Anemia por déficit de vitamina B12

EpidemiologíaArriba

Es la anemia megaloblástica más común. La incidencia anual de la anemia perniciosa se estima en 9-17/100 000 (mayor en el norte de Europa). Afecta con más frecuencia a las mujeres (1,6:1) y a las personas con grupo sanguíneo A e iris azules. La mediana de edad de los enfermos es de 70-80 años, pero puede desarrollarse a cualquier edad y puede ser hereditaria.

Etiología y patogeniaArriba

La demanda mínima diaria de vitamina B12 es ≤5 µg (media de 2,4 µg y 2,6-2,8 µg en las embarazadas). Se obtiene principalmente de la carne y de la leche.  En las personas sanas, las reservas corporales son de 3-5 mg, suficientes para 4 años. Después de unirse al factor intrínseco (FI) producido por las células de la mucosa gástrica, la vitamina B12 se absorbe en el segmento distal del intestino delgado. Tras absorberse se transporta por la sangre después de unirse a la transcobalamina. Su déficit altera la síntesis de las bases púricas, necesarias para la síntesis de ADN, lo cual se manifiesta por medio de trastornos en los tejidos con gran recambio celular (p. ej. la mucosa del tracto digestivo) y del sistema nervioso (alteración del metabolismo de la mielina y atrofia de las fibras nerviosas). El déficit de vitamina B12 puede aparecer en niños cuya madre también lo sufra o que solo se alimenten con leche materna. En estos casos, acarrea trastornos del desarrollo del cerebro y del crecimiento.

Causas del déficit grave de vitamina B12:

1) trastornos de la absorción (provocados por un defecto del factor intrínseco de Castle o del receptor para la absorción del complejo IF-B12 en el íleon)

a) anemia perniciosa

a) estado después de gastrectomía, después de cirugías bariátricas

c) estado después de resección de íleon

d) deficiencia congénita del factor intrínseco de Castle

e) gastritis causada por H. pylori

f) enfermedad de Crohn

g) síndrome de Zollinger-Ellison

h) síndrome de sobrecrecimiento bacteriano

2) trastornos metabólicos congénitos, p. ej. déficit de transcobalamina

3) óxido de nitrógeno utilizado en anestesia.

Causas del déficit leve o moderado de vitamina B12:

1) trastornos de la absorción leves y moderados (liberación defectuosa de la vitamina B12 contenida en los alimentos)

a) gastritis atrófica crónica no inmune leve

b) metformina

c) inhibidores de la secreción de ácido clorhídrico

d) pancreatitis crónica

e) malabsorción selectiva congénita

2) dieta vegana o vegetariana, desnutrición

3) alcoholismo.

La forma más frecuente es la enfermedad de Addison-Biermer (anemia perniciosa), en la que el déficit de vitamina B12 se debe a trastornos en su absorción, que están causados por la presencia de autoanticuerpos contra el factor intrínseco de Castle (FI) y por una gastritis atrófica autoinmune que cursa con aclorhidria y una reducción de la secreción de FI. Los autoanticuerpos anti-FI pueden bloquear la fijación de la vitamina B12 al FI o la unión del complejo FI-vitamina B12 a su receptor en el intestino. La gastritis atrófica está provocada por autoanticuerpos anti-ATPasa H/K de las células parietales gástricas, que destruyen dichas células, reducen la secreción de FI y aumentan el pH del jugo gástrico (aclorhidria), lo que altera la liberación de vitamina B12 de los complejos proteicos.

Las formas congénitas representan un pequeño porcentaje de todos los casos. El más común es el síndrome de Imerslund-Gränsbeck, de herencia autosómica recesiva, en el que la captación ileal del receptor del complejo FI-vitamina B12 se ve reducida; normalmente también se produce proteinuria.

Cuadro clínicoArriba

1. Los síntomas generales de anemia (→más arriba) aparecen en el estadio avanzado.

2. Síntomas del déficit de vitamina B12 no relacionados con la anemia:

1) síntomas gastrointestinales (en ~50 % de los pacientes)

a) pérdida del gusto

b) ardor en la lengua, signos de infección (lengua aumentada, alisada, de color rojo oscuro), con pérdida de apetito y de peso (~50 % de los pacientes adelgazan 5-15 kg)

c) náuseas, estreñimiento o diarrea

2) síntomas neurológicos (su intensificación no se correlaciona con la gravedad de la anemia megaloblástica)

a) parestesias de manos y pies como síntoma de una neuropatía sensitiva periférica progresiva; por lo general, el primer síntoma neurológico es un dolor punzante en las yemas de los dedos de los pies

b) signo de Lhermitte (poco frecuente): sensación de corriente eléctrica a lo largo de la columna al inclinar la cabeza hacia delante que presumiblemente se debe a una desmielinización en la médula espinal cervical

c) entumecimiento de las extremidades

d) pérdida de la sensación de vibración y de la propiocepción como consecuencia de la lesión de los cordones laterales y posteriores, normalmente en un déficit grave (el primer síntoma suele ser la pérdida de la sensación de localización del segundo dedo del pie y de la sensación de vibración)

e) inestabilidad de la marcha, en parte a causa de los trastornos propioceptivos (ataxia)

f) empeoramiento de la vista debido a la atrofia del nervio óptico (muy raro) o de la audición

g) reflejos tendinosos y extrapiramidales potenciados o debilitados (en los casos graves)

h) debilitamiento de los reflejos e hipotonía (en casos muy graves)

i) síntomas vegetativos: hipotensión ortostática, incontinencia urinaria, impotencia

3) síntomas psiquiátricos: alteraciones de las funciones cognitivas, depresión, manía, cambios de humor, alucinaciones y, en las personas mayores el síndrome demencial puede ser el principal síntoma

4) otros

a) canas prematuras

b) piel ligeramente ictérica (color limón), a veces albinismo adquirido (a menudo concomitante a la anemia perniciosa), con menor frecuencia púrpura trombocitopénica

c) infertilidad

d) trombosis (atribuida a la hiperhomocisteinemia).

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Hemograma de sangre periférica

1) la macrocitosis eritrocitaria (VCM generalmente >100 fl) y la normocromía (HCM de 27-31 pg/l) preceden a la aparición de la anemia, se describe anisocitosis y poiquilocitosis significativas, a menudo con presencia de megalocitos (hematíes grades de forma ovalada →fig. VI.D.5-1)

2) reticulocitopenia

c) leucopenia con neutropenia, numerosos granulocitos con núcleo hipersegmentado (1 % de los granulocitos con ≥6 lóbulos o 5 % con ≥5 lóbulos): se trata del primer síntoma de los déficits de vitamina B12 y ácido fólico, aunque suele pasar desapercibido

4) trombocitopenia (moderada), en ocasiones con presencia de plaquetas grandes.

2. Morfología de la médula ósea

Hipercelularidad medular, alta cantidad de precursores de la línea eritropoyética, proliferación megaloblástica con características de eritropoyesis anómala (diseritropoyesis →fig. VI.D.5-2) y hemólisis intramedular, numerosos metamielocitos gigantes y granulocitos gigantes de núcleo en banda, hipersegmentación de granulocitos, presencia de grandes megacariocitos de núcleo multilobulado. En el diagnóstico de rutina de la anemia megaloblástica no es necesario realizar análisis de médula ósea.

3. Otras pruebas de laboratorio

1) reducción significativa de la concentración plasmática de vitamina B12 (porcentaje elevado [hasta un 50 %] de falsos positivos y falsos negativos)

2) aumento de la concentración de homocisteína en suero o plasma (>15 µmol/l →cap. I.B.3.8) y/o del ácido metilmalónico (MMA) en suero (>0,3-0,6 µmol/l)

3) signos de hemólisis moderada: incremento de la actividad de la lactato deshidrogenasa (LDH) en suero, disminución de la concentración de haptoglobina, ligero aumento de la concentración de bilirrubina no conjugada

4) ligero aumento de la concentración de hierro sérico

5) autoanticuerpos

a) anticélulas parietales gástricas (en ~80 % pero menos específica y sensible que la prueba de anticuerpos anti-FI en la anemia perniciosa, ya que también se observan en ~15 % de las personas mayores y en los pacientes con gastritis atrófica no asociada al déficit de vitamina B12)

b) anti-FI (sensibilidad de ~50 %, especificidad >95 % en la anemia perniciosa).

4. Otras exploraciones complementarias

Las endoscopias y los exámenes histológicos de muestras de mucosa gástrica confirman la gastritis atrófica en la anemia perniciosa.

Criterios diagnósticos

El diagnóstico se establece sobre la base del cuadro clínico, de una concentración baja de vitamina B12 y/o una concentración alta de MMA antes del tratamiento. La concentración elevada de MMA posee una sensibilidad y una especificidad mayores que la hiperhomocisteinemia, que también se presenta en el déficit de ácido fólico y la insuficiencia renal.

Se debe determinar la causa del déficit de vitamina B12. Para confirmar la anemia perniciosa, se recomienda realizar la prueba de anticuerpos anti-FI. El test de Schilling ya no se realiza. Asimismo, se recomienda realizar una endoscopia del segmento superior del tracto digestivo y un análisis enfocado en la detección de posibles enfermedades autoinmunes concomitantes, sobre todo de tiroides. En todos los casos se debe descartar el déficit concomitante de ácido fólico. 

Diagnóstico diferencial

1) anemia por déficit de ácido fólico

2) otras anemias diseritropoyéticas (sideroblástica, síndrome mielodisplásico)

3) otros estados que cursen con macrocitosis →tabla VI.C.1-1.

TratamientoArriba

Se administra vitamina B12 IM o Vsc profunda en dosis de 1000 µg 1 × día durante 7-14 días, a continuación 1 × semana hasta que remita la anemia (durante 4-8 semanas). En el tratamiento conservador, sobre todo en las personas con trastornos neurológicos, se administran 1000 µg 1 × mes durante toda la vida. Tras 4-5 días de tratamiento se observa un aumento en el recuento de reticulocitos y una reducción del VCM. Después de 7 días incrementa la concentración de Hb, el recuento de eritrocitos y el Hto, y tras ~2 meses estos parámetros se normalizan. En los pacientes con deficiencia grave al inicio del tratamiento, puede producirse hipopotasemia debido al consumo de potasio necesario para producir nuevas células. A pesar de los trastornos de la absorción, la vitamina B12 VO en dosis altas (1000-2000 µg/d) es igual de eficaz que la administrada por vía parenteral. Si es posible, se debe tratar la enfermedad causante del déficit de vitamina B12 (p. ej. erradicar la H. pylori).  

En las anemias graves con síntomas del aparato circulatorio está indicada la transfusión de concentrado de hematíes.

PREVENCIÓNArriba

Se debe monitorizar a los pacientes tras una gastrectomía o una cirugía bariátrica y a las personas que siguen una dieta vegetariana o vegana estricta (sobre todo las embarazadas y lactantes) para controlar la deficiencia de vitamina B12. Asimismo, se debe considerar la administración preventiva parenteral o VO de B12.

PronósticoArriba

La anemia es totalmente reversible. La neuropatía periférica se puede revertir parcialmente (normalmente en 6 meses), pero las lesiones de la médula espinal son irreversibles. Generalmente, la degeneración de los cordones posteriores y laterales de la médula espinal es irreversible, sobre todo si persiste durante más de un año. En los pacientes con anemia perniciosa, el riesgo de contraer cáncer de estómago es 2-3 veces mayor que en la población general.

El déficit de vitamina B12 (o ácido fólico) puede desembocar en una hiperhomocisteinemia que favorezca el desarrollo de ateroesclerosis y trombosis.