Enfermedad de Graves-Basedow

lat. morbus Basedowi

ing. Graves’ disease

Definición

La enfermedad de Graves-Basedow (EGB) es una enfermedad autoinmune del tiroides en la cual el receptor de TSH (TSHR) —proteína de la membrana celular del tirocito— actúa como autoantígeno. Los anticuerpos anti-TSHR estimulan la función de las células foliculares, lo que lleva a los síntomas de hipertiroidismo. La activación de los mecanismos de respuesta celular contra el mismo antígeno presente en fibroblastos orbitarios puede llevar a la orbitopatía tiroidea.

EtiopatogeniaArriba

La aparición de anticuerpos contra el receptor de TSH (anti-TSHR, TRAb) se debe a trastornos de vigilancia inmunológica cuyo mecanismo se desconoce. Al mismo tiempo (pero no de manera independiente, debido a una influencia cada vez más intensa del exceso de HT) puede desarrollarse una inflamación inmune en las órbitas o en el tejido subcutáneo de la pierna.

1. Interacción de factores endógenos y exógenos en la patogenia de la EGB

1) predisposición hereditaria: desempeña un papel importante y es de carácter poligénico. Los antecedentes familiares de la EGB y la enfermedad de Hashimoto se observan en >50 % de los pacientes. En gemelos univitelinos, la EGB coexiste tan solo en un 17-35 % de los casos, de lo que se deduce que la predisposición hereditaria por sí sola no es suficiente para originarla. No obstante, la coaparición de la enfermedad en gemelos bivitelinos ocurre solo en un 1-3 % de los casos y la participación de los genes se estima en un 80 %. Entre los genes cuyo papel en el desarrollo de la EGB se ha demostrado se enumeran: HLA-DR3, HLA-DR4, CTLA-4, PTPN22, BATF2, CD40 y TSH-R. El cuadro clínico mismo de la EGB (incluida la presencia de orbitopatía tiroidea clínica) no está sometido a una fuerte regulación hereditaria; con mucha probabilidad son los factores ambientales los que desempeñan aquí un papel clave.

2) tabaquismo: aumenta ~2 veces el riesgo de hipertiroidismo y ~7-8 veces el riesgo de orbitopatía clínica en el curso de la EGB

3) estrés: a pesar de numerosos informes sobre la aparición de EGB después de un daño psicológico fuerte, su influencia no se ha documentado de manera inequívoca

4) estrógenos: deben de constituir un importante factor endógeno, teniendo en cuenta que la EGB resulta 10 veces más frecuente en mujeres que en hombres y a menudo se presenta después del parto (de ahí se enumera el embarazo como factor de riesgo); no se ha dilucidado, sin embargo, su papel en el desarrollo de la EGB

5) alta ingesta de yodo en la dieta.

2. Trastornos de vigilancia inmunológica en la EGB

Las causas de los trastornos de vigilancia inmunológica se desconocen y dependen de una interacción de factores hereditarios y ambientales. Un papel importante lo desempeña una fuerte presentación de los antígenos tiroideos a los linfocitos T, en la que participa el antígeno HLA-DR3. Una inhibición menor de la activación de los linfocitos T por parte de la proteína CTLA-4 facilita el desarrollo de una respuesta inmunitaria incorrecta.

3. Siguientes etapas de la respuesta inmunitaria contra los receptores de TSH

En la siguiente etapa de la respuesta inmunitaria, los linfocitos T sensibilizados activan los linfocitos B que se transforman en plasmocitos y producen anticuerpos TRAb. Se pueden formar folículos linfoides en el mismo tiroides (las infiltraciones linfocitarias son típicas para la imagen microscópica de la EGB), por lo cual la extirpación o la destrucción de la glándula mediante 131I elimina también la fuente de los anticuerpos. Un exceso de HT intensifica los trastornos inmunológicos.

4. Patogenia del hipertiroidismo en la EGB

Los autoanticuerposTRAb, al unirse a los receptores de TSH presentes en la membrana celular de los tirocitos, provocan su activación excesiva y descontrolada, lo que lleva a una secreción aumentada de hormonas y a síntomas de hipertiroidismo (fig. IV.B.3-2). En algunos pacientes, la estimulación de los receptores de TSH estimula también el crecimiento del tiroides y su vascularización. Como las HT se sintetizan en exceso, llega a inhibirse la secreción hipofisaria de TSH.

5. Patogenia de la orbitopatía tiroidea

La orbitopatía tiroidea se debe a la activación de la respuesta celular contra el receptor de TSH presente en los fibroblastos orbitarios y a la estimulación de las vías de los receptores TSHR e IGF-1. Resulta de importancia fundamental la acción de las citoquinas liberadas de los linfocitos citotóxicos. Las citoquinas secretadas por los linfocitos Th1 activados intensifican la proliferación de los fibroblastos y la producción por estos de glicosaminoglicanos hidrófilos (principalmente de ácido hialurónico; fig. IV.B.3-4). Un aumento de secreción de citoquinas proinflamatorias lleva a un edema de los músculos oculomotores, alteración de su función, proliferación de preadipocitos y aumento de la presión intraocular: los globos oculares se desplazan hacia delante, fuera de los límites óseos de la órbita, además, se obstruye el flujo venoso orbitario. Las conjuntivas se vuelven hiperémicas y edematosas. El edema aparece también en el tejido subcutáneo, con más frecuencia del párpado superior, a veces del párpado inferior; el lagoftalmos puede llevar a ulceración corneal. Lo que resulta especialmente peligroso es la compresión del nervio óptico.

Con el paso del tiempo, la respuesta celular tipo Th1 empieza a desaparecer y, a consecuencia de la activación de los linfocitos Th2, se produce esteatosis y fibrosis. Los fibroblastos del tejido orbitario se transforman en células adiposas, por lo que su volumen aumentado se consolida, así como el exoftalmos y los rasgos de compresión de los que va acompañado. La fibrosis de músculos oculares altera de forma permanente su función y la movilidad del globo ocular.

6. Etiopatogenia del edema pretibial

El edema pretibial es causado por una inflamación autoinmune de la piel con activación de los linfocitos colaboradores Th1. Las células inmunocompetentes presentes en la infiltración pueden ser la fuente de una cantidad importante de anticuerpos TRAb.

Cuadro clínicoArriba

En pacientes de 20-50 años de edad más a menudo se observa hipertiroidismo clínico (→más arriba), mientras que en pacientes mayores los síntomas pueden resultar menos pronunciados y limitarse a síntomas cardíacos, con mayor frecuencia en forma de fibrilación auricular paroxística o persistente, en ocasiones de una exacerbación de la cardiopatía isquémica o insuficiencia cardíaca preexistentes. Los síntomas en adolescentes también pueden resultar atípicos y no es raro que tan solo las pruebas de laboratorio realizadas a causa de molestias no características apunten al diagnóstico.

El hipertiroidismo en el curso de la EGB puede, pero no necesariamente, estar acompañado de los síntomas de la inflamación autoinmune de los tejidos orbitarios o cutáneos, específicos para la EGB y, a veces, de otras enfermedades autoinmunes (tab. IV.B.2-1).

1. Bocio vascular

La detección del bocio vascular facilita el diagnóstico de la EGB. Con todo, a veces la enfermedad cursa sin bocio.

2. Exoftalmos

Una protrusión de los glóbulos oculares fuera de los límites óseos de la órbita (exophthalmus, proptosis; fig. IV.B.3-5), causada por un aumento del volumen del tejido orbitario, es el signo de la orbitopatía tiroidea más comúnmente asociado con la EGB, pero diagnosticado con demasiada frecuencia. La orbitopatía también puede cursar sin exoftalmos. La orbitopatía tiroidea se intensifica bajo la influencia del hipertiroidismo, pero con frecuencia cursa de manera independiente, por lo cual se describe por separado (cap. IV.B.3.2).

3. Edema pretibial y acropaquia tiroidea

1) edema pretibial (oedema praetibiale, myxedema praetibiale; fig. IV.B.3-6), denominado también dermopatía tiroidea, es un signo patognomónico, pero se lo diagnostica tan solo en un 1-3 % de los casos de EGB

2) acropaquia tiroidea, en la que las falanges distales de las manos se   engrosan y redondean, es un signo muy poco frecuente (0,01 %) de la EGB, también de origen autoinmune.

Historia naturalArriba

La característica más típica de la EGB es su curso recurrente, con períodos de exacerbaciones y remisiones. En hipertiroidismo no tratado en el curso de la EGB, con el paso del tiempo también se producirá una remisión espontánea, pero antes pueden presentarse complicaciones de riesgo vital (crisis tirotóxica, ACV o infarto de miocardio). En la fase terminal puede llegar a producirse hipotiroidismo permanente. El tratamiento farmacológico alivia los síntomas del exceso de HT y acelera la remisión, pero no previene de recidiva, que aparecerá en ~50 % de los casos, mientras que en hombres y pacientes <20 años de edad hasta en un 70-80 %.

También se puede esperar la remisión en orbitopatía, en vista de que incluso una inflamación inmune de los tejidos orbitarios de curso grave cederá con el paso del tiempo. Con todo, el riesgo de su lesión permanente y de alteración de movilidad de los globos oculares y de agudeza visual y hasta de ceguera es alto, particularmente en exoftalmos maligno.

DiagnósticoArriba

El hipertiroidismo clínico en personas con bocio parenquimatoso con rasgos de bocio vascular y exoftalmos permite diagnosticar la EGB ya durante la primera exploración, pero el cuadro completo de la EGB se observa en tan solo ¼-⅓ de los pacientes. La presencia de orbitopatía clínica no es una condición imprescindible para diagnosticar la EGB. Es necesario diferenciar la EGB de las demás causas de hipertiroidismo (comprendidas conjuntamente en el grupo de las no autoinmunes) debido a las diferencias en el pronóstico y criterios de elección del tratamiento (tab. IV.B.3-3, tab. IV.B.3-4). Resulta decisiva la concentración de TRAb, determinada antes de iniciar el tratamiento antitiroideo o en los primeros 3 meses de su administración.

Exploraciones complementarias

1. Pruebas de laboratorio

La EGB puede cursar como hipertiroidismo primario clínico o subclínico →fig. IV.B.2-3. En la segunda forma, la concentración disminuida de TSH va acompañada de concentraciones de FT3 y FT4 que todavía resultan normales. En hipertiroidismo clínico, una elevación significativamente mayor de  FT3 sobre los niveles de FT4 constituye un signo de mal pronóstico. En estos casos, la respuesta al tratamiento antitiroideo suele ser peor.

En la fase de remisión, los resultados de las pruebas hormonales por lo general son normales.

Otras pruebas →tab. IV.B.2-3 y cap. IV.B.3.

2. Ecografía de tiroides

Un rasgo característico es la hipoecogenicidad del parénquima, el tiroides con más frecuencia está aumentado con el flujo vascular intensificado. La presencia de nódulos tiroideos no descarta el diagnóstico de EGB.

3. Gammagrafía de tiroides

La gammagrafía tiroidea resulta especialmente útil en caso de coexistencia de nódulos y a la hora de clasificar a los pacientes al tratamiento con radioyodo.

Criterios diagnósticos

El diagnóstico de EGB es definitivo en los siguientes casos:

1) hipertiroidismo clínico o subclínico y concentración de TRAb por encima del límite superior de la normalidad (1-2 UI/l, en función del rango de referencia de la prueba utilizada). La determinación de los anticuerpos TRAb puede sustituirse por la determinación de los anticuerpos anti-TPO, pero la fiabilidad de esta última es menor.

2) hipertiroidismo acompañado de orbitopatía tiroidea con una clara afectación de los tejidos blandos de la órbita o de dermopatía tiroidea

3) hipertiroidismo que cursa con bocio vascular confirmado en la ecografía (hipoecogenicidad difusa del parénquima), en caso de que no sea posible determinar la concentración de los anticuerpos TRAb

4) orbitopatía tiroidea aislada (criterios diagnósticos en tales situaciones  →cap. IV.B.3.2).

El diagnóstico de EGB es probable si:

1) se constatan antecedentes de episodios recidivantes de hipertiroidismo que alternen con períodos eutiroideos de >6 meses de duración sin administrar fármacos antitiroideos

2) el paciente con hipertiroidismo presenta antecedentes familiares de la EGB o la enfermedad de Hashimoto o se le diagnostica otra enfermedad autoinmune.

Un aumento aislado de la concentración de los anticuerpos TRAb no es suficiente para diagnosticar la EGB (puede presentarse en familiares asintomáticos de los enfermos con EGB).

Diagnóstico diferencial

Deben tenerse en cuenta otros tipos de hipertiroidismo de etiología no autoinmune  →fig. IV.B.3-1 y tab. IV.B.3-4. En países con una ingesta de yodo adecuada en la dieta, la EGB es la causa más frecuente de hipertiroidismo, así pues ambos términos se usan prácticamente como sinónimos. En países en los que la probabilidad de aparición de hipertiroidismo no autoinmune resulta significativa (actualmente también en Polonia), en cualquier caso de diagnosticar hipertiroidismo es necesario analizar si el hipertiroidismo se desarrolla en el curso de la EGB o es de índole no autoinmune (con más frecuencia bocio multinodular tóxico o nódulo autónomo solitario), dado que la estrategia de tratamiento es diferente.

En muy pocas ocasiones se debe establecer el diagnóstico diferencial con la enfermedad de Hashimoto, sobre todo si en su primera fase aparece un corto período de hipertiroidismo debido a una lesión del parénquima tiroideo en el curso de una inflamación autoinmune con concentraciones séricas de HT elevadas.

TratamientoArriba

No existe un tratamiento etiológico de la EGB, así pues se tratan sus manifestaciones: el hipertiroidismo y la orbitopatía.

El primer objetivo es alcanzar cuanto antes el estado eutiroideo y consensuar con el paciente la estrategia terapéutica (fig. IV.B.3-7). Si el principal método de actuación es el tratamiento farmacológico, se intenta lograr y mantener la remisión inmunológica (fig. IV.B.3-8).

A todos los pacientes fumadores con EGB se les debe recomendar abandonar el hábito tabáquico, dado que este es un importante factor de riesgo de desarrollo y curso más grave de orbitopatía.

Tratamiento farmacológico

En el tratamiento farmacológico de la EGB, como en cualquier caso de hipertiroidismo, se recurre a fármacos antitiroideos y  β-bloqueantes (cap. IV.B.3). Los fármacos antitiroideos no solo inhiben la síntesis de HT, sino que también ejercen un efecto inmunosupresor local (intratiroideo) a consecuencia del cual se reduce la concentración de anticuerpos TRAb. El efecto inmunosupresor se refiere, en mayor grado, a metimazol y se presenta después de una administración prolongada. La normalización de las concentraciones de HT por sí sola también es un factor favorable para inducir remisión inmunológica, pero probablemente insuficiente.

Dosis más altas de fármacos antitiroideos permiten alcanzar más rápido el estado eutiroideo, pero no incrementan la posibilidad de lograr remisión permanente y su administración se asocia a un mayor riesgo de efectos adversos.

1. Esquemas alternativos de tratamiento antitiroideo de la EGB:

1) monoterapia con el fármaco antitiroideo cuya dosis se va reduciendo hasta la dosis de mantenimiento: esquema clásico de tratamiento en el que la dosis inicial de metimazol, con más frecuencia 20 mg/d, se administra hasta alcanzar el estado eutiroideo, por lo general durante 3-6 semanas, y luego se va reduciendo hasta la dosis de mantenimiento que debe administrarse durante 12-24 (de preferencia 18) meses.

2) monoterapia con una dosis fija del fármaco antitiroideo: el tratamiento con metimazol se inicia con 10 mg/d y continúa por un tiempo más largo sin modificar la dosis; se recomienda sobre todo cuando las manifestaciones del hipertiroidismo no son intensas.

3) uso de fármacos antitiroideos con L-T4

a) esquema «bloquear y sustituir»: actualmente ya no se recomienda debido a un mayor riesgo de reacciones adversas y complicaciones. Durante todo el período de tratamiento se administró una dosis alta de fármaco antitiroideo (metimazol 40 mg/d) al que luego se le añadió L-T4 a dosis de sustitución completa (100 µg/d) para compensar el hipotiroidismo desarrollado con el paso del tiempo.

b) administración de bajas dosis de L-T4 para complementar el método 1 o 2. Este modo de actuación se intentó justificar con el efecto protector de T4, que disminuiría la expresión de los antígenos tiroideos endógenos y de ese modo reduciría el riesgo de recidiva inmunológica, lo que no se ha logrado demostrar.

El tratamiento farmacológico debe durar por los menos 12-18 meses si su objetivo consiste en alcanzar una remisión inmunológica permanente (fig. IV.B.3-8). Su eficacia es confirmada, sobre todo, por la durabilidad de la remisión al finalizar el tratamiento (el criterio de 12 meses).

2. Causas de ineficacia del tratamiento farmacológico

1) ausencia de remisión hormonal: a pesar del tratamiento antitiroideo, las concentraciones de HT no se normalizan o aumentan al intentar reducir la dosis del fármaco

2) ausencia de remisión inmunológica inicial. Un criterio fiable es el mantenimiento de las concentraciones de anticuerpos TRAb >10 UI/l al cabo de 6 meses de tratamiento farmacológico. La resolución de los síntomas de hipertiroidismo es una condición imprescindible, pero no suficiente para alcanzar la remisión inmunológica En la mayoría de los pacientes, la concentración de anticuerpos TRAb se normaliza a los 6 meses de tratamiento, pero este hecho aún no garantiza la remisión constante. Por lo tanto, no es una señal para suspender el tratamiento antitiroideo, que debería durar por lo menos un año si ha de constituir el único método de actuación. Se considera buen pronóstico la disminución del volumen del bocio y de su vascularización, que se debe a la reducción del efecto estimulante de los anticuerpos TRAb y a la remisión de las infiltraciones linfocitarias; se trata, sin embargo, de indicadores indirectos de remisión inmunológica

3) falta de remisión inmunológica permanente. La persistencia de niveles elevados de TRAb transcurridos 12 meses de tratamiento indica un alto riesgo de recidiva (75-90 %), a pesar de conseguir el estado eutiroideo. No obstante, bajas concentraciones de los anticuerpos en este período no garantizan que no se produzca recidiva y el único criterio es el seguimiento posterior del paciente

4) recidiva del hipertiroidismo al haber alcanzado remisión hormonal e inmunológica previa Se diagnostica una recidiva verdadera cuando el período de remisión después de finalizar el tratamiento ha durado por lo menos un año. El riesgo de recidiva es de un 30-60 % y resulta más alto en personas jóvenes, en hombres y en pacientes con un bocio grande y la proporción FT3/FT4 inicial alta.

En caso de recidiva del hipertiroidismo, se prefiere el tratamiento radical, pero se admite un tratamiento crónico con bajas dosis de fármaco antitiroideo tomando en cuenta la preferencia del paciente o si no se puede realizar el tratamiento radical o este resulta contraindicado.

3. Preparación farmacológica para el tratamiento radical:

1) antes de la cirugía debe continuarse durante 4-6 semanas (2 semanas como mínimo)

2) antes del tratamiento con 131I suele durar 1-3 meses (se debe suspender con suficiente antelación en función del fármaco administrado, tab. IV.B.3-6), pero es posible también realizar el tratamiento con 131I sin administración previa de los fármacos antitiroideos.

Tratamiento con yodo radiactivo

Es el método de elección de tratamiento radical del hipertiroidismo en el curso de la EGB (tab. IV.B.3-5). Conforme a las recomendaciones de la ATA (2016), en estos pacientes se deben administrar dosis no menores de 10-15 mCi.

El tratamiento con yodo radiactivo se recomienda especialmente en:

1) mujeres que planean quedarse embarazadas (pero no antes de 6 meses desde la administración del isótopo)

2) pacientes de edad avanzada, en los que las enfermedades coexistentes aumentan el riesgo operatorio

3) pacientes con contraindicaciones para el tratamiento con fármacos antitiroideos

En la EGB la radiosensibilidad tiroidea es alta y en ~¾  de los casos es suficiente 1 curso de tratamiento radioisotópico y, en los demás casos, se debe repetirlo, por lo general al cabo de 6 meses. Un bocio grande no es una contraindicación, en vista de que el volumen tiroideo suele reducirse considerablemente a causa del tratamiento. En caso de orbitopatía leve coexistente, el riesgo de su exacerbación es transitoriamente mucho mayor, lo que, con más probabilidad, se debe a una eyección masiva de antígenos tiroideos durante el tratamiento con 131I, razón por la cual este debe estar precedido por un pretratamiento con corticoides. Una orbitopatía activa grave constituye una contraindicación para el tratamiento con 131I. La ATA (2016) recomienda también abstenerse del tratamiento radioisotópico en orbitopatía moderada.

El hipotiroidismo después del tratamiento con 131I se presenta con mucha frecuencia en la EGB, pero no se lo considera una complicación, sino una prueba de la eficacia del tratamiento.

Tratamiento quirúrgico

Es un método alternativo de tratamiento radical, pero antes de optar por la intervención quirúrgica, aparte de las indicaciones enumeradas en la tab. IV.B.3-5, siempre debe examinarse el riesgo de complicaciones (cap. IV.B.9.1). Una indicación absoluta para el tratamiento quirúrgico es la coexistencia de un nódulo con rasgos citológicos o clínicos de malignidad (el riesgo de cáncer asociado a la EGB es comparable a otras formas de bocio y es de un 2-7 %). Bocio grande (>80 ml) con síntomas de compresión constituye una indicación relativa, especialmente si presenta focos de gran tamaño que no captan radioyodo. El tratamiento quirúrgico también puede resultar la solución óptima en caso de orbitopatía grave coexistente. El volumen de los restos de parénquima tiroideo presenta una fuerte correlación con el riesgo de recidiva de la EGB, lo que lleva con cada vez más frecuencia a realizar tiroidectomía total o casi total.  El hipotiroidismo es una consecuencia inevitable de la intervención quirúrgica y requiere un tratamiento de sustitución.