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Cloroquina o hidroxicloroquina en el tratamiento de los pacientes con COVID-19: ¿ayudamos o perjudicamos?

20.04.2020
Chlorochina lub hydroksychlorochina w leczeniu chorych na COVID-19 – pomagamy czy szkodzimy?
Jacek Mrukowicz (MD, PhD)

En una carta dirigida a la redacción de la revista Clinical Infectious Diseases, publicada el 26 de marzo de este año en formato electrónico, Maurizio Guastalegname y Alfredo Vallone, del Departamento de Enfermedades Infecciosas del Hospital G. Jazzolino en Vibo Valentia (Italia), abordaron el problema, recientemente discutido con frecuencia, del uso generalizado en el tratamiento de la infección por SARS-CoV-2 de medicamentos cuya eficacia y seguridad para esta indicación no ha sido evaluada en ensayos clínicos apropiados.1 Los autores se centraron en los ejemplos de la cloroquina y la hidroxicloroquina, medicamentos autorizados para el tratamiento de las enfermedades por coronavirus en humanos (incluido el COVID-19) únicamente sobre la base de su actividad antivírica no específica in vitro (es decir, en cultivo celular)2,3, su larga experiencia en el uso en humanos en otras indicaciones y la hipótesis de que su actividad inmunomoduladora (inhibición de la producción de citocinas proinflamatorias, p. ej. TNF-α, interleucina-6 [IL-6]) puede reducir los efectos de la "tormenta de citocinas" en el curso de la infección por SARS-CoV.4,5

Sin embargo, los autores de la carta señalaron que, a pesar de estos supuestos teóricos potencialmente favorables:

  1. La cloroquina fue ineficaz para eliminar la infección por SARS-CoV en ratones4
  2. A pesar de las numerosas pruebas, con la ayuda de cloroquina e hidroxicloroquina todavía no se ha conseguido curar ninguna enfermedad viral aguda6
  3. A pesar de la probada actividad antiviral in vitro, después del uso de cloroquina en animales y humanos para el tratamiento de la fiebre chikungunya (una enfermedad tropical causada por una infección por virus Chikungunya transmitida por los llamados mosquitos tigre), se observó un paradójico efecto adverso,6 que se explicó por el retraso de la respuesta inmune adaptativa del organismo a la infección bajo la influencia del fármaco:
    • en un experimento realizado con monos, la cloroquina administrada de forma profiláctica intensificó los síntomas agudos de la infección en los animales tratados (fiebre) y retrasó la eliminación del virus, probablemente como resultado de la inhibición de la respuesta celular específica7
    • durante la epidemia de fiebre chikungunya en 2006, en la isla francesa de Reunión, en un pequeño ensayo aleatorizado (54 pacientes) realizado con el método a doble ciego, la cloroquina, en comparación con el placebo, no afectó significativamente al curso de la fase aguda de la enfermedad y la eliminación de la infección, pero aumentó el riesgo de complicaciones tardías de la infección en las articulaciones aproximadamente un año después de la enfermedad.8

En la continuación de la carta, los autores subrayaron que el mecanismo patológico de los síntomas de la COVID-19 no ha sido aún explicado en detalle. Sin embargo, las observaciones preliminares sugieren que puede diferir del mecanismo patalógico descrito anteriormente para el SARS-CoV. Se ha observado que en la fase inicial de la infección por SARS-CoV-2 aumenta la secreción de citocinas por los linfocitos cooperadores Th2 (p. ej. interleucina [IL] 4, IL-10), con inhibición de la respuesta inflamatoria,9 lo que puede prevenir la excesiva activación de los linfocitos Th1 que, en el curso de la infección por SARS-CoV, podría ser responsable del desarrollo del síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA)5. Sobre la base de estas observaciones, los autores de la carta formularon una hipótesis que debería llevar a una reflexión seria. Estudios anteriores han demostrado que la cloroquina perjudica la proliferación de linfocitos T al inhibir la secreción y actividad de la IL-2, y parece que la IL-2 juega un papel clave en el inicio de la diferenciación de linfócitos T hacia Th2.10,11 Por tanto, si la respuesta Th2-dependiente está realmente involucrada en la inhibición de la reacción inflamatoria excesiva ("tormenta de citocinas") en pacientes con COVID-19,9 no se puede excluir que la cloroquina o la hidroxicloroquina puedan perjudicar la respuesta inmune a la infección por SARS-CoV-2 y afectar negativamente al curso de la enfermedad.

Por último, los autores advierten que, a la luz de los resultados de anteriores estudios in vivo (en animales y humanos) sobre el tratamiento con cloroquina o hidroxicloroquina en enfermedades virales de curso agudo, el uso generalizado de estos fármacos en pacientes con COVID-19 puede no sólo resultar ineficaz, sino incluso perjudicial. Hasta que se confirme su eficacia y seguridad en ensayos aleatorizados debidamente realizados en pacientes con COVID-19, los médicos deben recordar que el balance entre los beneficios y los riesgos de estos medicamentos en pacientes infectados por el SARS-CoV-2 es muy incierto.

En el debate que se desarrolla en las revistas médicas también han aparecido otras voces de alerta. Franck Touret y Xavier de Lamballerie, virólogos del instituto nacional francés INSERM, en un editorial publicado el 5 de marzo de este año en la revista Antiviral Research, resumieron la experiencia previa en el tratamiento de infecciones virales con cloroquina o hidroxicloroquina.6 Además de los datos citados anteriormente, señalaron que:

  1. en estudios aleatorizados con placebo en humanos, no se confirmó la eficacia de la cloroquina en la prevención de la gripe12 ni en el tratamiento del dengue13
  2. a pesar de la buena actividad in vitro en el cultivo de células, la cloroquina en el modelo animal fue ineficaz para tratar los virus de la fiebre del Ébola (ratones, conejillos de indias, hámsters),14,15 la gripe16 y el Nipah17 (hurones)
  3. los resultados de estudios previos sobre el tratamiento de enfermedades virales crónicas (VIH, VHC) tampoco son lo suficientemente alentadores, por eso la cloroquina y la hidroxicloroquina no están incluidas en ninguna guía oficial para el tratamiento de estas enfermedades.

Los virólogos franceses han enfatizado que si estos medicamentos fueran efectivos y seguros en pacientes con COVID-19, esta sería la primera enfermedad viral en la que encontrarían uso clínico. Sin embargo, a pesar de las conclusiones iniciales y alentadoras anunciadas por los médicos chinos en una conferencia de prensa en la primera mitad de febrero del presente año,18 estas aún no se han publicado en una revista científica revisada por expertos y ampliamente reconocida.

En un editorial publicado en el último número del British Medical Journal, dedicado a la investigación clínica actual en todo el mundo sobre los medicamentos útiles en la terapia de los pacientes con COVID-19, se cita una importante declaración del prof. Paul Garner, de la Liverpool School of Tropical Medicine, coordinador del Cochrane Infectious Diseases Group: "Actualmente, no hay evidencia de que la cloroquina sea efectiva en pacientes infectados por SARS-CoV-2".19 Garner es categórico en su opinión con respecto al papel actual de este medicamento en el tratamiento de pacientes con COVID-19: "Creo que la cloroquina solo debería usarse en ensayos clínicos aleatorizados".

Bibliografía:

 1. Guastalegname M., Vallone A., Could chloroquine /hydroxychloroquine be harmful in Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) treatment?, Clin. Inf. Dis., 2020 (25.03.2020); https://academic.oup.com/cid/advance-article/doi/10.1093/cid/ciaa321/5811416
2. De Wilde A.H., Jochmans D., Posthuma C.C. y cols., Screening of an FDA-approved compound library identifies four small-molecule inhibitors of Middle East Respiratory Syndrome (MERS) coronavirus replication in cell culture, Antimicrob. Agents Chemother., 2014; 58: 4875–4884
3. Yao X., Ye F., Zhang M. y cols., In vitro antiviral activity and projection of optimized dosing design of hydroxychloroquine for the treatment of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), Clin. Infect. Dis., 2020 (9.03.2020). https://academic.oup.com/cid/advance-article/doi/10.1093/cid/ciaa237/5801998
4. Barnard D.L., Day C.W., Bailey K., Evaluation of immunomodulators, interferons and known in vitro SARS-CoV inhibitors for inhibition of SARS-CoV replication in BALB/c mice, Antivir. Chem. Chemother., 2006; 17: 275–284
5. Savarino A., Boelaert J.R., Cassone A. y cols., Effects of chloroquine on viral infections: an old drug against today’s diseases?, Lancet Infect. Dis., 2003; 3: 722–727
6. Touret F., de Lamballerie X., Of chloroquine and COVID-19, Antiviral Res., 2020; 177: 104762. doi: 10.1016/j.antiviral.2020.104762
7. Roques P., Thiberville S.D., Dupuis-Maguiraga L. y cols., Paradoxical effect of chloroquine treatment in enhancing Chikungunya virus infection, Viruses, 2018; 268: 1–18
8. de Lamballerie X., Boisson V., Reynier J.C. y cols., On chikungunya acute infection and chloroquine treatment, Vector Borne Zoonotic, 2008; 8: 837–839. https://doi.org/10.1089/vbz.2008.0049
9. Huang C., Wang Y., Li X. y cols., Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China, Lancet, 2020; 395: 497–506
10. Landewe R.B.M., Miltenburg A.M.M., Verdonk M.J.A. y cols., Chloroquine inhibits T cell proliferation by interfering with IL-2 production and responsiveness, Clin. Exp. Immunol., 1995; 102: 144–151
11. Liao W., Schones D.E., Oh J. y cols., Priming for T helper type 2 differentiation by interleukin 2-mediated induction of IL-4 receptor ? chain expression, Nat. Immunol., 2008; 9: 1288–1296
12. Paton N.I., Lee L., Xu Y. y cols., Chloroquine for influenza prevention: a randomised, double-blind, placebo controlled trial, Lancet Infect. Dis., 2011; 11: 677–683. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(11)70065-2
13. Tricou V., Minh N.N., Van T.P. y cols., A randomized controlled trial of chloroquine for the treatment of dengue in Vietnamese adults, PLoS Neglected Trop. Dis., 2010; 4: e785. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0000785
14. Dowall S.D., Bosworth A., Watson R. y cols., Chloroquine inhibited Ebola virus replication in vitro but failed to protect against infection and disease in the in vivo Guinea pig model, J. Gen. Virol., 2015; 96: 3484–3492. https://doi.org/10.1099/jgv.0.00030915
15. Falzarano D., Safronetz D., Prescott J. y cols., Lack of protection against ebola virus from chloroquine in mice and hamsters, Emerg. Infect. Dis., 2015; 21: 1065–1067. https://doi.org/10.3201/eid2106.150176
16. Vigerust D.J., McCullers J.A., Chloroquine is effective against influenza A virus in vitro but not in vivo, Influenza Other Respir. Viruses, 2007; 1: 189–192. https://doi.org/10.1111/j.1750-2659.2007.00027.x
17. Pallister J., Middleton D., Crameri G. y cols., Chloroquine administration does not prevent Nipah virus infection and disease in ferrets, J. Virol., 2009; 83: 11979–11982. https://doi.org/10.1128/JVI.01847-09
18. Gao J., Tian Z., Yang X. y cols., Breakthrough: chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies, Biosci. Trends., 2020. https://doi.org/10.5582/bst.2020.01047
19. Mahase E., Covid-19: what treatments are being investigated?, BMJ, 2020; 368: m1252 doi: 10.1136/bmj.m1252

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