Síndrome de QT largo congénito

lat. syndroma longi QT congenitum

ing. long QT syndrome (LQTS)

DefiniciónArriba

El SQTL es una enfermedad genética de los canales iónicos caracterizada por la prolongación del intervalo QT y por la presencia de TV polimorfa de tipo torsade de pointes y de MCS. La prevalencia se estima en 1/2000, pero parece infravalorada.

También puede presentarse como el síndrome de Romano-Ward (sin alteraciones auditivas, de herencia autosómica dominante; la forma más frecuente) o como el síndrome de Jervell y Lange-Nielsen (con sordera, de herencia autosómica recesiva; forma menos frecuente).

EtiopatogeniaArriba

Se han identificado 16 variantes del SQTL provocadas por >600 mutaciones:

1) QTL1: 40-55 % de los casos, mutaciones del gen KCNQ1 que codifica la subunidad α del canal de potasio Iks; son responsables, entre otros, de la mayoría de los casos del síndrome de Jervell y Lange-Nielsen

2) QTL2: 30-45 % de los casos, mutaciones del gen KCNH2 (HERG) que codifica la subunidad α del canal de potasio Ikr

3) QTL3: 5-10 % de los casos, mutaciones del gen SCN5A que codifica la subunidad α del canal de sodio; subtipo con riesgo particularmente alto de MCS

4) QTL4: mutaciones del gen ANK2 que codifica para la anquirina, una proteína de anclaje de los canales iónicos

5) QTL5: mutaciones del gen KCNE1 que codifica la subunidad β del canal de potasio Iks

6) QTL6: mutaciones del gen KCNE2 que codifica la subunidad β del canal de potasio Ikr

7) QTL7: síndrome de Andersen-Tawil, mutaciones del gen KCNJ2 que codifica el canal de potasio Ik1

8) QTL8: síndrome de Timothy, mutaciones del gen CACNAIC que codifica la subunidad α del canal ICa

9) QTL9: mutación del gen CAV3 que codifica para la caveolina-3, una proteína estructural de la membrana celular, que se localiza donde se encuentran los canales de sodio

10) QTL10: mutación del gen SCN4B que codifica la subunidad auxiliar, una proteína del canal de sodio

11) QTL11: mutación del gen que codifica para la proteína 9 de anclaje de cinasa A (AKAP-9)

12) QTL12: mutación del gen SNTA1 que regula la función del gen SCN5A

13) QTL13: mutación del gen KCNJ5

14) QTL14: mutación del gen CALM1 que codifica para la calmodulina 1

15) QTL15: mutación del gen CALM2 que codifica para la calmodulina 2

16) QTL16: mutación del gen CALM3 que codifica para la calmodulina 3.

No se han podido identificar las mutaciones para un 15-20 % de los casos fenotípicos. La función alterada de los canales iónicos o de las proteínas asociadas al transporte celular de iones que se han mencionado arriba lleva a la prolongación del potencial funcional sobre todo en las células M, a la heterogeneidad de la repolarización y a la taquiarritmia por mecanismo de reentrada.

Cuadro clínicoArriba

Pueden aparecer solamente episodios de mareos, pero los más típicos son síncopes secundarios a los episodios de taquicardia tipo torsade de pointes, a menudo con convulsiones o manifestaciones de paro cardíaco súbito. En la anamnesis familiar destacan síncopes o muertes súbitas, especialmente en jóvenes. Los síncopes a menudo son desencadenados por emociones, esfuerzo físico o ruido. Los enfermos con el síndrome de Jervell y Lange-Nielsen sufren de sordera congénita, mientras que aquellos con el síndrome de Andersen-Tawil y el síndrome de Timothy tienen trastornos dismórficos concomitantes (hipertelorismo, sindactilia, defectos en el paladar, baja estatura y otros).

Existe una relación entre el tipo de mutación y el cuadro clínico. Los episodios de arritmia en QTL3 aparecen principalmente de noche, durante el sueño, en QTL1 generalmente se asocian a emociones y esfuerzo físico (p. ej. natación) y en QTL2 el factor desencadenante más común son los estímulos acústicos (despertador, timbre, alarma).

Historia naturalArriba

Los primeros síntomas clínicos aparecen generalmente a los 5-15 años y son recurrentes. El LQTS se asocia al riesgo elevado de MCS →Pronóstico.

DiagnósticoArriba

El diagnóstico se establece sobre la base de síntomas y signos clínicos, anamnesis, estudio genético y, sobre todo, ECG en el cual se observa prolongación del intervalo QT corregido y no se detecta una causa evidente de esta anomalía.

Según las guías de la ESC (2015), se diagnostica LQTS cuando:

a) el intervalo QT corregido (QTC) es de ≥480 ms en los registros repetidos de ECG de 12 derivaciones

b) el resultado de valoración según el algoritmo diagnóstico para el SQTL (→tabla I.B.5-8) es de >3 ptos. y/o se observa la presencia de mutación patogénica en uno de los genes asociados a SQTL, independientemente de la duración de QT.

El diagnóstico de SQTL debe considerarse también cuando en un enfermo con síncope sin causa aparente el QTC en el registro repetido de ECG de 12 derivaciones estándar es de ≥460 ms y no se observa una causa de prolongación secundaria de QT ni una mutación patogénica.

Se observa el cambio en la morfología de la onda T, la presencia de la onda U (a menudo de alta amplitud) o variabilidad de la onda T. Con mayor frecuencia, en QTL1 se observa una onda T muy ancha, en QTL2 una onda T mellada de baja amplitud, y en QTL3 un largo segmento ST isoeléctrico con una onda T estrecha de aparición tardía. No obstante, esta correlación entre la imagen en el ECG y las mutaciones no es fuerte.

Se debe recordar que en un 20-36 % de los enfermos con SQTL confirmado en un examen genético el intervalo QT es normal.

La imagen de ECG requiere diferenciación con el síndrome del QT largo adquirido, provocado por alteraciones iónicas (hipopotasemia, hipomagnesemia, hipocalcemia) y por efecto de numerosos fármacos (→tabla I.B.5-9). Los síntomas clínicos de un episodio agudo son muy similares al SQTL congénito y se observa prolongación del intervalo QT en el ECG. Es decisiva la realización de una cuidadosa anamnesis sobre los fármacos utilizados y la determinación de los niveles séricos de potasio, magnesio y calcio.

La taquicardia ventricular tipo torsade de pointes en los enfermos con el SQTL es habitualmente rápida, con la morfología cambiante en las evoluciones consecutivas, y puede ser autolimitada, recurrente o convertirse en FV (→fig. I.G.2-13). Su aparición depende de la prolongación del QT y de la presencia de una pausa, es decir, aparece durante la bradiarritmia o en la secuencia “corto (EV) – largo (pausa tras la EV) – corto (siguiente EV y taquicardia)”.

En el diagnóstico diferencial se tienen en cuenta todas las demás causas de síncopes (→cap. I.W). A menudo los enfermos con SQTL son diagnosticados de manera errónea con epilepsia.

Las pruebas genéticas son muy importantes en el diagnóstico de SQTL, valoración del pronóstico y toma de decisiones terapéuticas. Según las guías de la AHA, ACC y HRS (2017), los enfermos con diagnóstico clínico de SQTL deben someterse a una prueba genética y consultar al especialista en este campo. Desgraciadamente, en Polonia estas pruebas están disponibles en escasos centros y son utilizadas principalmente con fines científicos.

TratamientoArriba

Tratamiento no farmacológico

Se recomienda evitar el uso de fármacos que provocan la prolongación del intervalo QT (https://crediblemeds.org) y el descenso del potasio plasmático. Los cambios en el estilo de vida son muy importantes en la prevención de MCS en todos los enfermos, tanto aquellos que presentan síntomas, como aquellos asintomáticos o portadores de la mutación. Dichos cambios consisten en evitar el esfuerzo físico. Está prohibido practicar deportes. Se recomienda que los enfermos con QTL2 eliminen distintos estímulos auditivos (despertador, timbre, etc.) que desencadenan arritmias. En los enfermos con QTL1 la natación está permitida solo bajo estricta supervisión. En caso de QTL3 se debe valorar de manera individual si el cuidador debe dormir en la misma habitación que el enfermo.

Tratamiento farmacológico

El tratamiento se basa —independientemente del tratamiento invasivo— en la administración crónica de β-bloqueante a dosis máxima tolerada, especialmente en QTL1 (mayor eficacia) y QTL2. Se prefiere propranolol o nadolol, aunque en un estudio se demostró la superioridad de atenolol en QTL1. En QTL3 los β-bloqueantes no son tan eficaces; cuando el QTc >500 ms, se puede considerar su uso en combinación con mexiletina, flecainida o ranolazina. Los enfermos tratados con β-bloqueante deben someterse a controles periódicos para confirmar el efecto beneficioso sobre el QTc, también durante el esfuerzo. Dosificación de fármacos →tabla I.G.4-3.

Está justificado utilizar β-bloqueante en portadores de la mutación en los cuales no se observa la prolongación del intervalo QT. Por esta razón, los estudios genéticos de los familiares dirigidos hacia la identificación de portadores de la mutación cobran cada vez más importancia.

Tratamiento invasivo

En los enfermos después del paro cardíaco se recomienda la implantación de CDI; la misma también está justificada en los enfermos sintomáticos con síncopes y/o TV a pesar del uso de β-bloqueante. También puede considerarse la combinación de la implantación de CDI con el uso de β-bloqueante en los enfermos con un riesgo de MCS muy alto, p. ej. con sordera congénita, con mutación doble o con mutación asociada al riesgo de MCS alto y también en los portadores asintomáticos de la mutación patógena del gen KCNH2 o SCN5A si el QTc es >500 ms. La decisión debe tomarse con mucha precaución. En los enfermos con bradiarritmia o bloqueo AV provocado por β-bloqueantes o cuando la arritmia depende estrechamente de la pausa o de la bradiarritmia se recomienda la implantación de marcapasos, aunque no hay evidencia de que la misma disminuya el riesgo de MCS.

En los enfermos con contraindicación para el CDI (p. ej. un niño demasiado pequeño) o cuando el β-bloqueante esté contraindicado, sea mal tolerado o ineficaz, o cuando después de la implantación de CDI se observen descargas frecuentes del dispositivo, se debe considerar el bloqueo del ganglio estrellado izquierdo.

PronósticoArriba

En los enfermos con SQTL, especialmente en aquellos que no reciben el tratamiento adecuado, existe un riesgo elevado de muerte súbita, que llega a un 5 % al año en los casos con síncopes y a un 15-20 % al año después de paro cardíaco. Los factores de riesgo más importantes incluyen: síncopes en la anamnesis, TV polimorfa tipo torsade de pointes y antecedente de paro cardíaco. La forma clínica con sindactilia o sordera y los tipos QTL2 (especialmente en mujeres) y QTL3 también tienen un peor pronóstico. Se han descrito mutaciones asociadas al riesgo elevado de muerte.

Entre los factores de riesgo de MCS los distintos autores enumeran:  prolongamiento importante del QTc (>500 ms, especialmente >600 ms), edad <40 años, aparición precoz de los síntomas (<10 años de vida), MCS en familia, puerperio (en QTL2), alternancia de la onda T en el ECG estándar, mutaciones dobles. Los análisis más recientes de los registros han demostrado que el riesgo de MCS es mayor en los niños varones hasta la pubertad, mientras que en el sexo femenino persiste también en los períodos posteriores de la vida.