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Guías: enfermedad de Hashimoto. Etiología, diagnóstico y tratamiento

17.02.2023
Autores: Joanna Klubo-Gwieździńska (MD, PhD, MHSc), Leonard Wartofsky (MD, MPH)
Hashimoto thyroiditis: an evidence-based guide to etiology, diagnosis and treatment, Polish Archives of Internal Medicine, 2022, 132: 16222. doi: 10.20452/pamw.1622

Siglas y abreviaturas: ACV — accidente cerebrovascular, anti-TPO — (anticuerpos) antitiroperoxidasa, ARN — ácido ribonucleico, ATA — American Thyroid Association, CTLA-4 (T lymphocyte-associated 4) — antígeno 4 asociado al linfocito T citotóxico, CV — cardiovascular, ECV — enfermedad cardiovascular, FT3 (free triiodothyronine) — triyodotironina libre, FT4 (free thyroxine) — tiroxina libre, HLA (human leukocyte antygen) — antígeno leucocitario humano, L-T4 — levotiroxina, PTPN22 (protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 22) — gen de la proteína tirosina fosfatasa no receptora de tipo 22, SPA — síndrome poliglandular autoinmune, T3 — triyodotironina, T4 — tiroxina, TPO — tiroperoxidasa, TSH (thyroid stimulating hormone) — tirotropina, Tg — tiroglobulina

Resumen

La tiroiditis crónica autoinmune (enfermedad de Hashimoto) es una enfermedad autoinmune común (en mujeres es 7-10 más frecuente que en hombres), que se desarrolla debido a la susceptibilidad genética, el efecto de factores ambientales y la composición de microbioma que modulan el mecanismo de inactivación del cromosoma X, lo que conduce a la alteración de los mecanismos de la autotolerancia. Como efecto, se produce la infiltración linfocitaria del parénquima de la glándula tiroides, intensificada por la respuesta autoinmune dependiente de anticuerpos antitiroperoxidasa (anti-TPO), lo que resulta en el daño de los tirocitos. La presencia de anticuerpos anti-TPO se asocia al riesgo 2-4 más alto de abortos espontáneos recurrentes y parto prematuro en embarazadas. La evolución clínica incluye:
1) tirotoxicosis (hashitoxicosis), que se produce a consecuencia de la destrucción de los folículos tiroideos y la liberación al torrente sanguíneo de las hormonas almacenadas
2) eutiroidismo, cuando el tejido tiroideo preservado compensa el dano de los tirocitos
3) hipotiroidismo, cuando la producción de las hormonas tiroideas por la glándula dañada resulta insuficiente.
En la fase de hashitoxicosis el tratamiento es sobre todo sintomático, normalmente con β-bloqueantes. En la fase de eutiroidismo se determinan periódicamente los niveles de tirotropina (TSH) y, basándose en los resultados, se valora la eventual progresión al hipotiroidismo. En enfermos con hipotiroidismo se emplea el tratamiento de reemplazo hormonal, pero la dosis de levotiroxina (L-T4) se ajusta según el grado de preservación de la función tiroidea y la masa corporal magra (normalmente 1,4-1,8 µg/kg/d). No hay datos suficientes a favor o en contra del uso de triyodotironina (liotironina, L-T3), excepto en embarazadas, en cuyo caso debido a la penetración insuficiente de la T3 a través de la barrera hematoencefálica solamente está indicado el uso de L-T4. En pacientes con la enfermedad de Hashimoto el riesgo de carcinoma papilar tiroideo es 1,6 veces más alto y de linfoma tiroideo es 60 veces más alto que en la población general.

Enfermedad de Hashimoto: definición y epidemiología

El nombre de la "enfermedad de Hashimoto" viene del apellido de Hakaru Hashimoto, quien en 1912 la describió por primera vez, utilizando el término "bocio linfomatoso" (struma lymphomatosa) para describir la glándula tiroides aumentada de tamaño con infiltrados linfocitarios.1 La prevalencia de la enfermedad de Hashimoto se estima en 0,3-1,5/1000, pero las mujeres enferman mucho más frecuentemente que los hombres (7-10:1).2,3 También es relevante el origen étnico: la incidencia entre las personas de raza blanca es mayor que en personas de raza negra y en asiáticos, y los habitantes de las islas del Pacífico enferman raramente.4 La prevalencia aumenta con la edad,3 especialmente en aquellas personas que tienen otras enfermedades autoinmunes diagnosticadas, p. ej. miastenia,5 esclerosis sistémica6 u otras conectivopatías,7 síndrome de Sjögren,8,9 anemia perniciosa,8,9 hepatopatía autoinmune o enfermedad celíaca.7-9 Esta poliautoinmunidad se expresa probablemente debido a las alteraciones de la respuesta inmune, al funcionamiento de las hormonas y a los factores genéticos y ambientales.10 Más raramente la enfermedad se acompaña de otras endocrinopatías de origen autoinmune, formando parte de los síndromes poliglandulares autoinmunes (SPA): tipo 1 (enfermedad de Hashimoto, enfermedad de Addison, hipoparatiroidismo, candidiasis mucocutánea crónica), tipo 2 (enfermedad de Hashimoto, enfermedad de Addison, diabetes mellitus tipo 1), o IPEX (enfermedad de Hashimoto, diabetes neonatal de tipo 1, enteropatía autoinmune, lesiones cutáneas de tipo eccematoso).9,11 Los SPA tienen un determinado origen genético, p. ej.: las mutaciones en el gen AIRE en el SPA de tipo 1, o las variantes patogénicas del gen FOXP3 en el síndrome IPEX.9,11

Patogenia

Las manifestaciones autoinmunes de la enfermedad de Hashimoto son la consecuencia de la acción de los factores ambientales y genéticos, como polimorfismos de los antígenos leucocitarios humanos (HLA), del antígeno 4 asociado a los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) o del gen de la proteína tirosina fosfatasa no receptora de tipo 22 (PTPN22), así como de los mecanismos de inactivación del cromosoma X, debido a los cuales se produce una alteración del equilibrio entre los mecanismos de autotolerancia, mantenida y regulada por los linfocitos T y B.9,12-14 Además, la autoinmunización de la tiroides se asocia con polimorfismos genéticos de los autoantígenos, las citoquinas y sus receptores (p. ej. del receptor de la interleucina 2 [IL2R]), los receptores estrogénicos, las moléculas de adhesión (CD14, CD40), el promotor del gen que codifica para la selenoproteína S y los productos de los genes asociados a la apoptosis.9,15,16-18 Esta susceptibilidad genética está sujeta a la modificación epigenética por metilación, modificación de histonas e interferencia por ARN no codificante (fig. 1).

En las personas con predisposición genética, las enfermedades autoinmunes pueden ser desencadenadas por determinados factores ambientales, como infecciones bacterianas y virales, tabaquismo, microquimerismo fetal o exposición a ciertos agentes químicos, como atenuantes de la inflamabilidad o ftalatos.20,21 Simultáneamente, una exposición limitada a los factores ambientales, p. ej. habitar en condiciones casi estériles, también se asocia con una alta prevalencia de las enfermedades alérgicas y autoinmunes, incluida la enfermedad de Hashimoto.22 También se señala una relación entre la composición de microbioma y la presencia de tiroiditis autoinmune: los datos indican que en personas con enfermedad de Hashimoto las Bifidobacterium y Lactobacillus son mucho más escasas, mientras que la microflora nociva (p. ej. Bacteroides fragilis) es mucho más numerosa que en la población de control que no presenta autoinmunización.23   La dieta también puede influir en la historia natural de la enfermedad. Se indica una relación entre el consumo excesivo de yodo y una mayor (incluso 4 veces) prevalencia de la enfermedad de Hashimoto.24 En las personas con predisposición genética, el yodo aumenta la inmunogenicidad de la tiroglobulina (Tg), lo que puede explicar tal relación.25 Las personas con enfermedad de Hashimoto no deben suplementar excesivamente el yodo, pero se recomienda que las embarazadas y las mujeres lactantes suplementen este elemento hasta llegar a la ingesta total de 250 µg/d.26 Según algunos datos, la enfermedad de Hashimoto puede activarse por el consumo reducido de selenio, pero la suplementación de este elemento en los ensayos clínicos no cambió el transcurso de esta enfermedad a pesar de haber observado una disminución en los niveles de anti-TPO en suero.27,28 Debido a la asociación con la enfermedad celíaca, se sugiere que una dieta pobre en gluten puede modificar el curso de la enfermedad de Hashimoto. En un estudio prospectivo realizado en pacientes con enfermedad celíaca, en comparación con el grupo de control compuesto por personas que no padecían esta enfermedad, se observó una relación entre el uso de la dieta pobre en gluten y la disminución del volumen tiroideo, a pesar de haber mantenido los niveles de anticuerpos anti-TPO.29 En otro ensayo realizado en personas que seguían una dieta pobre en gluten, en las cuales se observó la presencia de anticuerpos anti-TPO y antitransglutaminasa, se constató una disminución de los niveles de anticuerpos anti-TPO en comparación con las personas seropositivas que seguían una dieta con gluten.30 Se desconoce la importancia de la disminución de los niveles de anticuerpos anti-TPO en suero para el curso de la enfermedad de Hashimoto.   En cuanto al mecanismo de desarrollo, la enfermedad de Hashimoto se caracteriza por un ataque directo de los linfocitos T sobre la glándula tiroides, visible en el estudio histológico en forma de infiltrados linfoplasmocitarios, fibrosis, formación de folículos linfáticos y atrofia del parénquima tiroideo.31 Sobre la base del cuadro clínico e histológico se distinguen varias formas de la enfermedad, incluida la forma fibrótica y atrófica,32 la tiroiditis de Riedel33 y la forma IgG4-dependiente.34 Zhang y cols. —utilizando la tecnología de secuenciación de ARN de células individuales— demostraron que en la patogenia de la enfermedad el microambiente tiroideo desempeña un papel importante, asociado a la participación de 3 subtipos de células estromales en la movilización de las células inflamatorias del sistema inmunitario que infiltran la glándula tiroides.35 Estas células destruyen las células foliculares y conducen al aumento de la exposición de antígenos tiroideos (TPO y Tg), lo que adicionalmente aumenta la producción de autoanticuerpos (anti-Tg y anti-TPO), conduciendo a la progresión ulterior de la destrucción folicular y, en consecuencia, al hipotiroidismo. No obstante, se debe tener en cuenta que los niveles elevados de anti-TPO y anti-Tg (15-25 %) se observan mucho más frecuentemente que las manifestaciones clínicas de la enfermedad de Hashimoto (hipotiroidismo), sobre todo en poblaciones con el consumo suficiente de yodo (donde no se presenta su déficit), así como en mujeres y personas de edad avanzada.36

Fig. 1. Enfermedad de Hashimoto: etiología e historia natural

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