Prolactinoma

lat., ing. prolactinoma

DefiniciónArriba

El prolactinoma es un adenoma hipofisario derivado de células lactotropas que secreta prolactina de una manera autónoma. El exceso de liberación de prolactina al torrente sanguíneo origina un hipogonadismo hiperprolactinémico que cursa con las siguientes manifestaciones clínicas: en mujeres, síndrome de amenorrea-galactorrea y en hombres, disfunción eréctil.

EpidemiologíaArriba

La frecuencia de aparición de hiperprolactinemia con manifestaciones clínicas depende del grupo examinado y oscila desde el 0,4 % en una población sana y no seleccionada de adultos, y hasta el 5 % entre los pacientes de una clínica de planificación familiar. Una de las causas de hiperprolactinemia es el prolactinoma, que al mismo tiempo constituye el adenoma hipofisario más frecuente: la incidencia anual se estima en 6/100 000 casos.

Etiología y patogeniaArriba

La patogenia de los prolactinomas no se ha aclarado. Resulta probable un efecto permisivo de la inhibición de la función dopaminérgica de las neuronas hipotalámicas. Al igual que los demás adenomas hipofisarios, los prolactinomas son tumores monoclonales. Es probable la participación del gen PTTG, cuya expresión es modulada por los estrógenos, y del gen HST. Ambos genes promueven la angiogénesis mediante factores de crecimiento de fibroblastos. Los prolactinomas en MEN1 se desarrollan a consecuencia de una mutación que inactiva la menina y, en general, son más grandes y más invasivos que otros adenomas productores de prolactina.

La hiperprolactinemia altera la secreción pulsátil hipotalámica de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) y por tanto también la de las gonadotropinas hipofisarias (LH y FSH), inhibiendo a su vez los receptores gonadales de gonadotropinas. En consecuencia, se produce la inhibición de la maduración del folículo de De Graaf y de la función endocrina de los ovarios (déficit de estradiol y progesterona en mujeres) y la inhibición de la espermatogénesis y de la función endocrina de los testículos (deficiencia de testosterona en hombres). Una elevada concentración de prolactina tiene una influencia directa en las glándulas mamarias causando galactorrea. La ginecomastia en los varones está relacionada con el hipogonadismo y, en consecuencia, con la disminución de la proporción testosterona/estrógenos.

Cuadro clínicoArriba

Las manifestaciones clínicas dependen del tamaño del tumor ("efecto de masa") y de la intensidad de la hiperprolactinemia, que lleva al hipogonadismo. La concentración de prolactina es directamente proporcional al tamaño del tumor. Los microadenomas no suelen causar trastornos neurológicos. En cambio, los macroadenomas a menudo cursan con trastornos del campo visual, cefalea, y a veces con insuficiencia de la adenohipófisis.

Síntomas en mujeres premenopáusicas:

1) en caso de una concentración de prolactina moderadamente elevada, es decir, hasta 2,3 nmol/l (hasta 50 μg/l; la norma <1,1 nmol/l [25 μg/l])

a) trastornos menstruales

b) insuficiencia del cuerpo lúteo

c) infertilidad

d) posible galactorrea

e) disminución de la libido

2) en caso de concentración de prolactina de 2,3-4,5 nmol/l (50-100 μg/l)

a) oligomenorrea o amenorrea

b) frecuente galactorrea

c) disminución de la libido

3) en caso de concentración de prolactina >4,5 nmol/l (100 μg/l)

a) amenorrea

b) galactorrea

c) hipogonadismo

Síntomas en hombres:

a) disminución de la libido

2) disfunción eréctil

3) infertilidad

4) ginecomastia

5) hipogonadismo: disminución de la masa muscular y del vello púbico.

En ambos sexos, el hipogonadismo se asocia también a la pérdida de la masa ósea, cuyo grado dependerá de la duración e intensidad de hipogonadismo.

DiagnósticoArriba

Criterios diagnósticos

El diagnóstico del prolactinoma generalmente se establece al confirmar el síndrome de amenorrea-galactorrea en mujeres y la disfunción eréctil en hombres. Este se basa en la demostración de una concentración sérica de prolactina muy elevada y persistente junto con la detección de un adenoma hipofisario en la RMN o en la TC, una vez descartadas otras causas de hiperprolactinemia: entre ellas, los fármacos que alteran la regulación hipotálamo-hipofisaria de la secreción de prolactina, y la presencia de una variedad de prolactina de alto peso molecular (macroprolactinemia →más adelante).

Procedimiento diagnóstico

El diagnóstico de prolactinoma es muy probable si la concentración de prolactina es >9 nmol/l (200 μg/l), y bastante probable, si esta se sitúa en el rango de 6,75-9 nmol/l (150-200 μg/l). En tales situaciones, se deben realizar pruebas de imagen de la hipófisis, preferentemente la RMN.

Se presentan dificultades diagnósticas en caso de hiperprolactinemia 1,12-6,75 nmol/l (25-150 μg/l) sin cambios inequívocos en las pruebas de imagen de amplio acceso, particularmente la TC. La secreción de prolactina tiene un carácter pulsátil (cambia cada hora) y un ritmo circadiano, con picos secretorios durante el sueño. Aumenta también con el estrés y depende del tipo de comidas y de los estimulantes ingeridos. Por esta razón, resulta de mucho mayor valor determinar la concentración de prolactina a intervalos (p. ej. de 30 min) que de forma aislada. Si se confirma un aumento de la concentración de prolactina y esta permanece en un nivel estable, es necesario realizar una RMN, particularmente en el caso de que durante la prueba con metoclopramida la prolactina no siga aumentando o su aumento sea mínimo (<2 veces), lo que indica una secreción autónoma de dicha hormona. En las guías de la Endocrine Society (2011) se recomienda no realizar pruebas dinámicas en el diagnóstico de hiperprolactinemia, y en cada paciente con un elevado nivel sérico de prolactina realizar una RMN de la hipófisis. No obstante, en las condiciones polacas, en casos de ligera hiperprolactinemia, en vez de varias determinaciones de la concentración de prolactina se puede realizar la prueba con metoclopramida (determinación de PRL antes y 1 h y 2 h después de administrar 10 mg de metoclopramida VO) en calidad de prueba adicional para diferenciar la secreción autonómica de prolactina, donde es imprescindible la RMN, de la fisiológica, donde la RMN resulta inútil. No existen en cambio indicaciones para realizar la prueba con metoclopramida si la concentración sérica de prolactina se sitúa en el rango normal y no se observan manifestaciones clínicas de hiperprolactinemia.

Diagnóstico diferencial

Otras causas de hiperprolactinemia (aparte del prolactinoma):

1) tumores hipofisarios mixtos secretores de prolactina y de otras hormonas (con más frecuencia, GH)

2) secreción de prolactina aumentada por ausencia del efecto inhibitorio de la dopamina hipofisaria sobre las células lactótropas hipofisarias normales; esto ocurre en caso de trastornos de la síntesis de dopamina o de su transporte desde el hipotálamo a la hipófisis debido a 

a) tumores del hipotálamo o del tallo hipofisario

b) enfermedades por inflamación e infiltración del hipotálamo o del tallo hipofisario

c) traumatismos craneoencefálicos con lesiones del hipotálamo o del tallo hipofisario

d) fármacos que alteran la regulación hipotálamo-hipofisaria de la secreción de prolactina

– neurolépticos (clorpromazina, sulpirida, haloperidol, risperidona)

– antidepresivos (imipramina, amitriptilina)

– antagonistas de los receptores de dopamina (metoclopramida)

– fármacos hipotensores (verapamilo, espironolactona, metildopa)

– antagonistas de los receptores de histamina H2 (cimetidina, ranitidina)

– estrógenos

– opioides

3) secreción temporal excesiva de prolactina en respuesta a determinados estímulos (en personas sin enfermedades orgánicas del sistema hipotálamo-hipofisario): hiperprolactinemia funcional o reactiva

4) hiperprolactinemia que acompaña al hipotiroidismo primario descompensado (el aumento de la secreción de TRH estimula la secreción de prolactina)

5) concentración de prolactina elevada a consecuencia de una alteración en su metabolismo debida a

a) insuficiencia hepática

b) insuficiencia renal

6) embarazo (las altas concentraciones de estrógenos secretados por la placenta estimulan la actividad lactotrópica de la hipófisis).

Al detectar hiperprolactinemia, en primer lugar se debe excluir el embarazo, la influencia de fármacos, el hipotiroidismo descompensado, la insuficiencia hepática o renal y la macroprolactinemia (→fig. IV.A.5-2).

La macroprolactinemia es causada por la presencia de una variedad de prolactina de alto peso molecular, resultante de la formación de complejos antígeno-anticuerpo (anti-PRL-IgG). Esta tiene menor actividad biológica y solo presenta reactividad inmunológica. Se debe sospechar macroprolactinemia si se detecta por casualidad una concentración sérica de prolactina considerablemente elevada, acompañada de manifestaciones clínicas inadecuadas o poco pronunciadas. A fin de confirmar el diagnóstico, la muestra de sangre a analizar se trata con polietilenglicol al 25 % para eliminar la macroprolactina, o bien se determina la concentración de prolactina por otro método.

Pseudoprolactinoma (pseudoprolactinoma; disconnection hyperprolactinemia): en pacientes con daño en el hipotálamo o el tallo hipofisario en el curso de lesiones orgánicas o postraumáticas, con mayor frecuencia se observa una concentración moderada de prolactina, que no aumenta de forma considerable al administrar metoclopramida. En cambio, en el caso del prolactinoma la concentración de prolactina es considerablemente elevada y tampoco presenta un aumento significativo con la administración de metoclopramida.

TratamientoArriba

El objetivo principal del tratamiento de los prolactinomas no consiste solo en reducir la masa tumoral sino, sobre todo, en normalizar la concentración de prolactina y, con ello, restablecer la función gonadal normal. Ello implica la resolución de los trastornos menstruales y la galactorrea, restablecimiento de la fertilidad, la libido y la potencia sexual, y prevención de la osteoporosis. El tratamiento de elección es la administración crónica de fármacos dopaminérgicos, lo que permite alcanzar ambos objetivos.

Tratamiento farmacológico

Fármacos dopaminérgicos (agonistas del receptor dopaminérgico)

1) Bromocriptina, 2,5-30 mg/d VO: a dosis más altas requiere varias administraciones diarias. ~10 % de los pacientes muestran resistencia a la bromocriptina (falta de normalización de la concentración de prolactina o de reducción significativa del adenoma hipofisario transcurridos 3 meses de tratamiento con la dosis de 15 mg/d); y otro 10 % tolera muy mal este fármaco incluso a dosis bajas. En caso de resistencia o intolerancia debe sustituirse por cabergolina.

2) Cabergolina, normalmente 0,5-2,0 mg/semana VO: la mejor tolerada por los pacientes, administrada 1-2 × semana, la más eficaz en la reducción de la concentración de prolactina y del tamaño del prolactinoma.

3) Quinagolida, 75-600 µg/d VO en una dosis única antes de dormir.

Gracias a la administración de fármacos dopaminérgicos, en la mayoría de los pacientes se logra normalizar la concentración de prolactina, prevenir el crecimiento ulterior del adenoma, disminuir su tamaño (>50 % tras un año en el 90 % de los enfermos) e incluso provocar su atrofia (→fig. IV.A.5-3).

El tratamiento se prolonga durante muchos años y la remisión depende de la administración crónica del fármaco dopaminérgico. Al abandonar el tratamiento, suelen producirse recaídas, aumento de la concentración de prolactina y progresión del tumor.

Tratamiento quirúrgico

Debe ser considerado solo en algunos casos en relación con resistencia o tolerancia excepcionalmente mala a los fármacos dopaminérgicos, y en tumores que comprimen el quiasma óptico originando una limitación del campo visual que no remite tras la administración de dosis altas de fármacos dopaminérgicos. Los resultados de la cirugía dependen del tamaño del tumor. En los mejores centros la cirugía transesfenoidal es eficaz en un 70 % de los casos de microprolactinoma, si bien en ~20 % de estos se producen recaídas de la enfermedad. En caso de macroprolactinomas, el porcentaje de eficacia es de ~30 % y de recaídas >50 %.

Situaciones especialesArriba

Embarazo

En caso de mujeres con prolactinoma que planean quedarse embarazadas, se debe tener presente que las altas concentraciones de estrógenos secretados por la placenta conducen a un agrandamiento de las células lactotropas de una hipófisis normal, y también en caso de macroadenoma pueden causar su crecimiento. A fin de evitar trastornos neurológicos asociados al aumento de la hipófisis en el embarazo, en la primera etapa del tratamiento farmacológico se debe tender a reducir al máximo el tamaño del tumor hipofisario. Tan solo si en 3-6 meses se observa una disminución del tamaño del tumor y el valor de su diámetro permanece estable sin exceder la silla turca confirmado en las RMN repetidas, se considera que el embarazo es seguro, incluso para una mujer en la que inicialmente se haya confirmado un macroprolactinoma.

Durante el embarazo se debe interrumpir el tratamiento y en cada trimestre controlar el campo visual. En caso de que se presente cefalea intensa o limitación del campo visual, se debe volver a administrar el fármaco dopaminérgico. Si los síntomas se intensifican, se admite la posibilidad de realizar una RMN, pero sin gadolinio. No hay evidencias de aumento del riesgo de aborto ni malformaciones congénitas debidos a la ingesta de bromocriptina o cabergolina durante el embarazo. La administración de dichos fármacos a dosis bajas es segura, bien tolerada y lleva a una reducción de la concentración de prolactina y del volumen de la masa intraselar, lo que contribuye a la remisión de las cefaleas y a la mejora del campo visual y de la función de los nervios craneales. En el período periparto puede ocurrir un ACV isquémico del tumor, lo que con frecuencia origina la remisión espontánea. En las guías de la Endocrine Society (2011) no se recomienda determinar las concentraciones séricas de prolactina en embarazadas con prolactinoma, ya que la concentración de dicha hormona en el embarazo fisiológico puede aumentar hasta 150-300 µg/l. Sin embargo, desde el punto de vista práctico, un gran aumento de la concentración de prolactina (>22,5 nmol/l [500 µg/l]) por lo general es una prueba del crecimiento del prolactinoma y también puede constituir una indicación para administrar un fármaco dopaminérgico, al haber descartado la macroprolactinemia.

PronósticoArriba

El pronóstico es bueno. El riesgo de progresión de un microadenoma a un macroadenoma a los 10 años es de ~7 %, por lo que se considera que no todos los pacientes con microadenomas requieren tratamiento. Este se debe emplear en personas para las que es importante restablecer la función gonadal. Los fármacos dopaminérgicos son eficaces en >90 % de los casos.

La eficacia del tratamiento farmacológico en los macroadenomas es similar a la de los microadenomas, mientras que la del tratamiento quirúrgico es limitada y conlleva un alto porcentaje de recaídas y numerosas complicaciones posoperatorias. Por lo tanto, solo está indicado en casos especiales.