Anemia aplásica

lat. anaemia aplastica

ing. aplastic anaemia (AA)

DefiniciónArriba

La anemia aplásica (AA) es una insuficiencia de médula ósea que se produce como consecuencia de su hipoplasia o aplasia y provoca pancitopenia.

EpidemiologíaArriba

La incidencia anual se estima en 2-6/mill. Puede desarrollarse a cualquier edad (incidencia máxima a los ~30 años). La forma congénita más común es la anemia de Fanconi (1/100 000 nacimientos), de herencia autosómica recesiva. Las formas adquiridas suelen aparecer entre los 15 y los 25 años y en las personas >60 años, con igual frecuencia en ambos sexos.

Etiología y patogeniaArriba

Un trastorno de la células madre hematopoyéticas inhibe la proliferación y la diferenciación de las células progenitoras y precursoras, lo que desemboca en una pancitopenia.

Formas primarias (congénitas, 20 % de los casos):

1) anemia de Fanconi

2) otras anemias hereditarias, p. ej. síndrome de Diamond-Blackfan de herencia autosómica recesiva (disfunción de las glándulas de secreción interna y trastornos del desarrollo óseo: →más adelante), síndrome de Dubowitz, anemia aplásica familiar.

Formas secundarias (adquiridas, 80 % de los casos); causas:

1) forma idiopática: la más frecuente (>70 %)

2) antecedentes de hepatitis aguda (5-10 %) no causada por una hepatitis viral identificable

3) radiación ionizante: exposición accidental, radioterapia

4) sustancias químicas: benceno y otros disolventes orgánicos, trinitrotolueno, pesticidas y herbicidas, anfetaminas

5) fármacos de actividad mielosupresora (sobre todo si se recibieron 1-6 meses antes)

a) potente: citostáticos (→cap. X.E.4.2)

b) reversible o poco frecuente: p. ej. fenilbutazona, metotrexato, cloranfenicol, sulfonamidas, compuestos de oro, cloroquina, clorpropamida, fenitoína, alopurinol, tiacidas

6) infecciones víricas: retrovirus, VHA, VHB, VHC, VIH, virus Herpes, parvovirus B19, virus del dengue

7) enfermedades sistémicas del tejido conectivo, p. ej. LES

8) timoma

9) en el curso de otras enfermedades sanguíneas

a) hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN)

b) crisis aplásicas en una anemia hemolítica

10) embarazo (muy poco frecuente).

La forma congénita suele heredarse como rasgo autosómico recesivo (anemia de Fanconi). Esta forma está ligada a una predisposición a desarrollar SMD, leucemia y otras neoplasias en la infancia.

La AA adquirida se debe a una reacción autoinmune contra las células madre hematopoyéticas (aumenta la actividad citotóxica de los linfocitos T e incrementa la producción de citocinas, especialmente de IFN-γ y TNF-α) y a la estimulación de la apoptosis por parte del sistema Fas/ligando Fas. El número de células T reguladoras está reducido. Una prueba indirecta de la base autoinmunitaria de la enfermedad es que en algunos pacientes se puede restablecer la hematopoyesis normal mediante un tratamiento inmunosupresor.

En esta enfermedad, la alteración de todas las líneas hematopoyéticas es típica, lo que en la mayoría de los casos produce leucopenia y trombocitopenia concomitantes a la anemia.

Cuadro clínicoArriba

El desarrollo de la enfermedad puede ser rápido (en unos días) o lento (en semanas o meses).

Los síntomas dependen del grado de citopenia en sangre periférica:

1) síntomas de anemia e hipoxia de órganos: normalmente disnea durante el esfuerzo físico, debilidad

2) síntomas de neutropenia: fiebre, alta tendencia a sufrir infecciones

3) síntomas de trombocitopenia (→cap. VI.J.1).

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Hemograma de sangre periférica

1) anemia normocítica normocrómica

2) recuento muy bajo de reticulocitos (<10 000/µl)

3) leucopenia con neutropenia (generalmente <1500/µl)

4) trombocitopenia (en los casos graves <10 000/µl), plaquetas de volumen reducido.

2. Morfología de la médula ósea (biopsia por trepanación y por aspiración)

Reducción significativa del número de células hematopoyéticas (<30 %), a veces se observan aglomeraciones aisladas de múltiples células (médula en patrón manchado o moteado), en el contexto de una médula con hipocelularidad, con aumento del espacio con contenido en tejido adiposo (proporción entre el recuento de adipocitos y de células hematopoyéticas >3); ausencia de células neoplásicas; el resto de células hematopoyéticas (principalmente linfocitos y plasmocitos) presentan un aspecto normal; reducción significativa o ausencia de megacariocitos.

3. Análisis citogenéticos y moleculares

En la mayoría de pacientes, el análisis citogenético de médula ósea arroja resultados normales; un 12 % de los pacientes presenta anomalías citogenéticas clonales (trisomía del 6 o del 8, pérdida de Y o del20q). En la anemia de Fanconi, se observa un aumento en el número de fracturas cromosómicas en los linfocitos de sangre periférica tras la exposición al diepoxibutano (DEB). En la mayoría de pacientes con AA adquirida, se pueden constatar mutaciones somáticas, normalmente PIGA (HPN), BCOR/BCORL1 y mutaciones características de las neoplasias mieloides: p.ej. ASXL1 y DNMT3A. Estas mutaciones indican la presencia de una hematopoyesis clonal que puede progresar a SMD, leucemia mieloide aguda (LMA) o HPN (especialmente tras un tratamiento inmunosupresor). Este riesgo es mayor en caso de mutaciones de DNMT3A, ASXL1, TP53, RUNX1 y CSMD1.

4. Pruebas de inmunofenotipo de células sanguíneas

En la citometría de flujo, el clon HPN (→cap. VI.D.6.2.4) se detecta en un 40-60 % de los casos (AA/HPN).

5. Otras exploraciones complementarias

Concentración de vitamina B12 y ácido fólico en suero, estudios virológicos (para detectar VHA, VHB, VHC, VEB, VIH, CMV), valoración de la función hepática, prueba de anticuerpos antinucleares (AAN) y anti-dsDNA, radiografía o TC de tórax, ecografía abdominal.

Criterios diagnósticos

El diagnóstico de AA se basa en la presencia de ≥2 de 3 citopenias (neutropenia <1500/µl, trombocitopenia <50 000-100 000/µl y anemia Hb <10 g/dl) e hipocelularidad medular tras excluir otras causas.

El cuadro clínico, el pronóstico y el tratamiento dependen directamente de la gravedad de las lesiones.

Niveles de gravedad de la AA:

1) no grave (NSAA): no cumple los criterios de la forma grave y muy grave

2) grave (SAA)

a) celularidad de médula ósea <25 % o <50 % si las células hematopoyéticas constituyen <30 % de las células medulares

b) ≥2 de 3 criterios: recuento de neutrófilos <500/µl, recuento plaquetario <20 000/µl, recuento de reticulocitos <20 000/µl

3) muy grave (VSAA) con un recuento aún menor de neutrófilos <200/µl.

Diagnóstico diferencial

1) leucemias agudas, principalmente leucemia linfoblástica aguda con hipocelularidad medular, tricoleucemia (monocitopenia típica; en 10-20 % de los casos sin esplenomegalia) y leucemia de linfocitos grandes granulares

2) síndromes mielodisplásicos, sobre todo las formas hipocelulares

3) anemia megaloblástica grave

4) infiltrado en la médula ósea por parte de un tejido anómalo: fibrosis, linfomas, neoplasias sólidas, rara vez enfermedad de Gaucher

5) infecciones: VIH, VHC, VHB

6) enfermedades asociadas a esplenomegalia que provocan hiperesplenismo (→cap. VI.B.2.2)

7) hemoglobinuria paroxística nocturna.

Historia naturalArriba

La enfermedad puede progresar rápidamente, pero en muchos pacientes el curso permanece estable durante varios años, e incluso puede producirse una mejoría espontánea. Por lo general, la NSAA no supone un riesgo para la vida. Sin tratamiento específico, un 80 % de los pacientes con SAA o VSAA fallecen en un período de 2 años. El riesgo de complicaciones y muerte se correlaciona con el grado de citopenia, y en menor medida, con la celularidad de la médula ósea. Las causas de muerte más frecuentes son infecciones fúngicas graves o sepsis bacteriana.

La AA puede progresar a SMD (10-20 %), LMA o HPN.

TratamientoArriba

Se debe eliminar la causa potencial. Los pacientes con AA leve o moderada no suelen requerir tratamiento. La AA grave y muy grave precisa de un tratamiento hematológico especializado e inmediato.

Tratamiento causal

1. Trasplante alogénico de células hematopoyéticas (alo-TPH): tratamiento de elección en los pacientes <50 años con AA grave o muy grave si hay un donante familiar HLA compatible y el paciente puede someterse al procedimiento. La curación se logra en un 60-90 % de los casos.

En caso de que no hubiera respuesta después de 6 meses de tratamiento inmunosupresor, y si el estado del paciente lo permite, se recomienda llevar a cabo un alo-TPH de un donante familiar (en pacientes >50 años) o un alo-TPH de un donante no familiar pero HLA compatible (en pacientes <50 años). Si no se encontrara un donante no familiar, se puede considerar un donante alternativo (haploidéntico) o un trasplante de sangre del cordón umbilical.

Antes del trasplante, las transfusiones de sangre y sus componentes se deben limitar al mínimo imprescindible. A modo de acondicionamiento, se administran ciclofosfamida (200 mg/kg) y globulina antitimocítica.

Los factores pronósticos más importantes son la edad del enfermo (la mortalidad asociada al TPH es >50 % en los pacientes >50 años), el origen de las células hematopoyéticas (en la AA es más beneficioso trasplantar células madre de médula ósea que de sangre periférica; el trasplante con un donante no familiar conlleva un mayor riesgo de muerte y GvHD) y el bajo recuento absoluto de reticulocitos y linfocitos. Los beneficios más importantes del TPH son el bajo riesgo de recurrencia y de desarrollar trastornos posteriores causados por la proliferación clonal, especialmente HPN y SMD.

2. Tratamiento inmunosupresor: globulina antitimocítica (ATG), de caballo o de conejo (la de caballo garantiza un mayor porcentaje de respuesta y una supervivencia más larga), en combinación con ciclosporina (administrada durante ≥6 meses, aunque se tiende a prolongar el tratamiento hasta 1 año en dosis menores). Es el tratamiento que se administra a los pacientes que no son aptos para un alo-TPH, incluidos aquellos con AA no grave que requieren transfusiones de concentrado de hematíes o concentrados de plaquetas. Normalmente, se administran glucocorticoides simultáneamente para reducir los efectos adversos de la ATG. La respuesta al tratamiento suele producirse a las 10-12 semanas (como máximo en 4 meses). Un 60-80 % de los pacientes con AA adquirida experimentan efectos positivos (el porcentaje de supervivencias a 5 años es similar al del TPH), pero la mayoría no presentan un hemograma normal. Existe riesgo de que desarrollen HPN, SMD y leucemia mieloide aguda. El tratamiento inmunosupresor combinado también es eficaz para tratar las recidivas.

3. Andrógenos (p. ej. oximetolona 2,5 mg/kg/d): suelen ser eficaces en la anemia de Fanconi y la AA adquirida en caso de resistencia o contraindicaciones al tratamiento inmunosupresor. Si no se registra ninguna mejoría tras 4-6 meses, se debe interrumpir el tratamiento. En caso de que produzcan efectos beneficiosos, se deben ir retirando progresivamente.

4. Alemtuzumab: se puede considerar en los pacientes con resistencia al tratamiento inmunosupresor.

5. Eltrombopag: agonista del receptor de la trombopoyetina, indicado en el tratamiento de los pacientes con AAG adquirida que hayan desarrollado resistencia al tratamiento inmunosupresor anterior o que hayan recibido con anterioridad un tratamiento intensivo y no sean aptos para un alo-TPH. Algunos recomiendan combinar el eltrombopag con el tratamiento inmunosupresor en primera línea (GAT con ciclosporina).

6. Glucocorticoides: a pesar de su frecuente administración, no son recomendables, ya que su eficacia es baja y aumentan el riesgo de sufrir infecciones fúngicas invasivas. De forma excepcional, se administran como profilaxis a corto plazo de la enfermedad del suero después de la ATG.

Tratamiento de soporte

1. Transfusión de concentrado de hematíes y concentrado de plaquetas (leucorreducidos): solo en caso de necesidad; se deben evitar las transfusiones de familiares para prevenir una aloinmunización que pudiera complicar un posterior TPH de un donante familiar. En los pacientes que estén recibiendo globulina antitimocítica o se hayan sometido a un alo-TPH, solo se pueden transfundir concentrados de hematíes irradiados. Las personas que hayan recibido múltiples transfusiones pueden desarrollar sobrecarga de hierro. Tratamiento quelante →cap. III.J.11.2. En situaciones especiales, transfusión de concentrado de granulocitos →cap. VI.K.3.4.

2. Prevención de infecciones bacterianas y fúngicas: en ciertos casos (no es necesaria en todos los enfermos); con neutropenia <200/µl, la administración VO de quinolona y un azol antimicótico está justificada; profilaxis de neumocistosis durante ≥6 meses después del tratamiento inmunosupresor o el TPH; profilaxis antiviral (aciclovir) en caso de tratamiento con GAT o alo-TPH. Las infecciones, principalmente la aspergilosis pulmonar invasiva (→cap. II.D.3.15), son la causa principal de muerte de los pacientes con SAA.

3. Factores de crecimiento: en las infecciones graves resistentes a antibióticos y antimicóticos, el G-CSF 5 µg/kg/d VSc aumenta el recuento de neutrófilos de forma transitoria. No se recomienda administrar fármacos estimulantes de la eritropoyesis, puesto que los pacientes tienen una concentración elevada de eritropoyetina y no responden al tratamiento.

Situaciones especialesArriba

Embarazo

En ~50 % de los embarazos, la madre y/o el feto sufren complicaciones. El riesgo de recurrencia de la AA en el embarazo es considerable (33 %). La mayoría de embarazadas necesitan transfusiones durante el embarazo y el parto. Se recomienda mantener un recuento plaquetario >20 000/µl. Cuando los valores del hemograma disminuyen de forma repentina o la paciente necesita transfusiones, se puede administrar ciclosporina 5 mg/kg VO; la respuesta se produce a las 6-12 semanas.

Aplasia eritrocítica pura

La aplasia eritrocítica pura (pure red cell aplasia, PRCA) se caracteriza por una reducción significativa de la eritropoyesis en la médula ósea (eritroblastos <0,5 %) y del número de reticulocitos en la sangre periférica (<20 000/µl), sin que se produzcan cambios en otras líneas celulares. La anemia grave es normocítica normocrómica con una concentración de eritropoyetina normal o elevada. El diagnóstico diferencial debe contemplar el SMD.

La PRCA puede ser congénita o adquirida. La forma congénita (anemia de Diamond-Blackfan), que en un 90 % de los casos se diagnostica en el 1.er año de vida, suele deberse a una mutación espontánea. Cursa con defectos craneofaciales, del pulgar, con menos frecuencia del sistema genitourinario, y estatura baja. En ~25 % de los casos la anemia remite de forma espontánea.

La forma adquirida es una enfermedad autoinmune y puede ser primaria (idiopática) o, con menor frecuencia, secundaria a otras enfermedades y fármacos. La PRCA inducida por infecciones víricas (parvovirus B19 [presencia de pronormoblastos gigantes con vacuolas en la médula ósea], VEB, virus hepatotropos) o fármacos (p. ej. azatioprina, isoniazida, rifampicina, fludarabina) es de curso agudo y transitorio. Sin embargo, el curso de la PRCA asociada a un timoma (<4 %) o a otra enfermedad autoinmune (p. ej. LES, AR, miastenia) o linfoproliferativa (leucemia linfocítica crónica, linfadenopatía angioinmunoblástica, leucemia linfocítica granular grande) es crónico. La PRCA también puede presentarse en embarazadas (a menudo recurrente en los siguientes embarazos) y después de un alo-TPH en los casos de alta incompatibilidad de grupos sanguíneos AB0 entre el donante y el receptor (el receptor presenta anticuerpos contra los eritrocitos del donante).

La PRCA adquirida también se ha diagnosticado en algunos pacientes tratados con fármacos estimulantes de la eritropoyesis (FEE) de administración subcutánea, principalmente con epoetina α (92 % de los casos), utilizados en el contexto de la anemia asociada a la insuficiencia renal crónica (ERC). Los anticuerpos de clase IgG inactiva tanto el FEE administrado como la eritropoyetina endógena. Asimismo, inhiben la eritropoyesis de forma selectiva. Criterios de diagnóstico: tratamiento con FEE ≥3 semanas, reducción constante y rápida de la concentración de Hb (0,1 g/dl al día), reducción significativa del número de reticulocitos y reacción alérgica cutánea o generalizada.

En el tratamiento de la AEP congénita y adquirida, se utilizan glucocorticoides y transfusiones de concentrados de hematíes. En caso de resistencia a los glucocorticoides, se administran otros fármacos inmunosupresores (p. ej. ciclosporina, GAT, ciclofosfamida), dosis altas de IGIV o anticuerpos monoclonales (rituximab y alemtuzumab); si no hubiera respuesta a la inmunosupresión, se pueden considerar las plasmaféresis o la esplenectomía. En la enfermedad de Diamond-Blackfan, el alo-TPH produce efectos beneficiosos. Los timomas se extirpan, ya que son localmente invasivos. No obstante, esto no siempre induce la remisión de la anemia. En caso de infección persistente por parvovirus B19, se administra IGIV 0,4 g/kg/d durante 5-10 días. La AEP asociada al embarazo suele remitir tras el parto; en los casos graves se administran glucocorticoides y se transfunden concentrados de hematíes. En los casos de AEP inducidos por alo-TPH, se han descrito respuestas positivas al rituximab, a los AEE y a la azatioprina. Cuando la AEP está ligada a la administración de AEE, es necesario retirarlos de inmediato y administrar un tratamiento inmunosupresor. En los casos graves de anemia secundaria a ERC, se debe considerar el trasplante de riñón.