Tumores secretores de la hormona del crecimiento (acromegalia)

lat., ing. somatotropinoma

DefinicionesArriba

La acromegalia es un aumento del tamaño del cráneo, manos y pies, y una hipertrofia de los tejidos blandos, huesos y órganos internos, a consecuencia de una secreción excesiva de la hormona del crecimiento por un adenoma hipofisario originado en las células somatotropas.

El gigantismo  se caracteriza por un crecimiento excesivo en estatura, como efecto de la acción del exceso de GH en niños y jóvenes, en los que todavía no se han cerrado las epífisis de los huesos largos.

EpidemiologíaArriba

Frecuencia de aparición: 50-70/mill., incidencia 4/mill. al año. En Polonia, >2000 personas padecen acromegalia.

Etiología y patogeniaArriba

La causa principal de una secreción excesiva de GH, conducente a los síntomas de acromegalia, son los adenomas hipofisarios derivados de células somatotropas. Se trata de tumores de origen monoclonal, originados por la mutación de una célula individual. La causa del crecimiento descontrolado de las células de un adenoma productor de GH en un 40 % de los pacientes es 1 de las 2 mutaciones puntuales de la subunidad α de la proteína Gs que provoca manifestaciones de una activación constante del receptor GHRH. Sus consecuencias son el aumento de la proliferación de las células somatotropas portadoras de la mutación y la secreción descontrolada de GH. En <1 % de los casos, la secreción excesiva de GH es causada por la estimulación de la hipófisis por la somatoliberina (GHRH), secretada de forma ectópica por una neoplasia neuroendocrina de bronquios, tracto digestivo o páncreas.

La secreción excesiva de la hormona de crecimiento produce un aumento de la síntesis de somatomedinas en el hígado y en los tejidos periféricos, principalmente de la somatomedina C denominada factor de crecimiento insulínico tipo 1 (insulin-like growth factor-1, IGF-1). El IGF-1 estimula la proliferación celular en los tejidos meta, provocando la hipertrofia de los tejidos blandos y los huesos. En niños y jóvenes sin el proceso de crecimiento completado, en los que todavía no se han cerrado las epífisis de los huesos largos, la mayor concentración de IGF-1 conduce a una altura excesiva, es decir, gigantismo. En pacientes jóvenes, los tumores secretores de GH suelen ser más grandes y agresivos. A la hora de establecer el diagnóstico, un 80 % de los adenomas somatotropos son macroadenomas, de los que >70 % tienen un diámetro >20 mm. La hiperprolactinemia en el curso de la acromegalia puede estar asociada a un tumor mixto secretor de GH y prolactina, o a la compresión del tallo hipofisario por un somatotropinoma. Además, la acromegalia puede coexistir con un hiperparatiroidismo primario y con tumores neuroendocrinos pancreáticos, constituyendo el denominado MEN1 (→cap. IV.K.2.1), y con el síndrome de Carney y el síndrome de McCune-Albright.

Cuadro clínicoArriba

Los adenomas hipofisarios que causan acromegalia se caracterizan por una velocidad de crecimiento moderada, y los síntomas asociados a la expansión del tumor y la compresión del quiasma óptico aparecen tras varios años de duración de la enfermedad. Al principio, se observan cambios del aspecto general que van avanzando progresivamente (→fig. IV.A.5-4): agrandamiento de las manos y pies (→fig. IV.A.5-5), del viscerocráneo (→fig. IV.A.2-1B) y de la lengua, tumefacción de los tejidos blandos, hiperhidrosis característica y cefaleas frecuentes. Después, se desarrollan síntomas de diversos órganos y sistemas (→más adelante). Desde la aparición de los primeros síntomas hasta el diagnóstico de acromegalia y la aplicación de un tratamiento eficaz suelen transcurrir 4-10 años y, mientras tanto, los pacientes se exponen a la acción prolongada de los factores de crecimiento (entre otros, el IGF-1), razón por la que se desarrollan las complicaciones que conforman el cuadro clínico de la enfermedad.

1. Síntomas generales

1) agrandamiento de las manos y los pies, del viscerocráneo (nariz, mandíbula, senos frontales) y de la lengua, engrosamiento de los rasgos faciales

2) aumento de los tejidos blandos

3) aumento de peso

4) sudoración aumentada

5) crecimiento excesivo del vello (hipertricosis)

6) cambio de la voz

2. Manifestaciones del sistema cardiovascular

1) hipertensión arterial

2) hipertrofia cardíaca (miocardiopatía hipertrófica)

3) disnea (insuficiencia cardíaca)

4) arritmias

5) en caso de enfermedad prolongada: valvulopatías, cardiopatía isquémica, ACV

3. Manifestaciones en el sistema respiratorio

1) ronquidos, síndrome de apnea e hipopnea obstructivas del sueño

2) permeabilidad alterada de las vías respiratorias superiores

3) en caso de enfermedad prolongada: bronquiectasias, enfisema pulmonar

4. Trastornos metabólicos y síntomas en el sistema endocrino

1) intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus, hiperinsulinismo

2) hiperlipidemia

3) hipercalciuria

4) bocio simple o nodular

5) hipertiroidismo

6) galactorrea

7) hipogonadismo

8) síntomas acompañantes de hiperparatiroidismo o tumor pancreático concomitantes, que permiten diagnosticar el síndrome MEN1

5. Manifestaciones del sistema digestivo

1) estreñimiento (intestino grueso más largo y dilatado)

2) dolor abdominal, sangre en las heces (pólipos y divertículos del colon).

6. Síntomas en el sistema urogenital

1) trastornos menstruales, infertilidad

2) miomas uterinos

3) disminución de la libido

4) disfunción eréctil

5) hiperplasia prostática benigna

6) nefrolitiasis (existe la posibilidad de coexistencia de acromegalia con hiperparatiroidismo en el curso del síndrome MEN1).

7. Síntomas en el sistema nervioso

1) cefalea

2) defectos campimétricos (secundarios a la compresión del quiasma óptico por el macroadenoma)

3) parestesias, paresias (p. ej. síndrome del túnel carpiano)

4) neuropatías

8. Síntomas en el sistema osteoarticular

1) dolor y deformidades óseas y articulares

2) movilidad articular limitada (lesiones degenerativas-productivas)

3) disminución de la densidad mineral ósea (osteoporosis)

9. Síntomas debidos al desarrollo de neoplasias malignas (cáncer colorrectal, de tiroides, mama, próstata).

DiagnósticoArriba

El diagnóstico de una acromegalia activa se basa en las manifestaciones clínicas, hormonales y radiológicas. De entre las manifestaciones clínicas, aparte de los síntomas somáticos característicos, indican acromegalia activa la hiperhidrosis persistente y la cefalea. En el diagnóstico hormonal, resulta de importancia fundamental confirmar: 1) concentración elevada de IGF-1 por encima del rango normal para el sexo y la edad y
2) falta de inhibición de la secreción de GH en la prueba de tolerancia oral a 75 g de glucosa (PTGO) <46 pmol/l (1,0 µg/l). Entre las pruebas de imagen, son de mayor importancia la RMN o la TC, que visualizan el adenoma hipofisario.

En cualquier caso de acromegalia se debe realizar un examen oftalmológico, evaluando el fondo del ojo y el campo visual. Normalmente, a la hora de diagnosticar acromegalia el tamaño del tumor corresponde a un macroadenoma, a veces con expansión supraselar y compresión del quiasma óptico.

También resulta imprescindible descartar el hipopituitarismo (debido a la posibilidad de compresión ejercida por el tumor sobre la parte glandular normal de la hipófisis) y el hipertiroidismo primario (en acromegalia con frecuencia se presenta bocio y los nódulos tiroideos pueden autonomizarse).

Tratamiento y SEGUIMIENTOArriba

Algoritmo de tratamiento de la acromegalia →fig. IV.A.5-6.

El objetivo principal del tratamiento de la acromegalia consiste en reducir la mortalidad debida a las complicaciones (→más arriba, Cuadro clínico) asociadas a una elevación prolongada de las concentraciones de GH e IGF-1.

Tratamiento quirúrgico

El tratamiento de elección que ofrece la mayor probabilidad de curación completa es la resección del tumor por vía transesfenoidal. La valoración de la eficacia del tratamiento se lleva a cabo transcurridos 3 meses basándose en:

1) una concentración sérica normal de IGF-1 y

2) la concentración de GH

a) <46 pmol/l (1,0 µg/l) en PTGO (criterio de curación; el valor proporcionado indica la menor concentración sérica de GH en cualquier punto de PTGO) o

b) una concentración casual de GH <46 pmol/l (1,0 µg/l; criterio de control de la enfermedad) →fig. IV.A.5-6.

La concentración sérica casual de GH se considera un criterio menos fiable y se propone que en pacientes en los que el resultado de la determinación de la concentración sérica de GH no cumpla el criterio de control de la enfermedad se valore su concentración en PTGO. Se debe prestar atención al método de determinación: se considera que las concentraciones de GH determinadas con los actuales métodos inmunoquímicos son aproximadamente 2,5 veces menores que las determinadas con el método radioinmunológico.

Tratamiento farmacológico

1. Tratamiento farmacológico de elección

En primer lugar, se administran análogos de la somatostatina (SSA) de acción prolongada

1) octreotida: inicialmente 20 mg IM 1 × mes; si en 3 meses la concentración de IGF-1 no desciende a los valores normales, se debe incrementar la dosis hasta 30 o 40 mg 1 × mes; o

2) lanreotida: en función del preparado puede administrarse una dosis de 60-120 mg profundamente VSc cada 4 semanas; si el tratamiento es eficaz, debe administrarse una dosis de 120 mg VSc cada 6 u 8 semanas.

Indicaciones y objetivos del tratamiento

1) antes de operar el macroadenoma, particularmente si se infiltra en la región adyacente (el quiasma óptico, el seno cavernoso y en ocasiones los lóbulos temporales o frontales del cerebro); en la mayoría de los casos se logra reducir, y en ~50 % normalizar, la concentración de GH (lo que conlleva una mejoría clínica), así como disminuir el tamaño del tumor y cambiar su consistencia (resulta más fácil resecar por completo un tumor más pequeño)

2) después de operar el macroadenoma, si el tratamiento quirúrgico ha resultado ineficaz (→fig. IV.A.5-6): el objetivo del tratamiento SSA es lograr la concentración sérica de GH <46 pmol/l (<1 µg/l) y reducir la concentración de IGF-1 hasta el rango normal para el sexo y la edad

3) en pacientes que no han sido sometidos a cirugía —a fin de aliviar los síntomas— en caso de contraindicaciones importantes para el tratamiento quirúrgico o falta de consentimiento del paciente, así como ante una baja probabilidad de eficacia del mismo.

2. Tratamiento farmacológico de segunda elección y tratamiento combinado

En caso de ineficacia de los arriba mencionados análogos de la somatostatina de I generación, se puede administrar un análogo de la somatostatina de II generación (pasireotida) o un antagonista del receptor GH (pegvisomant). Otra posibilidad consiste en añadirle al análogo de la somatostatina de I generación pegvisomant o un fármaco dopaminérgico. También se puede reoperar el tumor o, en última instancia, considerar la radioterapia.

La pasireotida presenta un efecto más potente que los análogos de la somatostatina de I generación; en un mayor porcentaje de pacientes reduce el volumen del tumor y las concentraciones de GH e IGF-1, pero puede ejercer una acción hiperglucemiante, lo que requiere un control adecuado del metabolismo de carbohidratos.

El pegvisomant es un antagonista del receptor de GH que normaliza de manera eficaz las concentraciones de IGF-1 en un 60-90 % de los pacientes, incluso en aquellos para los que han fallado otros métodos de tratamiento. Conduce a una mejoría clínica y compensación de los trastornos metabólicos, incrementando, entre otros, la sensibilidad a la insulina y compensando los trastornos del metabolismo de los carbohidratos. Una concentración elevada de GH no tiene importancia si el receptor de GH se ha bloqueado de forma eficaz, por lo que no se recomienda su monitorización. No obstante, se debe tener presente el riesgo de crecimiento del tumor hipofisario, lo que requiere realizar una RMN de control y monitorizar la actividad sérica de las enzimas hepáticas durante el tratamiento.

Radioterapia

Sirve de tratamiento complementario en caso de ineficacia del tratamiento quirúrgico y farmacológico. Implica un riesgo de complicaciones inducidas por la radiación (→más arriba), incluido el hipopituitarismo, por lo cual se realizan pruebas de control.

La normalización de la concentración de GH ocurre varios o hasta 10-15 años después de terminar la radioterapia. Así pues, hasta este momento es necesario el tratamiento con análogos de la somatostatina.

PronósticoArriba

El pronóstico referente al tratamiento quirúrgico de la acromegalia depende del tamaño y localización del tumor hipofisario y de la experiencia del neurocirujano. En centros especializados, la eficacia del tratamiento oscila desde el 80 %, en caso de microadenomas, hasta <50 % en el caso de tumores de >1 cm de diámetro. La administración preoperatoria de análogos de la somatostatina puede incrementar la eficacia del tratamiento neuroquirúrgico.

Los análogos de la somatostatina permiten normalizar las concentraciones de GH e IGF-1 en ~55 % de los pacientes y reducir el volumen del tumor hipofisario en un 25-70 % de los pacientes, en función del tamaño del tumor y el hecho de realizar previamente un tratamiento quirúrgico.

Un tratamiento eficaz que permita mantener una concentración sérica de GH <46 pmol/l (<1,0 μg/l) según el método inmunohistoquímico, y reducir la concentración del IGF-1 hasta el rango normal para el sexo y la edad) disminuye la mortalidad a la tasa propia de la población general.

En personas con acromegalia no tratada, la esperanza de vida se reduce en 10 años por término medio y la mortalidad debida a enfermedades cardiovasculares, respiratorias y neoplásicas es 2-4 veces mayor que en la población general. Por lo tanto, se recomienda realizar un diagnóstico activo y tratar las complicaciones de la acromegalia (valoración dirigida a detectar complicaciones de la acromegalia →tabla IV.A.5-1). Los antecedentes de radioterapia aumentan adicionalmente la mortalidad en los pacientes con acromegalia.

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