Enfermedad de Cushing

lat., ing. corticotropinoma

DefiniciónArriba

La enfermedad de Cushing es un estado de hipercortisolemia causado por una secreción excesiva de corticotropina (ACTH) por un adenoma hipofisario (síndrome de Cushing →cap. IV.D.4).

EpidemiologíaArriba

Un adenoma secretor de ACTH (enfermedad de Cushing) es la causa más frecuente de hipercortisolemia endógena, que lleva al síndrome de Cushing. La incidencia anual de la enfermedad de Cushing es de 0,1-1/100 000. Dicha enfermedad afecta principalmente a mujeres adultas (es 4-8 veces más frecuente que en hombres).

Etiología y patogeniaArriba

La causa más frecuente (~90 %) de la enfermedad de Cushing es un microadenoma hipofisario, en el 50 % de los casos de <5 mm de diámetro. Los macroadenomas (>10 mm), los cuales pueden ocasionar la destrucción de la silla turca, resultan muy raros. En casos aislados se observa hiperplasia de las células corticotropas, lo que puede indicar una estimulación excesiva de la hipófisis por la corticoliberina hipotalámica (CRH).

Una secreción excesiva de ACTH causa hipertrofia de las zonas fascicular y reticular de la corteza suprarrenal y una síntesis excesiva de cortisol y, en menor grado, de andrógenos, lo que condiciona el desarrollo de los síntomas típicos del síndrome de Cushing. Patogenia de la hipercortisolemia y sus manifestaciones →cap. IV.D.4, fig. IV.D.4-1.

En 3/4 de los casos de la enfermedad de Cushing se diagnostican igualmente trastornos de la función gonadal, puesto que la hipercortisolemia inhibe la secreción de gonadotropinas, mientras que el hiperandrogenismo coexistente en mujeres produce también trastornos menstruales, seborrea, acné e hirsutismo. Estos síntomas, que se presentan junto con el síndrome metabólico, pueden parecerse al síndrome del ovario poliquístico. Los varones pueden presentar disminución de la libido, disfunción eréctil e infertilidad.

Asimismo, la hipercortisolemia inhibe la función tiroidea, reduciendo la secreción de TRH y TSH, y la conversión de T4 a T3. Por lo tanto, a fin de monitorizar la función tiroidea, debe determinarse FT4 en vez de TSH.

Cuadro clínicoArriba

Las manifestaciones de la enfermedad de Cushing están relacionadas principalmente con el exceso cortisólico (→síndrome de Cushing, IV.D.4), y no con la presencia del tumor intraselar, ya que los microadenomas hipofisarios no suelen causar ningún síntoma neurológico.

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Pruebas hormonales (→cap. IV.D.2.1)

1) exceso cortisólico que disminuye en >50 % en comparación con los valores iniciales en la prueba de supresión con 8 mg de dexametasona, pero no con dosis menores (1 o 2 mg) de dexametasona, y

2) ausencia de supresión de la secreción de ACTH, es decir, concentración plasmática de ACTH >4 pmol/l (20 ng/l) que aumenta >35 % tras la administración de CRH.

2. Pruebas de imagen

1) RMN con un medio de contraste: adenoma (capaz de detectar un 60-70 % de los microadenomas)

2) TC: de poca utilidad, dado que los adenomas hipofisarios secretores de ACTH suelen ser pequeños (<5 mm).

3. Otras pruebas →cap. IV.D.4.

Procedimiento diagnóstico

La enfermedad de Cushing se diagnostica basándose en las manifestaciones clínicas y de laboratorio de hipercortisolemia (síndrome de Cushing →cap. IV.D.4): con falta de supresión de la concentración de ACTH, inhibición de la secreción de cortisol tan solo con una dosis alta (8 mg) de dexametasona y presencia de un adenoma hipofisario en la RMN. Con todo, la ausencia de un adenoma en la RMN no excluye la enfermedad de Cushing.

Si en el paciente con síndrome de Cushing dependiente de ACTH los resultados de las pruebas hormonales y de imagen son contradictorios, debe considerarse la utilidad del cateterismo bilateral de los senos petrosos inferiores (bilateral inferior petrosal sinus sampling, BIPSS) evaluando, en la sangre venosa procedente de la hipófisis, la concentración de ACTH tras estimular con CRH. Este método no solo permite establecer el diagnóstico diferencial de la producción excesiva de ACTH (entre la producción ectópica y la hipofisaria), sino que también, sobre la base del gradiente de concentración de ACTH en la sangre venosa procedente de ambos lados de la hipófisis, posibilita la determinación de la parte de la glándula en la que se sitúa el microadenoma. En consecuencia, el neurocirujano puede localizar la lesión con más facilidad y limitar la resección únicamente a la parte de la hipófisis en la que se encuentra el adenoma no visible macroscópicamente. El BIPSS es una prueba difícil y puede implicar complicaciones graves como trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar y lesión de los vasos del tronco encefálico, por lo que rara vez se realiza. Una alternativa es la exploración transesfenoidal de la silla turca tratada como un procedimiento diagnóstico-terapéutico.

Diagnóstico diferencial

1) otras causas del síndrome de Cushing (→cap. IV.D.4): ante todo es necesario establecer el diagnóstico diferencial con otras causas del síndrome de Cushing dependiente de ACTH, especialmente con la secreción ectópica de ACTH

2) síndrome metabólico (→cap. XVI.G)

3) en mujeres: síndrome del ovario poliquístico (→cap. IV.F.4)

TratamientoArriba

Tratamiento quirúrgico

El método de elección es la resección quirúrgica selectiva del adenoma hipofisario por vía transesfenoidal. El hecho de no detectar el adenoma en una RMN de la hipófisis no excluye el tratamiento quirúrgico.

Tratamiento farmacológico

Debido a un alto riesgo de complicaciones asociadas al hipercortisolemia, se debe preparar al paciente para la cirugía con un inhibidor de la esteroidogénesis suprarrenal: ketoconazol (a dosis de 0,4-0,8 g/d, y excepcionalmente hasta 1,2 g/d), metirapona (0,75-2 g/d) o mitotano (1,5-4 g/d). Con este tratamiento se logra disminuir la fragilidad de los vasos sanguíneos con lo que se limita la hemorragia intraoperatoria y se disminuye la frecuencia de infecciones y complicaciones tromboembólicas, a la vez que resultan más fáciles los tratamientos de la diabetes mellitus y de la hipertensión.

Si el tratamiento quirúrgico no es posible o ha resultado ineficaz, se puede (en pacientes adultos) considerar la administración de un análogo de la somatostatina de II generación: pasireotida. 

PronósticoArriba

La mortalidad en personas con enfermedad de Cushing es 4 veces mayor que en la población general. La mitad de los enfermos no tratados fallece en los 5 años siguientes al inicio de la enfermedad, a consecuencia de las complicaciones asociadas a la hipercortisolemia. El pronóstico de curación es bueno, en vista de que la eficacia del tratamiento quirúrgico en los centros neuroquirúrgicos de referencia supera el 90 %. Con todo, el pronóstico a largo plazo está influenciado por el grado de evolución de las complicaciones del exceso cortisólico: un diagnóstico temprano y un tratamiento eficaz pueden llevar a la remisión de la diabetes mellitus y de la hipertensión arterial. Las personas curadas de la enfermedad de Cushing requieren un seguimiento porque en un 20 % se produce una recaída.