Remdesivir vs. placebo en COVID-19: resultados preliminares del ensayo ACTT-1

Siglas y abreviaturas: ACTT — ensayo Adaptive COVID-19 Treatment Trial, ALT — alanina aminotransferasa, AST — aspartato aminotransferasa, BRa — beneficio relativo ajustado, COVID-19 (coronavirus disease) — enfermedad por coronavirus SARS-CoV-2, ECA — ensayo clínico aleatorizado, HRa — hazard ratio ajustado, IC — intervalo de confianza, ITT — (análisis por) intención de tratar en grupos separados, OMEC — oxigenación por membrana extracorpórea, RM — razón de momios, RT-PCR (reverse transcription–polymerase chain reaction) — reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa, SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) — coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo, TFGe — tasa de filtración glomerular estimada

Metodología: ECA multicéntrico (73 hospitales en Estados Unidos [79,8 % de los enfermos], Europa [15,3 %] y Asia [4,9 %]), a doble ciego; análisis por ITT

Población: 1063 adultos (edad promedio 59 años, 64 % hombres) con COVID-19 (diagnóstico confirmado mediante RT PCR) hospitalizados a causa de una inflamación de las vías respiratorias bajas (principalmente neumonía); enfermedades concomitantes: 0 en 21 %, 1 en 27 %, ≥2 en 52 % (por lo general hipertensión arterial: 50 % de los enfermos, obesidad: 37 %, diabetes mellitus tipo 2: 30 %); mediana de tiempo desde la aparición de los síntomas de la COVID-19 hasta la aleatorización: 9 días; gravedad de la enfermedad en el momento de la inclusión (evaluación en una escala de 8 grados, en la que: 1 — enfermo no hospitalizado, capaz de realizar actividades cotidianas, 2 — enfermo no hospitalizado, incapaz de realizar actividades cotidianas o que requiere oxigenoterapia domiciliaria, 3 — enfermo hospitalizado que no requiere oxigenoterapia ni atención médica especializada a causa de la COVID-19, p. ej. hospitalizado por razones epidemiológicas (aislamiento), 4 — enfermo hospitalizado que no requiere oxigenoterapia pero precisa de atención médica especializada, 5 — enfermo hospitalizado que requiere oxigenoterapia, 6 — enfermo hospitalizado que requiere oxigenoterapia nasal de alto flujo o ventilación mecánica no invasiva, 7 — enfermo especializado que requiere ventilación pulmonar mecánica invasiva u OMEC, 8 — muerte): grado 4 — 12 % de los enfermos, 5 — 40 %, 6 — 18 %, 7 — 26 %, sin datos sobre la gravedad de la enfermedad — 4 %

Intervención: remdesivir iv. a dosis de 200 mg en el 1.^er día de tratamiento, después 100 mg/d durante 9 días

Control: placebo durante 10 días
Todos los pacientes recibieron al mismo tiempo un tratamiento auxiliar de acuerdo con los protocolos locales relativos a la COVID-19. Durante el ensayo, estaba prohibido administrar otras terapias experimentales y fármacos fuera de la ficha técnica (off-label), a no ser que lo indicaran las directrices internas del hospital.

Resultados: véase tabla. La incidencia de efectos adversos fue similar en ambos grupos. En los pacientes con remdesivir, los más frecuentes fueron: anemia (7,9 % vs. 9,0 % en el grupo de placebo), lesión renal aguda, reducción de la TFGe o reducción del aclaramiento de creatinina, o aumento de la concentración de creatinina en sangre (7,4 % vs. 7,3 %), fiebre (5,0 % vs. 3,3 %), aumento de la concentración de glucosa en sangre (4,1 % vs. 3,3 %), actividad elevada de ALT y/o AST en sangre (4,1 % vs. 5,9 %). 114 de los 521 enfermos (21,1 %) que recibieron remdesivir presentaron efectos adversos graves, vs. 141 de los 522 que recibieron placebo (27,0 %). El porcentaje de enfermos en los que se interrumpió el tratamiento debido a los efectos adversos o al hecho de que habían retirado su consentimiento para participar en el estudio fue similar en ambos grupos (9,2 % vs. 10,2 % respectivamente).

COMENTARIO

Miłosz Parczewski (MD, PhD), Jacek Mrukowicz (MD, PhD)

Cómo citar: Parczewski M., Mrukowicz J., Comentario En: Remdesiwir w porównaniu z placebo u chorych na COVID 19 leczonych w szpitalu z powodu zapalenia dolnych dróg oddechowych – wstepne wyniki badania ACTT 1, Med. Prakt., 2020, 6: 125-128, 133

Siglas y abreviaturas: ACTT — ensayo Adaptive COVID-19 Treatment Trial, BR — beneficio relativo, COVID-19 (coronavirus disease) — enfermedad provocada por el virus SARS-CoV-2, DAR — diferencia absoluta de riesgo, HR — hazard ratio, HRa — hazard ratio ajustado, IC — intervalo de confianza, MERS-CoV (Middle East respiratory syndrome coronavirus) — coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio, NIH — National Institutes of Health, NNT (number needed to treat) — número necesario a tratar, OMEC — oxigenación por membrana extracorpórea, OR — odds ratio, SARS-CoV (severe acute respiratory syndrome coronavirus) — coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave, SpO₂ — saturación de oxígeno de la hemoglobina medida con un pulsioxímetro

Todavía no disponemos de un tratamiento causal de eficacia demostrada para la COVID-19. Los tratamientos recomendados en numerosas guías locales contemplan el uso de terapias experimentales, a menudo sobre la base de datos in silico o in vitro, observaciones incompletas o ensayos clínicos que generan muchas dudas metodológicas.¹ Esto suscita preocupaciones justificadas en cuanto a la eficacia y la seguridad de las terapias, y cada nuevo ensayo clínico, sobre todo que emplea placebo en el grupo de control, despierta el interés de la comunidad médica y de los pacientes, quienes esperan ansiosos un gran avance en el tratamiento de la COVID-19.

El remdesivir (código de desarrollo GS-5734) es una análogo de la adenosina, un profármaco que se transforma dentro de las células en un metabolito activo que bloquea la ARN polimerasa dependiente de ARN, que es imprescindible para la replicación de muchos virus ARN, incluidos los coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV) y del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV), lo cual se ha confirmado en estudios in vitro y en animales.^2-4 Inicialmente, este fármaco se desarrolló para tratar la fiebre hemorrágica del Ébola, pero resultó ineficaz durante la epidemia de esta enfermedad en la República Democrática del Congo en 2019.⁵ Entonces, se confirmó que su forma intravenosa se toleraba bien. A principios de 2020, también se demostró que el remdesivir inhibe la replicación del SARS-CoV-2 en un cultivo de células endoteliales de la membrana mucosa nasal o bronquial y en monos no primates^6,7, lo cual incrementó las esperanzas en la elaboración de un tratamiento causal eficaz para los pacientes con COVID-19.

¿Qué sabíamos hasta ahora sobre el remdesivir en el tratamiento de los pacientes con COVID-19?

Los primeros estudios de casos y series de casos sobre el uso de remdesivir en un programa de acceso ampliado en pacientes con COVID-19 apuntaban a un beneficio clínico en los enfermos en estado grave.⁸ A partir de estos primeros datos, y al no existir un tratamiento antiviral específico eficaz, el remdesivir se ha incluido en algunas guías elaboradas por asociaciones científicas.⁹

Sin embargo, en las guías de los National Institutes of Health estadounidenses (NIH), publicadas en la segunda mitad de abril de 2020, se afirma que no hay datos clínicos suficientes que permitan recomendar o desaconsejar el uso de remdesivir en el tratamiento de los pacientes con COVID-19. Por lo tanto, dejan la decisión sobre su uso en manos de los médicos en cada caso individual (p. ej. a modo de uso compasivo).¹⁰ Sin embargo, algunas guías locales son más restrictivas: debido a la ausencia de datos fiables sobre la eficacia y la seguridad del remdesivir en los pacientes con COVID-19, no recomiendan la administración rutinaria de este fármaco y limitan su uso a los ensayos clínicos.¹¹

Los resultados del primer ensayo aleatorizado sobre el remdesivir en el tratamiento de los pacientes con COVID-19 se publicaron a últimos de abril de 2020 en la revista The Lancet.¹² El estudio se realizó en 10 hospitales de Wuhan (China) e incluyó a adultos enfermos con COVID-19 grave y tratamiento hospitalario: 237 personas (aleatorización 2:1, 158 pacientes recibieron remdesivir, 79 placebo) con neumonía confirmada radiológicamente e historial patológico relativamente corto (<12 días desde los primeros síntomas), en las que inicialmente se observó hipoxemia (saturación de oxígeno de la hemoglobina medida con pulsioxímetro [SpO₂] <94 % durante la respiración de aire atmosférico, o relación entre la presión parcial de oxígeno en sangre arterial y la fracción de oxígeno inspirado ≤300 mm Hg), y que necesitaron una suplementación inicial de oxígeno (82-83 % de los casos). Se administró remdesivir durante 10 días (primera dosis de 200 mg 1 × d, siguientes de 100 mg 1 × d), con la posibilidad de anadir otros antivirales (lopinavir con ritonavir: en 28 % y 29 % de los pacientes respectivamente; interferón α-2b; en 29 % y 38 % de los pacientes) y glucocorticoides (inicialmente en 38 % y 40 % de los pacientes respectivamente, y durante la terapia en 65 % y 68 %). La mejoría clínica, evaluada en una escala clínica de 6 grados (1 — alta hospitalaria; 6 — muerte), se definió como una reducción de la gravedad de la enfermedad en ≥2 grados en relación con el estado inicial o el alta hospitalaria (si hubiera sucedido antes). Los pacientes se sometieron a una observación de 28 días.

En el ensayo no se demostró que el tratamiento con remdesivir disminuyera significativamente el riesgo de muerte en 28 días (14 % vs. 13 % respectivamente; diferencia absoluta de riesgo [DRA]: 1,1% [IC 95 %: de –8,1 a 10,3]), redujera el tiempo hasta lograr la mejoría clínica (mediana: 21 vs. 23 días; HR: 1,23 [IC 95 %: 0,87-1,75]) o aumentara las probabilidades de reducir la gravedad de la enfermedad en el día 28 (OR: 1,15 [IC 95 %: 0,67-1,96]). Sin embargo, en el subgrupo de las personas que habían enfermado ≤10 días antes de comenzar el tratamiento, se observó una tendencia a lograr una mejoría clínica en menos tiempo en el grupo tratado con remdesivir (mediana: 18 vs. 23 días; HR: 1,52 [IC 95 %: 0,95-2,43]) y un menor riesgo de muerte (11 % vs. 15 %; DAR: –3,6% [IC 95 %: de –16,2 a 8,9]). En ambos grupos se observaron efectos adversos con una incidencia similar (66 % vs. 64 %), pero el tratamiento con remdesivir se interrumpió por su causa en 12 % de los pacientes (en comparación con un 5 % en el grupo de control).

Hay varios factores que dificultan la interpretación de los resultados de este ensayo:
1) la poca precisión en la estimación de los resultados (intervalos de confianza amplios) debido a un número insuficiente de pacientes en ambos grupos: según el protocolo, se planeó incluir a 453 pacientes en el ensayo (302 en el grupo del remdesivir y 151 en el grupo de placebo) para que fuera posible detectar una disminución de ≥6 días en la duración de la enfermedad (de 21 a 15 días), pero el estudio se interrumpió de forma prematura debido al fin de la epidemia en Wuhan
2) la aleatorización en una proporción 2:1, que —con un número de pacientes relativamente bajo— dificulta lograr un equilibrio inicial de factores pronósticos, por ejemplo en el grupo tratado con remdesivir había una mayor proporción de pacientes con disnea grave (>24 respiraciones/min; 23 % vs. 14 %) y que habían enfermado ≥10 días antes de comenzar la terapia (54 % vs. 40 %), y en el grupo de pacientes tratados se había observado previamente una tendencia favorable para el remdesivir (aunque el número de enfermos era demasiado bajo como para detectar una diferencia estadísticamente relevante, si la había)
3) el uso simultáneo de otros antivirales o glucocorticoides que hubieran podido modificar el efecto de la terapia analizada. Por lo tanto, Wang y cols. no han disipado las dudas sobre los efectos de la administración del remdesivir en los pacientes con COVID-19, aunque la publicación de los resultados de este estudio ha enfriado considerablemente las desmesuradas expectativas que se habían depositado en este fármaco.¹²

¿Qué novedades ha traído el ensayo ACTT-1? ¿Son los resultados obtenidos fiables y concluyentes?

El 22 de mayo de 2020 se publicaron los resultados preliminares del ensayo ACTT-1 (Adaptive COVID-19 Treatment Trial) coordinado por los NIH¹³, que han aclarado parcialmente las dudas que había dejado la publicación del estudio chino. Parcialmente porque tendremos más información cuando se publique el informe completo una vez finalice el período de observación de 28 días de todos los enfermos. En este estudio, se incluyó principalmente a pacientes con COVID-19 de curso grave (88,7 %), de los cuales 83,6 % necesitaron oxigenoterapia, y 25,6 % ventilación mecánica u oxigenación por membrana extracorpórea (OMEC).

En comparación con la publicación de los autores chinos, las principales ventajas del ensayo ACTT-1 son:
1) un grupo de enfermos suficientemente grande (1059) para analizar los resultados con mayor precisión y detectar una diferencia de ≥30 % entre grupos en cuanto a las probabilidades de curación, y para analizar subgrupos con el fin de distinguir a aquellos enfermos que más se benefician del tratamiento
2) una aleatorización eficaz en proporción 1:1 que garantiza una distribución eficaz de los factores pronósticos conocidos en ambos grupos, lo cual aumenta nuestra certeza de que la magnitud del efecto detectado es real
3) se limitó al mínimo la administración adicional de antivirales y otras terapias experimentales que pudieran modificar los efectos de la intervención evaluada
4) el tratamiento se inició rápidamente después de que aparecieran los síntomas de la enfermedad (mediana de 9 días).
El ensayo se planificó y se llevó a cabo de manera muy minuciosa (incluida la técnica de doble ciego y ocultando la solución para la infusión intravenosa) y no genera ninguna duda metodológica, por lo que los resultados son fiables. Además, el análisis inicial se planificó a priori en el protocolo del ensayo. La inclusión de los pacientes transcurrió sin problemas, y ya en esta etapa fue posible detectar una diferencia estadísticamente relevante entre los grupos. Por motivos éticos, se decidió publicar los resultados preliminares antes de que finalizara el período de observación completo de todos los pacientes y el análisis de datos final.

El remdesivir resultó eficaz en los pacientes con COVID-19 que requerían tratamiento hospitalario: aceleró la remisión de la enfermedad >30 % (en 4 días, 11 vs. 15 días) y aumentó las probabilidades de reducir su gravedad en un 50 %, aunque la relevancia clínica de este efecto parece ser más bien moderada. La disminución del tiempo hasta la curación (según la definición de los autores: véanse las notas al pie de la tabla con los resultados) fue más frecuente en el grupo de los pacientes con neumonía de curso grave (es decir, en aquellos que cumplían ≥1 de los siguientes criterios: SpO₂ ≤94 % durante la respiración de aire atmosférico, >24 respiraciones/min, necesidad de oxigenoterapia o ventilación mecánica), analizados en total: 12 vs. 18 días (BR: 1,37 [IC 95 %: 1,15-1,63]). Por otro lado, en los pacientes con una enfermedad como mucho moderada (SpO₂ >94 % durante la respiración de aire atmosférico y ≤24 respiraciones/min), el tiempo hasta la curación en el grupo de remdesivir y en el grupo de placebo fue similar: 5 vs. 5 días (BR: 1,09 [IC 95 %: 0,73-1,62]).

Sin embargo, el análisis en los subgrupos diferenciados según la gravedad inicial de la enfermedad —evaluada en una escala clínica— no demostró que el efecto del tratamiento dependiera de este parámetro. En cualquier caso, debido al bajo número de pacientes en la mayoría de subgrupos, esta estimación es muy imprecisa (los intervalos de confianza son muy amplios y se superponen en gran medida; véase tabla). No obstante, cabe destacar que los mayores beneficios se observaron en los pacientes que requirieron oxigenoterapia convencional inicialmente sin ventilación mecánica (grado 5). En estos pacientes, el remdesivir redujo un 78 % el riesgo de muerte en los 14 días de observación (véase tabla), y gracias al tratamiento de 13 enfermos en este subgrupo, se evitó 1 muerte (NNT: 13 [IC 95 %: 8-28]). Se trataba del mayor subgrupo de enfermos de todos los analizados (421 pacientes), y por lo tanto, mayores eran las probabilidades de detectar una diferencia estadísticamente significativa. El análisis preliminar del riesgo de muerte en toda la población de enfermos también apunta a los posibles efectos positivos del remdesivir durante todo el período de observación (28 días), puesto que ya en los primeros 14 días se observó una diferencia absoluta de un 5 %. Aunque este resultado no haya alcanzado la relevancia estadística, el intervalo del confianza se inclina claramente hacia la reducción del riesgo (HRa: 0,74 [IC 95 %: 0,5-1,1]).

La disminución del tiempo hasta la curación gracias al remdesivir no varió significativamente en función de la duración de los síntomas antes del tratamiento (≤10 vs. >10 días), el sexo, la edad o la raza del paciente. Asimismo, el remdesivir se toleró bien y no incrementó el riesgo de sufrir efectos adversos en comparación con el placebo.

La disminución del tiempo hasta la curación observada en el grupo de control en el ensayo ACTT-1 (mediana de 15 días)¹³ —en comparación con el estudio chino previamente mencionado (mediana de 23 días)¹²— puede sugerir que el curso de la enfermedad fue más leve en la población incluida en el ensayo ACTT-1. Sin embargo, paradójicamente fue al contrario: en este último ensayo hubo una mayor proporción de pacientes en estado inicial grave. La diferencia entre las medianas de tiempo hasta la curación puede deberse p. ej. a la definición de los criterios de alta hospitalaria, ya que en el ensayo chino eran más restrictivos (durante ≥3 días consecutivos: sin fiebre, número de respiraciones <24/min, SpO₂ >94 % al respirar aire atmosférico, reducción de la intensidad de la tos) que en el ensayo ACTT-1 (se podía dar el alta aunque el paciente necesitara oxigenoterapia domiciliaria o no fuera capaz de realizar actividades cotidianas).

Por lo tanto, solo nos queda esperar a la publicación definitiva del análisis de datos completos y de los resultados finales del ensayo ACTT-1, que permitirán determinar con más precisión qué grupos de pacientes con COVID-19 se podrían beneficiar del tratamiento con remdesivir y medir la magnitud definitiva de sus efectos. Los autores han asegurado que el nuevo análisis de los datos completos obtenidos hasta el 18 de mayo de 2020 ha confirmado los resultados preliminares expuestos en la publicación comentada.

¿Cuál es la relevancia de los resultados del ensayo para la práctica clínica?

Los análisis preliminares del ensayo ACTT-1 indican que el tratamiento con remdesivir durante un período de 10 días realizado a los pacientes hospitalizados por COVID-19 produce un beneficio clínicamente relevante. Para maximizar este beneficio, parece que es necesario iniciar el tratamiento antes de que la enfermedad alcance un estadio en el que la ventilación mecánica sea necesaria. Actualmente, el remdesivir debe ser el fármaco de elección en estos pacientes, aunque, como demuestran los resultados del ensayo ACTT-1, no soluciona todos los problemas relacionados con el tratamiento de los pacientes con COVID-19.¹⁴ El fármaco está pendiente de aprobación en la Unión Europea.

El 27 de mayo de 2020, se publicaron los resultados de otro ensayo aleatorizado multicéntrico (código GS-US-540-5773), en esta ocasión patrocinado por el fabricante de remdesivir.¹⁶ Este estudio incluyó a 397 pacientes adultos con tratamiento hospitalario debido a una neumonía en el curso de la COVID-19 (SpO₂ ≤94 % durante la respiración de aire atmosférico o necesidad de oxigenoterapia), aleatorizados en 2 grupos en los que se administró remdesivir (con la misma dosificación que los estudios mencionados con anterioridad) durante 5 o 10 días. La gravedad de la enfermedad se evaluó en una escala clínica de 7 puntos similar a la empleada en el ensayo chino y en el ACTT-1. La mejoría clínica se definió como una reducción de la gravedad de la enfermedad en ≥2 puntos 14 días después del inicio del tratamiento. Tras considerar una corrección en cuanto a la gravedad inicial de la enfermedad, no se observó una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de enfermos con tratamiento más breve y con tratamiento estándar (64 % vs. 54 %; DARa: –6,5 % [CI de 95 %: de –15,7 a 2,8]). Sin embargo, el análisis de los subgrupos señaló que en los pacientes que necesitaron ventilación mecánica u OMEC al inicio, el riesgo de muerte fue considerablemente mayor en el grupo tratado durante 5 días (40 %) que en el grupo tratado por 10 días (17 %). Desgraciadamente, es difícil interpretar los resultados de este ensayo, ya que en el grupo con tratamiento de 10 días, la proporción de pacientes en estado clínico grave inicial era bastante mayor, y hasta un 56 % no lo llegaron a finalizar (en comparación con el 14 % del grupo con tratamiento de 5 días). Además, la ausencia de un grupo que recibiera placebo impide evaluar la eficacia del tratamiento. Por consiguiente, estos resultados se deben interpretar con mucha cautela. Un enfoque pragmático en la práctica puede llevar a considerar la administración de remdesivir durante 5 días en los pacientes hospitalizados que no requieran ventilación mecánica ni oxigenoterapia de alto flujo, y si en ese período no se observara ninguna mejoría clínica relevante, a prolongar el tiempo de tratamiento otros 5 días (10 en total). En los pacientes que requieran de inicio una asistencia respiratoria más intensiva, se debe planificar directamente un tratamiento de 10 días. El 11 de mayo de 2020, la European Medicines Agency publicó en su página web recomendaciones nuevas sobre la administración de remdesivir en programas de uso compasivo (también conocidos como programas de acceso temprano) que ya hubieran contemplado tal posibilidad.¹⁷