lat. fibrosis pulmonum idiopathica
ing. idiopathic pulmonary fibrosis
DefiniciónArriba
La FPI es una forma específica de neumonía intersticial crónica y progresiva limitada a los pulmones. Su causa es desconocida y afecta principalmente a las personas mayores con una imagen histológica y/o radiológica de neumonía intersticial usual (NIU).
EpidemiologíaArriba
La prevalencia de la FPI es de 14-42/100 000 hombres y 7-13/100 000 mujeres. La incidencia aumenta con la edad. La edad media de los pacientes en el momento del diagnóstico de la FPI es de 66 años, y la prevalencia en el grupo de edad >75 años supera la cifra de 175/100 000. Se desconoce la prevalencia de la FPI en Polonia.
Etiología y patogeniaArriba
No se conoce la etiología. ~20 % de los casos de FPI son familiares (neumonía intersticial familiar, NIF). Para diagnosticar la NIF es necesario detectar ≥2 casos de la enfermedad en la familia.
Tanto en la NIF como en la FPI se ha observado una relación entre el polimorfismo del gen MUC58 (rs 35 705 950) y un aumento significativo del riesgo de la enfermedad. Los polimorfismos de los genes de las proteínas del surfactante (SFTPA y SFTPC), de los genes asociados a la telomerasa (hTERT, TERC y RTEL1; la longitud de los telómeros es menor tanto en las FPI esporádicas como en las familiares) y del gen de la proteína TOLLIP también influyen en la patogenia de la NIF.
Los factores genéticos pueden incrementar la tendencia a desarrollar FPI. No obstante, se sigue considerando que la primera etapa en el desarrollo de la enfermedad consiste en un daño microscópico del epitelio respiratorio de los alvéolos pulmonares, un daño de la membrana basal y unos procesos de reparación anómalos. Debido a la influencia de los factores de crecimiento segregados, principalmente del TGF-β y el PDGF, en el espacio intersticial pulmonar se acumulan fibroblastos y miofibroblastos que se caracterizan por una supervivencia prolongada. Al mismo tiempo, aumenta la apoptosis de las células epiteliales. En el espacio intersticial también se acumulan proteínas de la matriz extracelular.
Los factores de riesgo potenciales (la relación causa-efecto no está confirmada) son los siguientes: sexo masculino, tabaquismo (principalmente >20 paquetes anuales), numerosas y diversas exposiciones ambientales (p. ej. a polvos de metales y madera), ciertos trabajos (cría de aves, agricultura, tratamiento de la piedra), infecciones víricas crónicas (p. ej. VEB, VHC) y reflujo gastroesofágico. También cabe destacar el papel potencial de los cambios en el microbioma pulmonar. Asimismo, se ha señalado una relación entre el progreso de la enfermedad y sus exacerbaciones con el nivel de contaminación atmosférica.
Cuadro clínicoArriba
La disnea y la tos seca se intensifican progresivamente durante varios meses, en ocasiones durante años. A veces están acompañadas por una pérdida de masa corporal y debilidad. La enfermedad puede presentar un curso relativamente estable o conducir a una pérdida lenta o rápida de la función pulmonar.
En la exploración física, se observa una respiración acelerada y superficial, y crepitaciones en la base de ambos pulmones. El 25-50 % de los enfermos presenta acropaquia.
En el período avanzado de la enfermedad, aparecen síntomas de cor pulmonale. Algunos enfermos sufren exacerbaciones repentinas que pueden empeorar considerablemente su estado de salud o incluso causar su muerte.
DiagnósticoArriba
Exploraciones complementarias:
1. Radiografía y TC de tórax
En los estadios tempranos de la enfermedad, es posible que la radiografía no muestre anomalías. En la fase inicial de la fibrosis, la radiografía en proyección lateral ofrece una mayor sensibilidad a la hora de mostrar lesiones reticulares discretas en las zonas posteriores de los ángulos costofrénicos.
En el estadio tardío, se observa una reducción de los campos pulmonares con una posición alta de ambas cúpulas diafragmáticas junto a la base de ambos pulmones, así como lesiones reticulares periféricas (→fig. II.E.1-2A). La TC de alta resolución desempeña un papel importante en el diagnóstico de la FPI (→fig. II.E.1-1, tabla II.E.1-1). La imagen característica de la TC de alta resolución presenta opacidades reticulares que predominan junto a la base de los pulmones en una posición periférica y subpleural. Normalmente, la arquitectura pulmonar está alterada, con bronquiectasia de tracción y acumulaciones de quistes en los espacios aéreos, generalmente de 3-10 mm de diámetro, que ofrecen una imagen de panal (→fig. II.E.1-2B). Pueden producirse opacidades en vidrio deslustrado, pero por lo general son pequeñas. Hay diversos elementos en la imagen de la TC de alta resolución que inclinan a descartar el diagnóstico de la FPI, como la localización de las lesiones en los campos pulmonares superiores y medios, su distribución peribronquial o perilinfática, las opacidades en vidrio deslustrado difusas y predominantes sobre las lesiones reticulares, los quistes bilaterales de paredes finas alejados del área en panal de abeja y los nódulos pequeños difusos.
2. Pruebas funcionales del aparato respiratorio
Se registran signos de restricción (pueden ser insignificantes en la fase inicial de la enfermedad o estar ausentes si existe un enfisema concomitante) y una capacidad reducida de difusión de gases en los pulmones (en el curso inicial de la enfermedad). En función de la TLCO, la FPI se clasifica en limitada (≥40 % del valor de referencia) o avanzada (<40 % del valor de referencia).
3. Gasometría de sangre arterial
Revela hipoxemia, inicialmente después del esfuerzo, y posteriormente también en reposo.
4. Estudio histológico de una muestra pulmonar
Imagen de una NIU →tabla II.E.1-1; cap. II.B.9.
5. Prueba de marcha de 6 minutos con valoración del intercambio gaseoso
Normalmente el resultado es anómalo. Es el indicador más sensible de la fibrosis pulmonar avanzada.
Criterios diagnósticos
Según las guías ATS/ERS/JRS/ALAT, el diagnóstico de la FPI requiere:
1) descartar otras causas de la enfermedad intersticial, lo cual incluye la alveolitis alérgica crónica, la exposición laboral, las enfermedades del tejido conectivo y los efectos adversos de algunos fármacos
2) observar:
a) una imagen típica de la NIU en la TC de alta resolución (→fig. II.E.1-1, tabla II.E.1-1), o
b) la concordancia de la imagen de la TC de alta resolución con la imagen histopatológica (→tabla II.E.1-1) en los enfermos sometidos a una biopsia pulmonar quirúrgica (→fig. II.E.1-1).
La imagen de la NIU en la TC de alta resolución es específica, y si los síntomas típicos de la enfermedad están presentes, es suficiente como para establecer el diagnóstico una vez se hayan descartado las posibles causas detectables de las enfermedades intersticiales pulmonares y se haya consultado con el equipo multidisciplinar. Si la TC de alta resolución apunta a una NIU probable, lesiones indeterminadas u otro diagnóstico, se debe considerar la biopsia pulmonar. La biopsia quirúrgica por videotoracoscopia es un procedimiento habitual pero, en la mayoría de los pacientes (~80 %), la criobiopsia transbronquial del parénquima pulmonar permite obtener el material necesario para establecer el diagnóstico. En los pacientes en los que la biopsia pulmonar entrañe un riesgo demasiado alto, podría considerarse establecer el diagnóstico de la FPI sobre la base de una imagen de TC de alta resolución que apuntara a una "NIU probable". En los demás casos, la FPI se puede diagnosticar combinando imágenes determinadas de la TC de alta resolución y del estudio histológico. Se recomienda que siempre sea un equipo multidisciplinar de expertos (neumólogo, radiólogo y anatomopatólogo) el que establezca el diagnóstico.
Si se realiza un BAL, en el líquido obtenido suelen predominar los granulocitos; una mayor proporción de linfocitos apunta a un diagnóstico distinto.
La exacerbación de la FPI se define como la incidencia o la intensificación clínicamente relevante de disnea durante un mes, con presencia de nuevas lesiones difusas que afectan a los alvéolos pulmonares (en la TC de alta resolución, lesiones bilaterales extensas de vidrio deslustrado y/o consolidaciones parenquimatosas).
Diagnóstico diferencial
→tabla II.E-1.
Principalmente, se deben descartar las siguientes enfermedades
1) Alveolitis alérgica extrínseca (AAE), sobre todo la forma fibrosante: a veces el cuadro clínico (TC de alta resolución incluida) es similar al de la FPI, y en muchos pacientes no se consigue identificar el antígeno que provoca la AAE. Una linfocitosis ≥40 % en el BAL apunta a este diagnóstico, en cuyo caso se deben realizar más pruebas enfocadas al diagnóstico de la AAE. A menudo está indicada la biopsia pulmonar.
2) Enfermedades sistémicas: en particular en los pacientes jóvenes, principalmente mujeres. En la mayoría de los pacientes, se recomienda realizar pruebas diagnósticas básicas enfocadas al diagnóstico de una enfermedad autoinmune (FR, ACPA, ANA). Los síntomas de la enfermedad sistémica pueden ocurrir después del diagnóstico de la FPI, por lo que puede resultar oportuno repetir las pruebas después de un tiempo.
En el diagnóstico diferencial de las exacerbaciones, es necesario descartar p. ej. la neumonía, la insuficiencia cardíaca, el neumotórax, el derrame pleural y el embolismo pulmonar.
TratamientoArriba
En ensayos clínicos se ha demostrado la influencia beneficiosa del nintedanib (150 mg 2 × d) y la pirfenidona (801 mg [3 cápsulas] 3 × d) sobre el desarrollo de la enfermedad. El nintedanib es un inhibidor de tirosina-cinasas (p. ej. bloquea los receptores del FGF, VEGF y PDGF), mientras que la pirfenidona es un fármaco de acción antifibrótica y antinflamatoria (inhibe la producción de TGF-β, TNF-α e IL-β). Ambos fármacos ralentizan la progresión de la enfermedad un 50 % durante un año de observación. Sin embargo, solo una parte de enfermos experimenta el efecto positivo del tratamiento. Se puede considerar la administración de uno de estos fármacos en los pacientes con lesiones pulmonares leves o moderadas (CVF de 50-80 % del valor de referencia). Probablemente, estos fármacos también sean eficaces en los pacientes con enfermedades muy leves y muy graves, pero no hay estudios fiables en los que se haya analizado esta cuestión. La respuesta individual al tratamiento es distinta e independiente de la gravedad de la enfermedad. Ambos fármacos pueden provocar náuseas; el nintedanib puede producir diarrea, y la pirfenidona vómitos, hipersensibilidad a la luz y exantema. Los efectos secundarios no suelen ser graves y la mayor parte de los pacientes puede continuar con el tratamiento. La pirfenidona no debe administrarse junto con inhibidores potentes del citocromo P450 1A2. Además, su dosis se debe reducir si se administra de forma simultánea a inhibidores de potencia moderada (ciprofloxacina y amiodarona). Durante la administración de nintedanib, no se deben usar inhibidores del citocromo P450 3A4 (p. ej. ketoconazol y eritromicina), ya que incrementan la concentración de nintedanib en sangre. En caso de administrar simultáneamente rifampicina, carbamezapina o fenitoína, la concentración de nintedanib en sangre disminuye. La administración de pirfenidona y nintedanib está contraindicada en los casos de daño hepático grave. La pirfenidona también está contraindicada si el paciente sufre insuficiencia renal grave. La eficacia del tratamiento se debe valorar cada 3–6 meses con base en un análisis de la gravedad de la disnea (mediante los cuestionarios adecuados) y de los resultados de las pruebas funcionales pulmonares (CVF tras la inhalación de un broncodilatador, TLCO), la TC de alta resolución y la pulsioximetría en reposo o la gasometría de sangre arterial.
En un pequeño ensayo, se demostró la eficacia de la talidomida en el tratamiento de la tos persistente en pacientes con FPI. El tratamiento antirreflujo solo debería administrarse en los pacientes con reflujo gastroesofágico, que casi en el 80 % de los casos es concomitante con la FPI.
La administración de anticoagulantes orales en los pacientes con FPI sin indicaciones para la profilaxis antitrombótica incrementa el riesgo de muerte.
No se recomienda administrar imatiniba, prednisona con azatioprina y N-acetilcisteína, ambrisentán, inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (p. ej. sildenafilo) ni antagonistas duales del receptor de la endotelina (macitentán, bosentán).
Se debe implementar un tratamiento sintomático óptimo (especialmente oxigenoterapia en los pacientes con hipoxemia considerable en reposo) y, de forma opcional, una rehabilitación que mejore la capacidad de esfuerzo de los pacientes.
En las exacerbaciones de la FPI se administra prednisona 40-60 mg/d durante 2-3 semanas o 0,5-1 g/d durante 3-5 días. Más adelante, se reduce la dosis progresivamente hasta retirar el fármaco. A menudo también se administran antibióticos, ya que es imposible descartar una infección. Algunos pacientes requieren ventilación mecánica, sobre todo aquellos en los que el trasplante de pulmón es posible.
En todos los casos, hay que considerar de forma lo suficientemente temprana las indicaciones y contraindicaciones para el trasplante de pulmón y, eventualmente, registrar al paciente en la lista de espera. No se sabe qué ofrece mejores resultados: el trasplante de uno o de ambos pulmones.
Se están realizando numerosos ensayos clínicos para estudiar nuevos métodos de tratamiento de la FPI, y conviene incluir en ellos a los pacientes.
PronósticoArriba
En general es malo, pero variable.
Factores pronósticos adversos
1) inicialmente: intensificación de la disnea, TLCO <40 % del valor de referencia, disminución de la SpO2 ≤88 % en la prueba de marcha de 6 minutos, áreas de fibrosis difusas y en panal de abeja en la TC de alta resolución, hipertensión pulmonar
2) durante la observación: incremento de la disnea, disminución de la CVF ≥10 % del valor de referencia (durante 6 o 12 meses), disminución de la TLCO ≥15 % del valor de referencia, disminución del gradiente alveolocapilar de oxígeno >15 mm Hg durante 12 meses, progresión de la fibrosis en la TC de alta resolución.
La enfermedad progresa gradualmente y los pacientes fallecen debido a la insuficiencia respiratoria, que a menudo se complica a causa de la hipertensión pulmonar y la insuficiencia cardíaca. En algunos casos, la hipertensión pulmonar no es proporcional a la gravedad de las lesiones pulmonares y tiene un impacto muy negativo en el pronóstico. Casi el 50 % de los pacientes fallece durante una exacerbación de la FPI. La mediana de supervivencia desde el diagnóstico es de 3-5 años. Un 10-15 % de los pacientes con FPI desarrolla cáncer de pulmón.
Un 5-10 % de los pacientes presenta exacerbaciones. Factores de riesgo de exacerbación: gravedad de la FPI, antecedentes de lavado broncoalveolar, biopsia quirúrgica, aspiración pulmonar de contenido gástrico, contaminación atmosférica. Si no hay una causa aparente (neumonía, embolismo pulmonar, enfisema o insuficiencia cardíaca), en el estudio histológico se observa una imagen de daño alveolar difuso y, con menos frecuencia, una neumonía organizada. La frecuencia y la intensidad de las exacerbaciones son de gran importancia para el pronóstico. El índice GAP (gender, age, physiology) tiene valor pronóstico: los hombres, las personas >65 años y los enfermos con CVF <50 % del valor de referencia y TLCO <35 % del valor de referencia tienen peor pronóstico.
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