, EUA (emergency use authorization) — autorización de uso de emergencia (de un fármaco), IECA — inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, OMS — Organización Mundial de la Salud, SARS-CoV-2 – coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo, SRAS — síndrome respiratorio agudo severo
Una carta a los editores de la revista The Lancet Respiratory Medicine inició un debate acalorado sobre el potencial impacto de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA) y los fármacos no relacionados directamente con el funcionamiento del sistema renina-angiotensina (RAS), como ibuprofeno o glitazonas. Los autores de dicha carta, basándose en los informes provenientes de los centros médicos chinos, plantearon una hipótesis, según la cual una expresión aumentada de la enzima convertidora de angiotensina II (ECA-II) puede ser responsable de la mayor mortalidad en los pacientes con COVID-19 que padecen hipertensión arterial y diabetes mellitus. Dicha expresión puede inducirse por los fármacos con los que típicamente se tratan estas enfermedades, es decir por los IECA y ARA (conviene subrayar que los autores no basaron su opinión en las publicaciones relativas al uso de estos grupos de fármacos en pacientes con COVID-19 en China, sino en unas indicaciones generales para el uso de IECA y ARA, suponiendo que los pacientes diabéticos o con hipertensión arterial en su mayoría los reciben).1 Paralelamente, los autores mencionaron también el ibuprofeno y las glitazonas (otros fármacos que aumentan la expresión de ECA-II) sugiriendo, aunque no expresamente, que su administración podría contribuir a agravar el curso de COVID-19. El ministro de Sanidad francés, Olivier Véran, echó más leña a la hoguera al pronunciar, basándose en unas observaciones anegdóticas de algunos casos clínicos que le fueron conocidos, que existe una relación directa entre el uso de ibuprofeno y el curso más grave de la infección por SARS-CoV-2. En la misma ocasión, sugirió que todos los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) pueden surtir el mismo efecto. Esta información provocó un gran revuelo en el mundo de la medicina. Lamentablemente, las sugerencias cobraron vida propia también en la prensa y empezaron a funcionar a modo de recomendaciones en la medicina “de boca en boca”. Antes de analizar más detalladamente los principales argumentos del debate actual, cabe recalcar que el fundamento principal de esta hipótesis, es decir “una expresión aumentada de ECA-II en las células se asocia a una mayor incidencia y/o el curso más grave de COVID-19 ”, hasta ahora no ha sido confirmado por ningún ensayo clínico. Sin embargo, gracias a la investigación básica (en líneas de células o modelos animales) desde hace más de una década sabemos con cada vez más detalle molecular el papel de ECA-II como receptor en el proceso de penetración de los coronavirus en las células.
Por lo menos cuatro ensayos en modelos animales (ratones, ratas) conducidos entre 2004-2009 demuestran que la administración de IECA (lisinopril, enalapril) y/o ARA (losartán, telmisartán) durante varios días (de hasta más de diez) causa una expresión aumentada de ECA-II en distintos tejidos2-8. Sin embargo, algunos ensayos en modelos de ratas no han demostrado tal influencia9-10. El mecanismo de una posible influencia de IECA y ARA en la expresión de ECA-II no ha sido explicado de manera satisfactoria. El más aceptado es el mecanismo propuesto por Deshotels y cols11. Basándose en los ensayos in vitro en líneas celulares, observaron que los IECA y ARA disminuyen internalización y degradación de ECA-II (inducidas por angiotensina II [ATII]), la cual en la membrana celular forma un complejo con el receptor de angiotensina II (AT1R). La unión de ATII con el AT1R “liberaría” ECA-II y provocaría su degradación dentro de las células. De esta manera, el efecto de los fármacos sobre ECA-II se derivaría de la inhibición de la formación/acción de ATII.
Los ensayos en humanos son menos numerosos y tienen sus limitaciones metodológicas relacionadas con la disponibilidad del material para las pruebas moleculares: habitualmente, en vez de medir la expresión de ECA-II en los tejidos, se realiza una medición de la actividad de ECA-II en suero o en orina, y con menor frecuencia se determinan los niveles de mRNA para ECA-II en sedimento urinario. Al aplicar estas determinaciones en 3 estudios prospectivos observacionales con participación de pacientes con fibrilación auricular12, angina de pecho estable13 y nefropatía diabética14 no se ha demostrado la influencia de IECA y ARA en la actividad de ECA-II en suero y en orina. En un estudio individual de 2015 que suscita muchas controversias, entre numerosos fármacos utilizados por los pacientes: amlodipino, nifedipino de acción prolongada, enalapril, losartán, candesartán, valsartán, telmisartán y olmesartán, solamente el último aumentaba la actividad de ECA-II determinada en la orina de los pacientes con hipertensión arterial15. De esta manera, se puede concluir que la influencia de IECA y ARA en la expresión tisular de ECA-II en humanos no ha sido explicada. Los autores de la opinión de la Sociedad Europea de Hipertensión del 12 de marzo de este año (sostenida el 19 de marzo: recuadro) subrayan que no hay criterios razonables que inciten al cambio de enfoque en cuanto al uso de IECA y/o ARA en pacientes con COVID-1916.
Recuadro
Fármacos inhibidores del sistema renina-angiotensina y COVID-19:
opinión de la Sociedad Europea de Hipertensión (19 de marzo de 2020)
1. En la actualidad no hay datos científicos concluyentes que confirmen que la hipertensión arterial se asocie per se con el riesgo elevado de padecer COVID-19. Por esta razón, en los enfermos con hipertensión arterial se deben emplear las mismas medidas de seguridad que en otras personas del mismo grupo de edad y perfil de enfermedades concomitantes (https://www.ecdc.europa.eu/en/novel-coronavirus-china).
2. En personas con COVID-19 estables o en aquellas con riesgo de infección, la terapia con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o con antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA-II) debe realizarse de acuerdo con las guías de ESC y ESH de 2018.
3. Los datos actuales sobre COVID-19 no justifican cambios en la administración de los fármacos inhibidores del sistema renina-angiotensina (RAS) en los enfermos con COVID-19.
4. La decisión sobre la continuación o suspensión de la terapia con los fármacos inhibidores de RAS u otros fármacos hipotensores en los enfermos con COVID-19 que presentan síntomas graves o sepsis debe tomarse de manera individual, teniendo en cuenta las guías actuales.
5. Se necesitan los siguientes análisis del número creciente de datos relativos a la influencia de hipertensión arterial y fármacos hipotensores, sobre todo inhibidores de RAS, en el curso clínico de COVID-19.
Nota: la presente opinión refleja los datos científicos actuales, disponibles a la hora de la publicación, y puede requerir actualización en función de la aparición de nuevos datos.
Las sociedades cardiológicas norteamericanas: American College of Cardiology, American Heart Association y Heart Failure Society of Cardiology, adoptaron un enfoque similar en una declaración publicada el 17 de marzo del presente año. No obstante, los autores se refirieron al uso de los inhibidores de RAS no solo en los enfermos con hipertensión arterial, sino también en las personas con insuficiencia cardíaca o enfermedad cardíaca isquémica.17
El potencial efecto de ibuprofeno y glitazonas sobre ECA-II es aún menos documentado. En la literatura encontramos solo un ensayo que probablemente pudo inspirar a los autores del artículo, citados al principio, a plantear la hipótesis en cuestión1. En este ensayo se ha descrito la influencia positiva de ibuprofeno o pioglitazona en la expresión de ECA-II en el corazón de las ratas con diabetes mellitus tipo 1, inducida por estreptozocina18. Sin embargo, los autores no propusieron un mecanismo molecular de la influencia de ambos fármacos en la expresión de ECA-II. En vista de falta de otros informes, es difícil determinar hasta qué punto dicho efecto será repetido en otros modelos animales y si existe en humanos. También cabe anadir que no hay datos científicos disponibles que demuestren un importante efecto negativo de los fármacos antiinflamatorios en el curso de las enfermedades víricas.
En los informes de prensa ha surgido un teórico argumento patofisiológico (basado más bien en la intuición e imágenes estereotipadas), según el cual el sistema para combatir los virus necesita todo lo que solemos llamar los “rasgos de infección”. Teniendo en cuenta todas las incógnitas, la Organización Mundial de la Salud (OMS) en su opinión del 18 de marzo de este año no recomienda suspender ibuprofeno en pacientes con COVID-19 sospechado o confirmado.
No existen datos que comprueben que los AINE distintos al ibuprofeno puedan influir en la expresión de ECA-II. Asimismo, no hay datos relativos a las glitazonas distintas a la pioglitazona. Existen unos informes individuales de los ensayos en modelos animales que indican que algunas estatinas (atorvastatina)19, además de algunos compuestos de origen vegetal de estructura basada en polifenoles (p. ej. flavonoides) o fármacos utilizados en veterinaria (diminazeno) demuestran un cierto potencial de inducción de ECA-II. No obstante, no son datos que puedan ser concluyentes a la hora de atribuir a estos compuestos una fuerte actividad de inducción de ECA-II.
La hipótesis propuesta en el artículo publicado en The Lancet Respiratory Medicine es sin lugar a dudas interesante y merece estudiarse en ensayos clínicos adecuados, observacionales y con grupo de control, que se realizan habitualmente para evaluar los efectos secundarios infrecuentes de los medicamentos. Idealmente, los ensayos deberían tomar en cuenta un análisis detallado de los datos clínicos sobre los pacientes, los fármacos que reciben y el curso clínico de COVID-19. Si resulta que, efectivamente, los fármacos mencionados se asocian a un importante riesgo de incidentes adversos en los pacientes con COVID-19 en comparación con los enfermos que no los reciben, sería indicado explicar su mecanismo molecular en laboratorios de virología mediante modelos in vitro y modelos animales adecuados para definir la naturaleza de esta relación (causa-efecto u otro, p. ej. de confusión). Curiosamente, en caso de ARA el mecanismo propuesto por Deshotels y cols. podría en teoría indicar la interferencia de estos fármacos en la interacción del virus con ECA-II (el fármaco al unirse al complejo AT1R–ECA-II podría bloquear la interacción del dominio S1 de la glicoproteína de SARS-CoV-2 con ECA-II). El trabajo de Kuba y cols.20, así como unas publicaciones de Chen y cols.21 y Kuster y cols. 22 muy recientes, contienen algunas premisas acerca de este efecto protector de ECA-II en caso de infección por coronavirus. También se conocen varios inhibidores de ECA-II, utilizados desde hace mucho tiempo en los estudios no virológicos. Sería útil reunir evidencia sobre el verdadero significado del nivel de expresión de ECA-II (tal vez medido como su actividad en suero o en orina) para el pronóstico de los pacientes con COVID-19. Seguramente, uno de los efectos a largo plazo de la pandemia actual será el número creciente de los ensayos que intentarán encontrar la respuesta a las preguntas en cuestión.
bibliografía:
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23. Recombinant human angiotensin-converting Enzyme 2 (rhACE2) as a treatment for patients with COVID-19. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04 287 686 (consulta: 2.04.2020)
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