¿Pueden ser útiles pruebas serológicas en el diagnóstico de la infección por SARS-CoV-2?

¿Pueden ser útiles pruebas serológicas en el diagnóstico de la infección por SARS-CoV-2?

Siglas y abreviaturas: CDC (Centers for Disease Control and Prevention) — Centros (estadounidenses) para el Control y la Prevención de Enfermedades, COVID-19 (coronavirus disease) — enfermedad provocada por el virus SARS-CoV-2, EPI — equipos de protección individual, SARS-CoV-2 — coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo, SRAS — síndrome respiratorio agudo severo

Últimamente han aparecido en el mercado muchas pruebas diagnósticas baratas y sencillas de realizar que detectan anticuerpos IgM e IgG, indicadas para diagnosticar la infección por SARS-CoV-2. La mayoría son pruebas de inmunocromatografía y ofrecen el resultado en poco más de diez minutos. Debido a su precio económico y el poco tiempo que se debe esperar a los resultados, parecen interesantes en comparación con las pruebas moleculares, que son las únicas que se recomiendan actualmente para diagnosticar la infección por SARS-CoV-2 (comparación de pruebas serológicas y moleculares: véase tabla 1). Entonces, ¿es posible recurrir a las pruebas serológicas para diagnosticar la infección por SARS-CoV-2?

Las pruebas moleculares detectan el material genético del virus, por lo que un resultado positivo señala la presencia del virus y se considera que demuestra la existencia de una infección en curso. Como la COVID-19 es una enfermedad de curso grave que puede provocar complicaciones serias y posee un periodo de incubación muy breve, el diagnóstico de la infección activa es vital para determinar el subsiguiente tratamiento clínico e identificar a las personas que hayan podido contagiarse por contacto para someterlas a cuarentena antes de que desarrollen la infección. Sin embargo, estas pruebas tienen ciertos inconvenientes, como su precio relativamente alto, el acceso limitado a laboratorios que realicen pruebas moleculares y estén equipados con el material necesario (que es caro) y la necesidad de que las realicen profesionales capacitados para realizar pruebas moleculares. En la actualidad, cada vez hay más sistemas automatizados a disposición de los laboratorios no especializados en diagnóstico molecular. Sin embargo, esto no influye significativamente en el precio de la prueba. La prueba suele durar aproximadamente 4 horas. No obstante, la disponibilidad limitada de los laboratorios prolonga significativamente el tiempo que transcurre entre que se extrae el material para el análisis hasta que el médico o el inspector sanitario obtiene el resultado.^4,5

Las pruebas moleculares se caracterizan por una especificidad y una sensibilidad altas. Sin embargo, hay que tener en cuenta los factores adicionales que pueden influir en el resultado final de la prueba:
1) El material se puede extraer:
   a) demasiado temprano o demasiado tarde, sin que se capte el momento en el que el virus todavía o ya no se encuentra en el material biológico extraído en una cantidad suficiente para detectarlo; el tipo de material extraído también influye en la sensibilidad de la prueba (menor en los frotis de garganta, mayor en el material de las vías respiratorias inferiores [líquido broncoalveolar, aspirado traqueal])
   b) de forma inadecuada (p. ej. con un hisopo hecho de un material que provoque la descomposición del ácido nucleico), o puede deteriorarse durante el transporte al laboratorio (si no se conservan las condiciones adecuadas, p. ej. la temperatura)
   c) en cantidades demasiado bajas
2) Pueden cometerse errores en el laboratorio que desemboquen en un resultado falso positivo (p. ej. contaminación de la muestra) o negativo (prueba mal realizada).

Las pruebas serológicas elaboradas para diagnosticar la COVID-19 detectan anticuerpos. Aunque los fabricantes indican los datos de sensibilidad y especificidad de sus pruebas, como estas no han sido analizadas por instituciones independientes, hay que interpretar con cautela los resultados obtenidos. Al tomar la decisión sobre incluir los métodos serológicos en el diagnóstico de la infección por SARS-CoV-2, también conviene tener en cuenta sus imperfecciones.^4-7
Hace falta que pase cierto tiempo hasta que aparezcan los anticuerpos específicos. Esto se conoce como período de ventana. Después de detectar un patógeno nuevo, el sistema inmune pone en marcha una respuesta humoral y celular adaptativa. Los siguientes factores influyen en el período de ventana:
1) El tiempo que necesita el sistema inmune para desarrollar la respuesta adaptativa a la infección y comenzar a producir anticuerpos, y
2) La sensibilidad de la prueba, que depende p. ej. de su capacidad para detectar las concentraciones bajas anticuerpos. La dinámica de aparición de los anticuerpos en la COVID-19 parece similar a la de otras infecciones víricas de curso grave: primero aparecen los anticuerpos IgM, y después los IgG. El tiempo de permanencia de los anticuerpos todavía no se ha determinado de forma concluyente. La ausencia de datos completos sobre la dinámica de la respuesta inmunitaria a la infección por SARS-CoV-2 hace que las pruebas serológicas tengan un ámbito de aplicación muy limitado. Tampoco existen datos fiables sobre el tiempo en el que ocurre la seroconversión en la COVID-19.^6,7

En las infecciones de curso agudo y breve, la aparición de anticuerpos suele coincidir en el tiempo con una disminución de la replicación del patógeno, por eso los resultados de las pruebas serológicas que no detectan los antígenos del microorganismo, sino tan solo los anticuerpos del huésped, suelen ser negativos durante la replicación y se vuelven positivos después de la infección. Esto limita enormemente la utilidad de estas pruebas en el diagnóstico de una infección en curso, y por esa razón se utilizan métodos moleculares para diagnosticar la infección por SARS-CoV-2.

Otro problema ligado a las pruebas serológicas es la posibilidad de generar reacciones cruzadas. El primer paso al elaborar las pruebas serológicas consiste en seleccionar los antígenos contra los cuales se crean los anticuerpos y comprobar que los anticuerpos que se formen sean específicos únicamente contra el patógeno en cuestión. Por ejemplo, Guo y cols.¹ comprobaron que los antígenos que habían seleccionado no reaccionaban ante los anticuerpos dirigidos contra otros coronavirus, exceptuando el SARS-CoV-1, lo cual se debía al 90,5 % de homología entre las proteínas seleccionadas de ambos virus. Eso limita la posibilidad de emplear estas pruebas en las personas que hubieran contraído SRAS durante la epidemia de 2002-2003. No se puede descartar que algunas pruebas detecten anticuerpos ligados a infecciones por otros coronavirus. Por lo tanto, los resultados deben interpretarse con mucha cautela hasta que no aparezcan unas pruebas serológicas certificadas. En la actualidad, los CDC están trabajando para elaborar una prueba serológica del SARS-CoV-2 para las investigaciones epidemiológicas y el diagnóstico retrospectivo de la COVID-19.

Al interpretar la prueba, también se debe considerar la posibilidad de que ocurran reacciones cruzadas en situaciones no relacionadas con la infección: las enfermedades neoplásicas (sobre todo del sistema hematopoyético) y autoinmunes aumentan el riesgo de obtener un resultado falso positivo como consecuencia de dichas reacciones cruzadas. En las inmunodeficiencias humorales primarias y secundarias, en las que se altera la producción de anticuerpos, las pruebas serológicas suelen ofrecer resultados falsos negativos y, por lo general, no se deben utilizar. Tampoco se sabe todavía si la linfopenia que afecta a los pacientes de COVID-19 de curso grave está ligada o no a la inhibición de la respuesta humoral. Un resultado negativo en la prueba serológica no descarta la infección.

Las pruebas moleculares y serológicas disponibles actualmente en el mercado no están indicadas para el diagnóstico clínico. Sin embargo, muchos fabricantes de pruebas serológicas advierten que están indicadas para investigaciones científicas. El proceso de certificación de las pruebas para el diagnóstico clínico requiere tiempo y que se cumplan varios criterios, pero la COVID-19 es una enfermedad muy joven (solo 3 meses). Hay que tener esto en cuenta al tomar decisiones sobre la implementación del diagnóstico serológico en los centros médicos y al seleccionar una prueba concreta. Las pruebas serológicas disponibles en la actualidad no han sido verificadas por instituciones independientes y su valor predictivo aún no se conoce bien.

Entonces, ¿debemos renunciar por completo al diagnóstico serológico? No necesariamente, pero conviene tener en cuenta sus limitaciones, y no debemos recurrir a él en vez de a las pruebas moleculares para diagnosticar la COVID-19 en ningún caso. Las pruebas serológicas tienen su utilidad en la epidemiología, ya que indican que una persona ha tenido contacto con el patógeno. En el futuro, pueden ser útiles para determinar el alcance real de la infección en la población. Durante la epidemia, cuando los centros médicos se enfrentan a focos de infección entre los empleados sanitarios, las pruebas serológicas también pueden ayudar a garantizar la continuidad del trabajo. Realizar pruebas epidemiológicas en el personal sanitario puede permitir identificar a los grupos de convalecientes y de personas que hayan contraído la infección hace poco (en ese caso, es imprescindible realizar pruebas moleculares con urgencia para evaluar la infección activa por SARS-CoV-2; hasta que se descarte la infección activa, el empleado debe abandonar su puesto de trabajo y someterse a aislamiento). Aunque todavía no hay pruebas de que haber contraído la infección por SARS-CoV-2 impida volver a contagiarse, el carácter de la enfermedad (solo infección aguda) y el hecho de que hasta ahora no se hayan observado mutaciones del virus similares a las que tienen lugar en el caso del virus de la gripe A permiten suponer que, en esta etapa de la epidemia, los convalecientes no deberían volver a contagiarse (lo cual no les exime de la obligación de utilizar EPI). En caso de falta de personal médico por haber enviado a cuarentena a los sanitarios que hubieran tenido contacto con una persona infectada, se puede considerar mantener a los convalecientes en su puesto de trabajo para mantener la continuidad de la atención. Sin embargo, deben permanecer bajo supervisión sanitaria y, a modo de precaución, cumplir con las normas necesarias para limitar la transmisión de la infección a otras personas (llevar mascarilla quirúrgica, lavar las manos con frecuencia, mantener la distancia adecuada con otras personas).
Finalmente, cabe resaltar que en la actualidad varias autoridades sanitarias no recomiendan emplear pruebas serológicas.^6,7

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El número de casos confirmados de infecciones por coronavirus, junto con la localización, así como el número de casos mortales puede consultarse en el mapa del Centro de Ciencia e Ingeniería de Sistemas de la Universidad Johns Hopkins