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Somia Iqtadar: Últimamente también estoy tratando a muchos pacientes con COVID-19. En Pakistán utilizamos tocilizumab en los pacientes ingresados en la UCI. El comité central decide sobre su uso después de valorar el estado de los pacientes, en especial la tormenta de citocinas. Las personas aptas para el tratamiento con tocilizumab son aquellas que han empeorado significativamente, tienen altas demandas de oxígeno (>10 l/min), derrames pulmonares crecientes y niveles altos de los marcadores inflamatorios. Estos pacientes reciben tocilizumab de forma gratuita en todos los hospitales públicos, siempre y cuando lo apruebe un comité compuesto por un especialista en enfermedades infecciosas y un neumólogo; si el paciente cumple los criterios, recibe el fármaco. Hemos observado beneficios derivados del uso de tocilizumab si se administra en un momento determinado. Puede ser un margen de tiempo muy estrecho cuando se desarrolla la tormenta de citocinas. En nuestro país tenemos acceso a los test de IL-6, pero no son pruebas rápidas. Por lo tanto, si el paciente cumple los criterios clínicos, administramos tocilizumab, y cuando tenemos dudas, medimos la concentración de IL-6 y, de forma adicional, la de procalcitonina para descartar la sepsis (nota de la editorial: la IL-6 puede aumentar la concentración de procalcitonina). No usamos tocilizumab en los pacientes con sepsis, ya que puede empeorar su estado. El tocilizumab ha dado resultados verdaderamente buenos: ha reducido la demanda de oxígeno y ha permitido que remitieran los derrames pulmonares. Quizás sea una de las intervenciones más eficaces en el tratamiento de la COVID-19.
Adri Kok: Nosotros no hemos observado infecciones ni sepsis secundarias al uso de tocilizumab en los pacientes con COVID-19. Al principio evitábamos administrar antibióticos aunque la concentración de proteína C-reactiva fuera alta. Realizábamos cultivos de sangre y esputo para detectar o descartar la infección secundaria. La concentración alta de proteína C-reactiva indica que hay respuesta inflamatoria (nota de la editorial: y no una infección). ¿Has notado también que no hay mayores problemas para usar tocilizumab en este grupo de pacientes? ¿Que el fármaco no induce sepsis?
Somia Iqtadar: El tocilizumab no causa sepsis, pero los pacientes muy graves tratados con dosis altas de glucocorticoides a veces desarrollan un shock, y las medidas de prevención y control de infecciones en los hospitales públicos de Pakistán no están a la altura de los estándares generales. Por eso controlamos estrechamente a estos pacientes y realizamos cultivos de sangre y esputo antes de empezar un tratamiento que podría favorecer el desarrollo de sepsis.
Jyotirmoy Pal: En India tenemos un enfoque conservador en cuanto al uso de tocilizumab. Normalmente recomendamos administrar una dosis única, ya que según nuestras observaciones, si se administran 2 dosis el riesgo de infección bacteriana secundaria aumenta y, como consecuencia, los enfermos empeoran. Ahora mismo estamos diagnosticando mucha mucormicosis, una infección fúngica que se desarrolla después de sufrir COVID-19. La mayoría de los casos en la bibliografía mundial son precisamente de India. Estamos observando estas infecciones en enfermos tratados con tocilizumab a dosis completa, en casos de diabetes de larga duración o en los pacientes que llevan mucho tiempo recibiendo glucocorticoides. De ahí que nuestro enfoque respecto al uso de tocilizumab sea conservador.
Somia Iqtadar: En cuanto a la mucormicosis, en Pakistán no estamos registrando muchos casos, pero al principio de la pandemia, en la 1.a y la 2.a ola, tuvimos pacientes con aspergilosis. Ahora mismo en mi hospital estamos tratando a 179 pacientes con COVID-19, de los cuales 2 —uno con diabetes de diagnóstico reciente y otro con diabetes de larga duración— tienen mucormicosis. Por lo tanto, no estamos viendo muchos casos de esta micosis.
Jyotirmoy Pal: En Pakistán también hay mucormicosis porque la estamos viendo principalmente en el oeste de India, en las regiones limítrofes con Pakistán: Karachi, Rayastán, Guyarat, Punyab. En esas zonas probablemente sea más prevalente.
Adri Kok: Los estudios que se han realizado sobre el tocilizumab hasta ahora han arrojado resultados bastante dispares. Nosotros mismos hemos reconocido que a veces debemos decidir qué fármaco administrar a partir de los mejores datos disponibles. Y eso me parece que es parte del problema. ¿Nos ha dado respuestas definitivas el ensayo RECOVERY, teniendo en cuenta que los resultados de los ensayos anteriores eran contradictorios y no confirmaban los beneficios de usar tocilizumab? ¿Y si la causa de las divergencias fue que en esos ensayos el fármaco se utilizó en una población de pacientes distinta (nota de la editorial: distinta de la población del ensayo RECOVERY), y no en aquella —los pacientes más graves— en la que hemos conseguido buenos resultados, tanto en Pakistán como en mi práctica o la del doctor Garibaldi?
Zain Chagla: Yo puedo dar 2 puntos de vista. Yo participé como investigador en el ensayo COVACTA, uno de los primeros ensayos clínicos sobre el uso de tocilizumab en los pacientes con COVID-19 moderada o grave; y no usamos biomarcadores. Era un ensayo con grupo de control, pero en la práctica administramos tocilizumab a casi todos los hospitalizados y observamos los efectos. En primer lugar, considero que solo con los números del ensayo RECOVERY (nota de la editorial: alta cantidad de participantes y eventos) podemos asumir que cualquier señal de los efectos positivos del tocilizumab se haría notar, y parece que efectivamente es el caso. En segundo lugar, considerar los puntos de corte para los marcadores inflamatorios, aunque sea una herramienta poco precisa, permite definir el perfil del paciente (nota de la editorial: que podría beneficiarse en mayor medida del tocilizumab).
También ingresan pacientes con complicaciones de la COVID-19, principalmente tromboembólicas, que no están relacionadas con una hiperinflamación. En algunos pacientes, los trastornos de las funciones orgánicas no tienen base inflamatoria, por lo que supuestamente no se beneficiarían del tratamiento con tocilizumab. El ensayo REMAP-CAP incluyó a pacientes cuyo estado clínico empezó a deteriorarse de forma prematura, lo que probablemente reflejara una tormenta de citocinas significativa.
Estamos empezando a definir los grupos de pacientes que, según nos parece, cumplen este criterio. No obstante, conviene resaltar que RECOVERY no es un ensayo perfecto. Aproximadamente un 16 % de los pacientes que debían haber recibido tocilizumab no lo hicieron (nota de la editorial: por lo que es posible que se hayan subestimado los efectos del tratamiento con tocilizumab en el análisis por ITT). No sabemos exactamente sus resultados. Además, hay ensayos que niegan la eficacia de este fármaco. En el metaanálisis se consideraron varios ensayos negativos, pero los resultados de REMAP-CAP y RECOVERY han inclinado la balanza a favor de usar tocilizumab en los enfermos con COVID-19. A medida que se vayan publicando más ensayos, obtendremos más datos contradictorios y será aún más difícil consolidarlos.
Brian Garibaldi: Estamos cerca de definir qué pacientes tienen más probabilidades de beneficiarse del tratamiento con tocilizumab. En cuanto a RECOVERY, aunque en general es un ensayo maravilloso que ha proporcionado cantidad de información sobre el uso de distintos fármacos, cabe recordar que se llevó a cabo en un sistema sanitario distinto a la mayoría de sistemas sanitarios de otros países.
La mortalidad inicial entre los pacientes con COVID-19 es bastante alta. Me refiero a la mortalidad entre las personas que cumplieron los criterios para participar en el ensayo RECOVERY. En el grupo de control (atención estándar) fue del 35 %. Es más de lo que hemos observado entre nuestros pacientes que cumplían criterios similares. Entonces, ¿cómo podemos extrapolar los resultados del ensayo a nuestra práctica? Sin duda, en este estudio se ha demostrado que el tocilizumab influye beneficiosamente en la mortalidad, ¿pero cómo podemos extrapolar estos beneficios a otro sistema sanitario, otro contexto, y cómo podemos estar seguros de que conseguiremos el mismo resultado en nuestro sistema? Me refiero tanto a Estados Unidos, como a India, Pakistán y Canadá. Además, hay muchos más factores que influyen en el resultado del tratamiento que han cambiado con el paso del tiempo. Creo que poco a poco vamos definiendo el grupo de pacientes en los que el tocilizumab probablemente dé resultados positivos, pero lo más probable es que sea más reducido de lo que marcaban los criterios de inclusión del ensayo RECOVERY. Probablemente haya pacientes recibiendo tocilizumab ahora mismo que no se beneficien del tratamiento porque todavía no hemos definido con precisión el subgrupo objetivo.
Bram Rochwerg: Las guías de la Organización Mundial de la Salud (OMS) se están desarrollando sobre la base de un metaanálisis en red vivo. No voy a revelar demasiado porque acabamos de redactar nuestras nuevas recomendaciones, que se publicarán en las próximas semanas. Lo que sí puedo decir es que hemos analizado cuidadosamente los efectos del tocilizumab en distintos subgrupos en función de la gravedad de la enfermedad, el momento de administración del fármaco, la dosis y los marcadores inflamatorios, y no hemos registrado diferencias significativas entre subgrupos. Por eso me da la impresión de que la eficacia relativa del tocilizumab en los subgrupos de pacientes con COVID-19 de distinta gravedad y con distintos niveles de marcadores inflamatorios es bastante similar. Sin embargo, los efectos absolutos sí son diferentes, lo cual es fundamental. Probablemente, los beneficios de usar tocilizumab en un paciente recién ingresado serán menores que en un paciente con una concentración de PCR de 150 mg/l o que crece con rapidez, con una alta demanda de oxígeno y necesidad de ventilación mecánica y que está de camino a la UCI. Por lo tanto, me parece que considerar el deterioro clínico o los marcadores inflamatorios elevados tiene más que ver con el triaje que con la eficacia del fármaco. Creo que administrar tocilizumab a los pacientes que requieren 1-2 l/min de oxígeno sigue siendo relativamente eficaz.
No obstante, si realizamos un triaje con una disponibilidad limitada de tocilizumab, probablemente la mejor solución será dárselo a los pacientes en los que generará mayores beneficios absolutos, es decir, en aquellos con deterioro clínico.
Roman Jaeschke: Resumiendo, si alguien esperaba una normativa concluyente sobre el uso del tocilizumab en los pacientes con COVID-19, puede quedar algo decepcionado. En general, todos los participantes del panel dedicado a la COVID-19 durante el MIRCIM 2021 han coincidido en que los datos actualmente disponibles de los ensayos clínicos indican que el fármaco es eficaz. Bram Rochwerg, uno de los principales autores de las guías de la OMS sobre el tratamiento de la COVID-19, mencionó algo interesante: la eficacia relativa del tocilizumab es similar en todos los subgrupos de pacientes que se consideraron, lo que significa que los beneficios absolutos de este fármaco son directamente proporcionales a la gravedad de la enfermedad. Sin embargo, las normativas de uso del tocilizumab varían según el país. Por ejemplo, en Sudáfrica se utiliza en función de la concentración de IL-6. Sin embargo, esta prueba no está disponible para el dr. Chagla en Canadá, y en Pakistán no resulta práctica debido al largo tiempo de espera por los resultados.
Por lo general, un comité responsable de la distribución de fármacos en el centro médico se encarga de aprobar el uso de tocilizumab considerando su disponibilidad, una combinación de parámetros clínicos (principalmente la rapidez del deterioro clínico del paciente, p. ej. con un aumento repentino de la demanda de oxígeno) y los resultados de las pruebas de laboratorio (IL-6, PCR, VHS [nota de la editorial: en el ensayo RECOVERY se eligió la PCR como marcador inflamatorio debido a su amplia disponibilidad, su relativo bajo coste y su buena correlación con la concentración de IL-6]). El dr. Chagla ha añadido que, en Canadá, se están administrando dosis únicas de 400 mg de tocilizumab en los pacientes con COVID-19 debido a una falta de existencias
