Tocilizumab en los pacientes hospitalizados con COVID-19: ensayo RECOVERY (2)

07.07.2021
Tocilizumab u chorych na COVID-19 leczonych w szpitalu – badanie RECOVERY
Waleed Alhazzani (MD, PhD), Zain Chagla (MD, PhD), Brian Garibaldi (MD, PhD), Somia Iqtadar (MD, PhD), Roman Jaeschke (MD, MSc), Adri Kok (MD, PhD), Mark Loeb (MD, PhD), Jyotirmoy Pal (MD, PhD), Bram Rochwerg (MD, PhD)
A partir de: RECOVERY Collaborative Group: Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial, Lancet, 2021; 397: 1637-1645

Nota editorial: Presentamos las declaraciones de los participantes en el panel de la 6.a edición del McMaster International Review Course in Internal Medicine (MIRCIM 2021) sobre el uso de tocilizumab en pacientes con COVID-19. El panel se grabó el 20 de mayo de 2021 y se puede escuchar en https://empendium.com/mircim/.

Participantes en el panel:
Waleed Alhazzani (MD, PhD), Universidad McMaster, Hamilton, Canadá; autor principal de las guías Surviving Sepsis Campaign (SSC) sobre el tratamiento de la COVID-19 y el manejo de la sepsis
Zain Chagla (MD, PhD), Universidad McMaster, Hamilton, Canadá
Brian Garibaldi (MD, PhD), Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, EE.UU.; Departamento de Neumología y Cuidados Intensivos, Director del COVID-19 Precision Medicine Center of Excellence
Somia Iqtadar (MD, PhD), King Edward Medical University, Lahore, Pakistán
Roman Jaeschke (MD, MSc), Universidad McMaster, Hamilton, Canadá
Adri Kok (MD, PhD), República de Sudáfrica, Presidente de la Sociedad Internacional de Medicina Interna
Mark Loeb (MD, PhD), Michael DeGroote Chair in Infectious Diseases, Universidad McMaster, Hamilton, Canadá
Jyotirmoy Pal (MD, PhD), R.G. Kar Medical College, Calcuta, India
Bram Rochwerg (MD, PhD), Universidad McMaster, Hamilton, Canadá; coautor de las guías de el tratamiento de la COVID-19 de la OMS

Siglas y abreviaturas: COVID-19 (coronavirus disease) — enfermedad causada por coronavirus 2019, IL-6 — interleucina 6, LDH — lactato deshidrogenasa, OMS — Organización Mundial de la Salud, PCR — proteína C-reactiva, UCI — unidad de cuidados intensivos

Adri Kok: ¿El uso demasiado temprano de tocilizumab podría aumentar la mortalidad de los enfermos?

Brian Garibaldi: Precisamente es lo que nos preocupa. Es complicado encontrar un equilibrio entre implementar un tratamiento antiviral temprano e iniciar un tratamiento antinflamatorio con la esperanza de controlar la infección sin alterar simultáneamente la eliminación del virus. Por desgracia, no sabemos la respuesta a esta pregunta, lo cual nos lleva a unas cuestiones más amplias: "¿Cuándo es el momento indicado para administrar tocilizumab? ¿Qué pacientes deberían recibirlo?". Los datos no son concluyentes. Hay varios estudios que no han demostrado ningún beneficio derivado de la administración de este fármaco. Sin embargo, parece que los últimos datos de ensayos de mayor calidad indican que el tocilizumab produce efectos positivos en un subgrupo determinado de pacientes.

Al principio de la pandemia, antes de que se documentaran los efectos positivos de la dexametasona como antinflamatorio, adoptamos unos criterios de uso del tocilizumab muy restrictivos. Lo administrábamos a los pacientes que requerían oxigenoterapia y con marcadores inflamatorios elevados, como concentraciones altas de interleucina 6 (IL-6 >100 pg/ml) y proteína C-reactiva, una velocidad de hemosedimentación (VHS) alta u otros marcadores elevados. Cuando realizamos un estudio de cohortes con recopilación de datos retrospectiva con pacientes que cumplían estos criterios y recibieron tocilizumab, observamos indicios de mejoría en cuanto a la mortalidad. Entonces, administramos tocilizumab de forma temprana en 100 pacientes. Determinar el momento en el que se debe administrar tocilizumab a los pacientes que ya han recibido dexametasona es algo más problemático. Por lo tanto, hemos dejado de usar puntos de corte fijos para la concentración de IL-6. El tocilizumab se puede administrar en enfermos con una concentración de proteína C-reactiva ligeramente elevada. Hemos dado tocilizumab sobre todo a pacientes que ya habían recibido otros fármacos. La mayoría de los pacientes ingresados en nuestro hospital reciben remdesivir en los 10 días siguientes a la aparición de los síntomas de COVID-19. En la mayoría de los pacientes que empeoran y pueden acabar ingresando en la unidad de cuidados intensivos (UCI), usamos dexametasona. La verdad es que es son decisiones subjetivas. Si creemos que el estado del enfermo está empeorando rápidamente o si ha ingresado en la UCI en las últimas 24 horas, es el momento en el que consideramos usar tocilizumab.

Lo estamos usando algo más desde que se publicaron los resultados de los ensayos RECOVERY y REMAP-CAP, que sugieren que este es el grupo de pacientes que podría beneficiarse de su administración. En nuestro hospital también tenemos un grupo numeroso de pacientes que han recibido un trasplante de órgano parenquimatoso. Nuestros especialistas en enfermedades infecciosas les administran tocilizumab de una manera más agresiva, incluso fuera de la UCI. En este grupo no hemos observado que haya aumentado la frecuencia de infecciones, lo que confirma las observaciones de todos los ensayos grandes en los que se ha usado tocilizumab, incluidos aquellos que no han demostrado su beneficio. Más que las infecciones secundarias, me preocupa que se use el tocilizumab demasiado temprano cuando un enfermo podría mejorar sin este fármaco. Creo que la rapidez de progresión de la enfermedad es crucial. Estamos administrando tocilizumab en los pacientes que empeoran tan rápidamente que pueden necesitar ingresar en la UCI en muy poco tiempo.

Adri Kok: En nuestra práctica usamos varios marcadores: concentraciones de ferritina y lactato deshidrogenasa (LDH), después de IL-6 (una prueba sencilla y fácilmente accesible aquí) y proteína C-reactiva. Medir la temperatura no servía de nada. Muchos pacientes no presentaban fiebre. Así pues, en la toma de decisiones consideramos todos estos índices, ya que en Sudáfrica el tocilizumab no estaba tan disponible. Sin embargo, empezamos a usar glucocorticoides muy temprano, antes de que los expertos mundiales afirmaran que era la forma de proceder. También administramos un tratamiento anticoagulante bastante agresivo. Para tener la certeza de dar con el nivel adecuado de anticoagulación, intentamos llegar a una actividad anti-Xa de 0,8-1 UI/ml. Consideramos a estos pacientes como candidatos potenciales al tratamiento con tocilizumab. También implementamos una terapia combinada con remdesivir. Con el tiempo, hemos aprendido qué tratamiento funciona mejor en la mayoría de los pacientes.

Adri Kok: ¿En vuestra unidad, usáis criterios específicos para decidir cuándo usar tocilizumab?

Zain Chagla: Seguimos una combinación de los criterios utilizados en los ensayos RECOVERY y REMAP-CAP. Como prioridad, administramos el fármaco en los pacientes que requieren oxigenoterapia, se encuentran en la fase temprana del estado crítico, han ingresado en la UCI y necesitan soporte orgánico, asistencia respiratoria o circulatoria. Con menos prioridad, lo estamos usando en los pacientes de planta cuya concentración de proteína C-reactiva supere los 75 mg/l, pero también en aquellos en los que no está elevada porque acaban de recibir un trasplante o están muy inmunodeprimidos (nota de la editorial: por otro motivo), pero a pesar de ello desarrollan una respuesta inflamatoria fuerte. En la UCI, cualquier paciente con insuficiencia respiratoria temprana cumple los criterios. Nuestro enfoque se diferencia (nota de la editorial: del enfoque de los ensayos RECOVERY y REMAP-CAP) en un par de cuestiones más. En primer lugar, debido a la baja disponibilidad del tocilizumab, hemos administrado la mitad de la dosis recomendada. La dosis de 800 mg se fijó principalmente a partir de los datos de ensayos sobre el tratamiento del síndrome de liberación de citocinas causado por el tratamiento CAR-T (nota de la editorial: tratamiento antineoplásico que consiste en extraer linfocitos T del paciente, integrarles receptores dirigidos contra los antígenos presentes en las células neoplásicas, replicarlos y volver a administrar los al paciente). Por ejemplo, en los pacientes con artritis reumatoide y COVID-19, la concentración de IL-6 es mucho menor que en los pacientes sometidos a una terapia CAR-T que han desarrollado tormenta de citocinas. De ahí que hayamos elegido una dosis de 400 mg, en vez de una de 800 mg o adaptada a la masa corporal. También fue una cuestión de duplicar nuestras existencias.

En los estudios REMAP-CAP y RECOVERY también se propuso la posibilidad de administrar una segunda dosis de tocilizumab 12-24 horas después de la primera en caso de que esta no produjera un efecto satisfactorio o los pacientes no mejoraran en absoluto, pero nosotros nunca la hemos administrado. En nuestro hospital no administramos segundas dosis debido a la disponibilidad limitada del fármaco. No es esperable que un paciente mejore significativamente en 12-24 horas si requiere soporte vital. También es difícil administrar la segunda dosis, simplemente porque el paciente se encuentra en un estado de reanimación continua.

Adri Kok: En mi hospital, hemos reservado el tocilizumab para los pacientes ingresados en la UCI que necesitaran oxigenoterapia, hubieran empeorado y tuvieran marcadores inflamatorios a niveles altos. Como decía, aquí conseguimos las concentraciones de IL-6 muy rápido. La decisión de administrar tocilizumab fue fácil en aquellos pacientes con una concentración de IL-6 superior a 100 pg/ml, de hecho hemos observado niveles de 5000 y hasta 10 000 pg/ml. En estos pacientes, las manifestaciones clínicas y el intercambio gaseoso habían empeorado. En estos casos, intentamos administrar tocilizumab en combinación con remdesivir. Por supuesto, también añadimos glucocorticoides, heparina de bajo peso molecular, etc.

Brian Garibaldi: La disponibilidad del tocilizumab sigue siendo un problema. Al principio teníamos muy poco y nos vimos obligados a reservar con antelación cantidades suficientes para los pacientes derivados a una terapia CAR-T. Todavía no podemos prescribir tocilizumab así como así, necesitamos la aprobación del comité central. El paciente debe cumplir unos criterios específicos y tenemos que presentar su caso al comité, que sabe de cuántas dosis dispone el hospital y conoce las necesidades actuales del resto de pacientes. Actualmente tenemos acceso a más dosis de fármaco que antes, pero las condiciones que se deben cumplir para administrarlo siguen siendo estrictas. No se puede administrar el fármaco a la ligera, sin pasar por todo el proceso de aprobación. Creo que esto nos ha ayudado a administrarlo con más cautela. Probablemente hayamos elegido mejor a los pacientes que, según nuestros conocimientos, podían beneficiarse verdaderamente de este tratamiento.

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