Hiperaldosteronismo primario

lat. hyperaldosteronismus primarius

ingl. primary hyperaldosteronism

DefiniciónArriba

El hiperaldosteronismo primario es un trastorno que se caracteriza por una secreción excesiva de aldosterona, que es relativamente independiente de los factores que regulan su secreción (el sistema renina–angiotensina–aldosterona (RAA), el volumen intravascular y la concentración de potasio en sangre) y no se inhibe después de la sobrecarga de sodio.

EpidemiologíaArriba

El hiperaldosteronismo primario afecta al 10 % de todos los enfermos con hipertensión arterial y a ≤16 % de los enfermos con hipertensión arterial resistente a tratamiento.

Etiología y patogeniaArriba

1. Causas del hiperaldosteronismo primario

1) formas más frecuentes

a) hiperplasia suprarrenal bilateral (hiperaldosteronismo idiopático bilateral)

b) adenomas secretores de aldosterona (síndrome de Conn)

2) menos frecuentes

a) hiperplasia suprarrenal unilateral (micro o macronodular)

b) hiperaldosteronismo familiar: tipo i: hiperaldosteronismo tratable con glucocorticoides (glucocorticoid remediable aldosteronism: GRA); tipo II: adenoma secretor de aldosterona de tipo familiar y/o hiperplasia idiopática bilateral; tipo III: mutación del gen KCNJ5 del canal de potasio

c) carcinoma corticosuprarrenal secretor de aldosterona

d) tumores con producción ectópica de aldosterona (p. ej. neoplasias ováricas o renales)

Los adenomas secretores de aldosterona (en 30–50 % de los casos) se desarrollan como consecuencia de una hiperplasia monoclonal. La secreción de aldosterona no depende de la angiotensina II y no guarda relación con las oscilaciones circadianas de la concentración de ACTH en plasma.

En >50 % de los casos, no se ha detectado la causa de la hiperplasia corticosuprarrenal; al contrario que en la forma provocada por el adenoma, tiene lugar un incremento en la concentración de aldosterona generado por la angiotensina II. En el hiperaldosteronismo familiar de herencia autosómica dominante tipo I (GRA), un segmento promotor del gen CYP11β1, que codifica la 11β-hidroxilasa, se conecta mediante entrecruzamiento con un segmento del gen CYP11β2, que codifica la aldosterona sintasa. De este modo, se forma un gen quimérico que condiciona la síntesis dependiente de ACTH de aldosterona en la capa fascicular de la corteza suprarrenal. La administración de dexametasona (que reduce la concentración de ACTH) inhibe la secreción de aldosterona. Por esa razón el hiperaldosteronismo primario tipo I se conoce como hiperaldosteronismo tratable con glucocorticoides. En el hiperaldosteronismo familiar tipo II, la secreción excesiva de aldosterona no depende de la ACTH. Además, el defecto genético no se ha determinado, pero probablemente afecte al gen CYP11β2.

El hiperaldosteronismo familiar tipo III, ligado a la mutación germinal del gen KCNJ5 del canal de potasio, cursa con una hiperplasia suprarrenal significativa y síntomas graves de hiperaldosteronismo.

2. Mecanismo

La secreción excesiva de aldosterona provoca hipertensión arterial a causa de la retención de sodio y agua, la vasoconstricción y los daños vasculares (cap. IV.D.1). La aldosterona de producción autónoma e independiente del sistema RAA actúa en el túbulo renal distal, donde aumenta la reabsorción de Na+ y la eliminación de K+ y H+. La retención de sodio y agua en el estadio inicial desemboca en una hipervolemia, pero poco después tiene lugar una diuresis espontánea y el volumen del líquido extracelular se normaliza. Probablemente, este fenómeno de "escape" esté relacionado con el aumento de la secreción del péptido natriurético atrial (PNA). La producción excesiva de aldosterona, sobre todo si la ingesta de sal es alta, no solo provoca hipopotasemia e hipertensión arterial, sino que también perjudica directamente al corazón y los vasos sanguíneos. La aldosterona, al actuar de forma sinérgica con la angiotensina II, provoca necrosis, fibrosis y proliferación de miocitos, hipertrofia cardíaca y remodelación y fibrosis vascular. Asimismo, altera la función del endotelio vascular. En los riñones, el exceso de aldosterona, sobre todo si la ingesta de sodio en la dieta es elevada, provoca daños en las arteriolas medianas y pequeñas y el desarrollo de una nefropatía. También incrementa la presión arterial al estimular los receptores de mineralocorticoides en el SNC.

En el 40–50 % de los pacientes con adenomas suprarrenales secretores de aldosterona, se han detectado mutaciones somáticas del gen KCNJ5. Como resultado de estas mutaciones, los canales de potasio se vuelven menos selectivos y permiten el flujo de iones de sodio y posteriormente de calcio hacia las células de la capa glomerular suprarrenal, por lo que aumenta la síntesis de aldosterona. En los pacientes con adenomas suprarrenales en los que se hayan detectado mutaciones del gen KCNJ5, los síntomas de hiperaldosteronismo son especialmente graves.

Cuadro clínicoArriba

1) hipertensión arterial, a menudo de curso grave, resistente al tratamiento hipotensor; también puede cursar con una hipertensión leve

2) con poca frecuencia debilidad muscular, poliuria, polidipsia, parestesias y calambres musculares, tetania

Como el cuadro clínico suele ser poco característico, se recomienda realizar pruebas dirigidas al diagnóstico de hiperaldosteronismo primario en los pacientes con hipertensión arterial:

1) moderada o grave (2º y 3er grado según el JNC VI, es decir, respectivamente >160–179/100–109 mm Hg y >180/110 mm Hg)

2) resistente al tratamiento (>140/90 mm Hg a pesar de la administración de 3 fármacos hipotensores)

3) con hipopotasemia espontánea o inducida por diuréticos

4) con un tumor suprarrenal detectado de forma incidental (incidentaloma)

5) en pacientes con familiares de primer grado con hiperaldosteronismo diagnosticado o con un historial familiar que indique la incidencia temprana de hipertensión arterial o accidentes cerebrovasculares en edades tempranas (<40 años)

6) con apnea obstructiva del sueño.

DiagnósticoArriba

Estudios de apoyo

1. Análisis de laboratorio

1) pruebas bioquímicas básicas

a) hipopotasemia (puede no presentarse en los pacientes con hiperplasia suprarrenal bilateral o –con menos frecuencia– adenoma; la concentración de potasio en suero se debe evaluar tras retirar aquellos fármacos que influyan en el equilibrio sodio-potasio y en la actividad del sistema RAA [véase más adelante] y con una ingesta normal de sodio y potasio en la dieta: cuanto mayor sea la ingesta de sodio, mayor es la probabilidad de que el paciente presente hipopotasemia; en algunos pacientes, la hipopotasemia se manifiesta durante el tratamiento hipotensor con diuréticos); la hipopotasemia se detecta en <30 % de los pacientes

b) aumento de la eliminación de potasio con la orina en las personas con hipopotasemia (>30 mmol/d)

c) concentración adecuada de sodio en suero cercana al límite superior de la normalidad o hipernatremia (143–152 mmol/l)

d) hipomagnesemia

e) alcalosis metabólica

2) pruebas hormonales

a) ARP en reposo <0,77 nmol/l/h (<1,0 ng/ml/h)

b) ARP tras estimulación (bipedestación, fármaco diurético): no hay incremento

c) aldosterona en sangre >420 pmol/l (15 ng/dl)

d) el índice aldosterona-renina es la prueba de cribado más fiable para diagnosticar el hiperaldosteronismo primario; puede presentar forma de IAR (cociente entre la concentración de aldosterona en ng/dl y la ARP en ng/ml/h) o ADRR (cociente entre la concentración de aldosterona en ng/dl y la concentración de renina directa [DRC] en ng/l, o entre la concentración de aldosterona en pmol/l y la concentración de renina en μIU/ml). Un IAR >20–40 (en función del método de determinación) indica la necesidad de realizar más pruebas diagnósticas. En el caso del ADRR, el valor fijado es de >5,7.

e) pruebas de supresión de la secreción de aldosterona

– 3 días de dieta alta en sodio (confirmada por una eliminación de sodio con la orina >200 mmol/24 h): aldosterona en orina >39 nmol/24 h (14 μg/24 h)

– prueba con captopril (25 mg VO) – tras 2 h en posición sentada la concentración de aldosterona no disminuye (>30%)

– prueba de supresión con una solución de NaCl al 0,9 % (cap. IV.D.2.1.6): aldosterona en sangre >277 pmol/l (10 ng/dl)

– prueba con fludrocortisona: aldosterona en sangre >166 pmol/l (6 ng/dl) si la ARP disminuye <0,77 nmol/l/h (1 ng/ml/h), la concentración de potasio en suero es normal y la concentración de cortisol a las 10:00 es menor que a las 07:00

2. Pruebas de imagen

1) TC: permite mostrar un tumor suprarrenal si su diámetro supera los 8–10 mm; un engrosamiento de una rama suprarrenal >6-7 mm o de la glándula entera >10 mm se considera anómalo. La evaluación de la rapidez de lavado del medio de contraste intravenoso permite diferenciar los adenomas (lavado rápido) de los carcinomas, las metástasis y los feocromocitoma.

2) RMN: muestra una sensibilidad y una especificidad similares a las de la TC; es útil para diferenciar los adenomas secretores de aldosterona de los tumores hormonalmente inactivos.

3) la gammagrafía suprarrenal con un análogo del colesterol marcado con 131I es útil para detectar tumores secretores de aldosterona de >1,5 cm de diámetro.

Criterios diagnósticos

Algoritmo diagnóstico: fig. IV.D.5–1.

La sangre para medir el índice aldosterona-renina (evaluación de la ARO o de las concentraciones de renina y aldosterona en plasma) se debe extraer en condiciones ambulatorias por la mañana, idealmente después de que el paciente haya pasado 2 h en posición vertical; en las personas hospitalizadas se puede extraer la sangre 2 veces: por la mañana en decúbito después del descanso nocturno y después de 2 h de verticalización.

Antes de realizar las pruebas hormonales del sistema RAA, es necesario:

1) equilibrar el déficit de potasio (concentración en suero >4 mmol/l)

2) retirar los fármacos que influyan en el equilibrio sodio-potasio y en el sistema RAA:

a) 4 semanas antes de la prueba: espironolactona, eplerenona, amilorida y otros diuréticos, así como los productos que contengan glycyrrhiza

b) 2 semanas antes de la prueba: β-bloqueantes, clonidina, metildopa, inhibidores de la angiotensina convertasa, bloqueadores del receptor de angiotensina, inhibidores de la renina, bloqueadores de los canales de calcio, derivados de la dihidropiridina

3) para tratar la hipertensión arterial, se deben administrar hipotensores que influyan menos en el sistema RAA (verapamilo de liberación prolongada, α-bloqueantes).

En caso de observar una reducción de la ARP <0,77 nmol/l/h (1 ng/ml/h), un aumento de la IAR >30 (en la actualidad, el criterio seleccionado con mayor frecuencia) y una concentración de aldosterona >416 pmol/l (15 ng/dl), es imprescindible realizar pruebas funcionales (principalmente las de supresión de la secreción de aldosterona).

La ausencia de supresión o la supresión insuficiente de la secreción de aldosterona por parte de los estímulos fisiológicos (dieta hiposódica, infusión de NaCl al 0,9 % [prueba de sobrecarga salina]) o los fármacos (fludrocortisona, captopril), así como la falta de aumento de la ARP tras la bipedestación (normas de realización de las pruebas: cap. IV.D.2.1.6), suponen la confirmación del hiperaldosteronismo primario. La prueba intravenosa de sobrecarga salina realizada en posición sentada puede sustituir a la prueba de supresión con fludrocortisona. Conviene recordar que la sobrecarga con una dosis alta de sodio puede ser peligrosa para los pacientes con hipertensión arterial grave (puede incluso inducir una crisis hipertensiva) y provocar una hipopotasemia grave.

Según las recomendaciones de la ES (2016), en los pacientes con hipopotasemia sin otra causa aparente, concentración indetectable de renina en plasma y concentración de aldosterona >20 ng/dl, es posible diagnosticar el hiperaldosteronismo primario sin tener que llevar a cabo pruebas de supresión de la secreción de aldosterona que confirmen dicho diagnóstico (también atañe a los pacientes derivados a una operación quirúrgica).

Después de establecer el diagnóstico de hiperaldosteronismo primario, se debe determinar la causa y localizar la fuente de la secreción autónoma de aldosterona. Se debe realizar una tomografía computarizada (TC) de las glándulas suprarrenales de todos los pacientes, ya que su imagen puede revelar unas glándulas suprarrenales de morfología normal, un macroadenoma suprarrenal unilateral >1 cm, un microadenoma suprarrenal unilateral <1 cm, una hiperplasia suprarrenal unilateral, una hiperplasia suprarrenal bilateral o un carcinoma corticosuprarrenal.

El patrón de referencia a la hora de diferenciar la forma de hiperaldosteronismo primario (según las guías de la ES 2016) es el cateterismo de las venas suprarrenales, que se debe realizar únicamente en centros especializados. En esta prueba, la concentración de aldosterona suele ser 4–5 veces mayor en el lado del tumor.

En las personas <35 años con hiperpotasemia sin otra causa aparente, secreción excesiva de aldosterona y un adenoma suprarrenal unilateral diagnosticado en la TC, no es necesario llevar a cabo el cateterismo de las venas suprarrenales antes de determinar su aptitud para la operación.

En los pacientes con hiperaldosteronismo primario diagnosticado en la infancia o a una edad muy temprana, se deben realizar pruebas genéticas encaminadas a la detección del hiperaldosteronismo familiar (posibles mutaciones de los genes CYP11B2, CYP11B1 y KCNJ5).

Diagnóstico diferencial

1) otras causas de hipopotasemia (cap. XII.D.2)

2) hiperaldosteronismo secundario (véase más abajo)

3) mutación activadora del receptor mineralocorticoide que se manifiesta en embarazadas (la progesterona activa este receptor)

TratamientoArriba

El objetivo del tratamiento es normalizar la presión arterial, la concentración de potasio en suero y la secreción de aldosterona. Se recomienda mantener una masa corporal adecuada, actividad física moderada y una dieta baja en sal  (<100 mmol de sodio al día; también antes de la operación de un adenoma).

Tratamiento quirúrgico

La suprarrenalectomía unilateral es el método de elección en los casos de adenoma secretor de aldosterona (mediante laparoscopia, normalmente con acceso lateral transperitoneal).

Tratamiento farmacológico

1. Bloqueadores del receptor de aldosterona: espironolactona o eplerenona

Indicaciones:

1) antes de la operación de un adenoma secretor de aldosterona

2) contraindicaciones para el tratamiento quirúrgico

3) hiperplasia suprarrenal bilateral (idiopática y familiar)

Posología: espironolactona administrada con la comida en una dosis inicial de 12,5–50 mg 2 × d, que se puede incrementar en caso de necesidad a 100 mg 2 × d (se debe administrar la dosis que garantice la concentración adecuada de potasio sin necesidad de suplementación) o eplerenona 25 mg 2 × d (la dosis se puede incrementar a 100 mg/d). Después de unos meses, se puede reducir la dosis de espironolactona de la mayoría de los pacientes, normalmente a 25 mg 2 × d. También se puede intentar reducir la dosis de eplerenona siempre y cuando la presión arterial esté bien controlada y la concentración de potasio en suero se mantenga en niveles normales.

Efectos adversos de la espironolactona: ginecomastia (en el 50 % de hombres con dosis ≥150 mg/d), impotencia causada por el bloqueo de la acción de los andrógenos y trastornos de la menstruación causados por el bloqueo de la acción de los progestágenos, náuseas, vómitos, diarrea; en caso de intolerancia a la espironolactona, se administra amilorida en dosis de 2 × d, máx. 20 mg/d, normalmente combinada con hidroclorotiazida 12,5–25 mg/d debido a la hipervolemia que genera la amilorida.

2. IECA: se administran en la hiperplasia suprarrenal bilateral si los bloqueadores del receptor de aldosterona (antagonistas de la aldosterona) no consiguen normalizar la presión arterial.

3. GCS en el hiperaldosteronismo familiar tipo I: suele administrarse dexametasona 0,5–0,75 mg/d.

PronósticoArriba

El tratamiento quirúrgico del adenoma secretor de aldosterona conduce a la remisión absoluta de los síntomas en la mitad (35–70 %) de los casos.