Linfoma folicular

ing. follicular lymphoma (FL)

El linfoma folicular es una neoplasia de los centros germinales de los folículos linfoides compuesta por células B (centrocitos y centroblastos), que reproducen la arquirtectura folicular al menos parcialmente. Los centroblastos son células B que tras exposición al antígeno proliferan fisiológicamente en el centro germinal. Son grandes, con núcleo redondo u oval y varios nucléolos. Maduran a centrocitos, células medianas o pequeñas con un núcleo irregular y a menudo hendido, que son las que predominan cuantitativamente.

El linfoma folicular es el linfoma de crecimiento lento más frecuente en EE. UU. y Europa Occidental (~20 %). En estas regiones, la tasa de incidencia anual es de 2,2-3,2/100 000. Es mucho más baja en Europa Oriental, Asia y África. La mediana de edad de aparición es de 59-65 años. Las mujeres enferman 1,7 veces más frecuentemente que los hombres.

En el cuadro clínico predominan adenopatías generalizadas y asintomáticas, esplenomegalia, y afectación medular y de sangre periférica. Los ganglios linfáticos afectados pueden aumentar y disminuir de tamaño periódicamente de forma espontánea. Es mucho menos frecuente la afectación extraganglionar a nivel del tubo digestivo, piel, tejidos blandos, mamas y anexos oculares. La forma localizada (grado I-II) se detecta en <25 % de los pacientes. Los síntomas generales son raros.

El diagnóstico se basa en la detección de infiltrados nodulares de centrocitos, con áreas de infiltración difusa en las que se observa un pequeño porcentaje de centroblastos (→fig. VI.G.3-1). El número de centroblastos tiene importancia pronóstica y es básico para la clasificación de linfoma folicular según el grado de malignidad histopatológica: grado G1 y G2 (0-15 centroblastos pc) y G3 (>15 centroblastos). El grado G3 se subdivide según la presencia de centrocitos (G3A), o si hay un reemplazo total por centroblastos o inmunoblastos (G3B). Un 80-90 % de los casos de linfoma folicular se diagnostica en grados G1 o G2. Entre los linfomas foliculares en grado G3 predominan las formas G3A (75 %). Un 60-80 % de los linfomas foliculares de grado G3B, y mucho menos frecuentemente en los grado G3A, se observan áreas de infiltración difusa de centroblastos (LDCBG) en el mismo o en otros ganglios. Los folículos neoplásicos también contienen otras células características de los centros germinales, células dendríticas foliculares, linfocitos T foliculares e histiocitos. La actividad proliferativa Ki-67 en G1 y G2 es baja (<20 %), pero en G3 es de >20 %.

También es característica una expresión aumentada de la proteína BCL6 y de la BCL2 que bloquea la apoptosis (en caso de BCL2 depende de una alteración citogenética típica t(14;18)(q32;q21), y en casos poco frecuentes de variantes en forma de t(2;18) y t(18;22) →Patogenia). La t(14;18) se presenta en ~90 % de los casos de G1 y G2, pero en la mayoría de los casos de G3 es BCL2-negativa. La translocación mencionada no es específica del linfoma folicular. Puede presentarse en LDCBG y en células B reactivas de los centros germinales. La traslocación t(14;18) se presenta como alteración citogenética única solo en un 10 % de los casos de linfoma folicular. Con la progresión de la enfermedad aparecen alteraciones cromosómicas secundarias.

Para la estadificación de linfoma folicular se puede utilizar tanto la TC de tórax, abdomen y pelvis, como la PET-TC, que es especialmente útil para confirmar el grado limitado (I-II) de la enfermedad antes de una radioterapia planificada.

Pronóstico muy bueno, con una supervivencia media superior a diez años (FLIPI →tabla VI.G.3-7). Algunos enfermos requieren únicamente observación. En ~20 % de los casos el curso de la enfermedad es agresivo con períodos cortos de remisión, frecuentes recidivas y un tiempo de supervivencia más corto.

El manejo que se presenta a continuación no se aplica a los pacientes con linfoma folicular de grado de malignidad histológica 3B que deben ser tratados como el LDCBG, ni a las variantes de linfoma folicular (→más adelante).

Tratamiento de primera línea. En pacientes con linfoma folicular en estadio limitado (sin alteración ganglionar voluminosa, bulky disease) se recomienda radioterapia (RT) radical a dosis de 24-30 Gy, que en un 40-50 % de los casos puede conseguir la curación completa. Si la toxicidad de la RT supera los potenciales beneficios, se recomienda rituximab en monoterapia o solamente observación. Otra opción, sobre todo si se detectan factores pronósticos desfavorables o gran masa tumoral, es la inmunoquimioterapia (como en CS III/IV), eventualmente con RT complementaria.

Una indicación para comenzar el tratamiento en el linfoma folicular avanzado (≥CS II bulky) es la enfermedad sintomática o una gran masa tumoral, definida por ≥1 criterio del Groupe d’Étude des Lymphomes Folliculaires (GELF) o de la British National Lymphoma Investigation (BNLI). Los demás casos requieren observación.

Criterios GELF: masa ganglionar o extraganglionar ≥7 cm, afectación de ≥3 sitios ganglionares, cada uno de ellos de ≥3 cm, esplenomegalia sintomática, compresión de órganos, exudado pleural o ascitis, síntomas generales, citopenia (Hb <10 g/dl, leucocitos <1000/µl, PLT <100 000/µl), presencia de >5000/µl de células del linfoma en sangre, actividad de LDH >LSN o concentración de β2-microglobulina ≥3 mg/l.

Criterios BNLI: síntomas generales o prurito, rápida progresión generalizada del linfoma en los últimos 3 meses, afectación medular causante de citopenia (Hb ≤10 g/dl, leucocitos <3000/µl, PLT <100 000/µl), infiltración de órganos con amenaza para la vida, infiltración renal o hepática, cambios óseos. El tratamiento de primera línea recomendado es la inmunoquimioterapia combinando un anticuerpo monoclonal anti-CD20 (rituximab u obinutuzumab) con bendamustina (no registrada para esta indicación), o esquema CVP o CHOP de preferencia en pacientes con buen estado funcional y con una enfermedad más agresiva. El obinutuzumab asegura una supervivencia libre de progresión (SLP) más larga que el rituximab, pero es más tóxico. En Polonia no está financiado en casos de linfoma folicular. Se prefieren los esquemas con bendamustina, puesto que es igual de eficaz y menos tóxica que CHOP. Debido a su excesiva toxicidad, los protocolos de inmunoquimioterapia basada en análogos de la purina (fludarabina) no se recomiendan en linfoma folicular. Las opciones terapéuticas en pacientes con contraindicaciones por edad o comorbilidades para la quimioterapia mencionada son: rituximab en monoterapia (1 x semana durante 4 semanas, sobre todo en casos de curso lento con pequeña masa tumoral), dosis reducidas de citostáticos (p. ej. bendamustina) o número reducido de ciclos de inmunoquimioterapia con tratamiento completo con rituximab, tratamiento combinado de un fármaco alquilante (clorambucilo o ciclofosfamida) con rituximab; radioinmunoterapia (ibritumomab tiuxetán), inclusión en ensayos clínicos. En casos de afectación masiva o con síntomas locales se puede utilizar adicionalmente RT paliativa a dosis de 4-30 Gy. Tras conseguir una remisión al menos parcial, se recomienda un tratamiento de mantenimiento con un anticuerpo anti-CD20 anteriormente utilizado: rituximab 375 mg/m2 cada 8 semanas 12 veces en pacientes previamente tratados con inmunoquimioterapia, o 4 veces en pacientes tratados con rituximab en monoterapia, o bien obinutuzumab 1000 mg cada 8 semanas 12 veces. La radioinmunoterapia de consolidación puede ser alternativa al tratamiento de mantenimiento.

Tratamiento de la enfermedad refractaria o recidivante. La recidiva del linfoma folicular debe documentarse histológicamente para descartar la transformación en un linfoma agresivo. Las indicaciones para el tratamiento de una recidiva o progresión del linfoma folicular son iguales que para el tratamiento de primera línea. No se recomienda rituximab en la recidiva cuando se produce hasta 6 meses desde su administración. En estos casos se utilizan los esquemas basados en obinutuzumab (registrado para esta indicación asociado a bendamustina). Si la recidiva se produce después de 24 meses desde el final del tratamiento de primera línea, se puede utilizar el mismo u otro esquema de inmunoquimioterapia. En caso de antecedentes de recidivas o resistencia, se debe utilizar otro protocolo de inmunoquimioterapia distinto al anterior o un tratamiento basado en fármacos moleculares como lenalidomida en combinación con un anticuerpo anti-CD20 (indicaciones fuera de la ficha técnica), idelalisib en monoterapia (después de ≥2 líneas de tratamiento, no financiado en Polonia), radioinmunoterapia o tratamiento en ensayos clínicos. En EE. UU. se han registrado 2 inhibidores de la fosfatidilinositol 3-cinasa más recientes para los enfermos con linfoma folicular después de ≥2 líneas de tratamiento: duvelisib y copanlisib. Se puede considerar RT en caso de recidiva localizada o para controlar los síntomas locales. En pacientes que lograron una remisión completa (RC) o parcial (RP) después del tratamiento de segunda o de las siguientes líneas, se recomienda una terapia de mantenimiento, consolidación con auto-TPH o, eventualmente, alo-TPH. Se utiliza el tratamiento de mantenimiento con rituximab iv. a dosis de 375 mg/m2 cada 12 semanas durante 2 años. Se renuncia a este esquema en caso de progresión del linfoma folicular durante el tratamiento de mantenimiento con rituximab después de un tratamiento de primera línea o durante los 6 meses siguientes a su finalización. El mantenimiento con obinutuzumab es igual que en la primera línea. Se puede realizar una consolidación de la remisión del linfoma folicular refractario o recidivante con auto-TPH en pacientes más jóvenes, sin importantes comorbilidades, sobre todo en una recidiva temprana que se presenta después de inmunoquimioterapia de primera línea (<2 años). La movilización de las células madre para auto-TPH puede ser ineficaz tras un tratamiento previo con análogos de las bases púricas, lo que debe tenerse en cuenta a la hora de elegir el tratamiento de primera y las siguientes líneas. El alo-TPH es un método terapéutico capaz de conseguir curación, pero se asocia con una alta toxicidad y mortalidad relacionada con el trasplante. Se puede considerar alo-TPH en pacientes seleccionados con linfoma folicular refractario y recidivante: más jóvenes, sin enfermedades concomitantes, con resistencia a otros métodos terapéuticos, también en caso de recidivas tempranas o una recidiva tras auto-TPH. Se recomienda el acondicionamiento de intensidad reducida (AIR).

El riesgo de transformación histológica del linfoma folicular a linfoma agresivo es del 3 %/año. Con mayor frecuencia es el LDCBG, pero también pueden presentarse HGBL, LB, LLB y LHC. Raramente puede producirse una recidiva en forma de linfoma folicular en pacientes con un LDCBG previamente diagnosticado. Siempre se debe verificar si el linfoma transformado no es un DHL, puesto que en este caso el procedimiento es distinto (→cap. VI.G.3.4.1). Se recomienda tratar la transformación histológica de linfoma folicular en LDCBG en el marco de los ensayos clínicos. Se utiliza además inmunoquimioterapia basada en R-CHOP o, en los pacientes tratados anteriormente con antraciclinas, protocolos de quimioterapia utilizados en LDCBG refractario o recidivante. Al conseguir por lo menos una RP, puede considerarse auto-TPH. En un linfoma folicular transformado, refractario y recidivante, se utiliza el tratamiento de LDCBG de segunda línea, con un eventual auto-TPH o alo-TPH. En EE. UU. se han registrado 2 fármacos de mecanismo CAR-T para el tratamiento de transformaciones de linfomas foliculares en LDCBG, después de ≥2 líneas de tratamiento sistémico: tisagenlecleucel y axicabtagén ciloleucel.

Variantes de linfoma folicular

1) Variante difusa: generalmente se manifiesta como un paquete de adenopatías inguinales de gran tamaño. Histológicamente predomina un infiltrado difuso con pequeños folículos linfoides (CD23+). En la mayoría de los casos se produce del(1p36), pero no t(14;18).

2) Variante testicular: afecta un testículo, sobre todo en niños. No aparece t(14;18).

3) Neoplasia folicular in situ (NFIS): presencia de un gran número de centrocitos clonales BCL2+ en los centros germinales de un ganglio linfático (o del tejido linfático extraganglionar) que no cumple con los demás criterios diagnósticos de linfoma folicular (no tiene composición difusa). Puede ser un hallazgo accidental en un ganglio linfático reactivo o afectado por otra neoplasia. La NFIS puede progresar hacia linfoma folicular, coexistir con este y con otros linfomas, por lo que requiere una verificación de las adenopatías. Las células B similares a linfoma folicular (con reordenación de BCL2) pueden detectarse en la sangre periférica de hasta en un 70 % de las personas >50 años.

4) Linfoma folicular de tipo duodenal: afecta principalmente a personas de mediana edad. La mayoría de los casos cursa con una afectación aislada (estadio IE o IIE) del duodeno y otros segmentos del intestino delgado en forma de múltiples pólipos pequeños, compuestos de folículos linfoides en la mucosa y submucosa. Pueden detectarse de forma incidental, durante una endoscopia realizada por otras indicaciones. El pronóstico es muy favorable: <10 % progresa a la forma ganglionar. La mayoría de los enfermos requiere únicamente una vigilancia estrecha.

5) Linfoma folicular pediátrico: también puede presentarse en adultos con una frecuencia considerablemente mayor en hombres que en mujeres (10:1), en forma de adenopatía aislada y asintomática en la región de cabeza y cuello. No se observa t(14;18). A pesar del grado G3, el curso es indolente con un pronóstico muy bueno tras la extirpación quirúrgica.

6) Linfoma cutáneo primario centrofolicular (PCFCL): es el linfoma cutáneo primario de células B más frecuente. Aparece principalmente en personas de mediana edad. Generalmente adopta la forma de lesiones cutáneas aisladas en la cabeza o el tórax, con menor frecuencia en las extremidades inferiores. En un 15 % cursa en forma de lesiones cutáneas multifocales. Estas lesiones por lo general no se ulceran y tienden a recurrir en el área de su localización primaria. Raramente se extienden las lesiones a otros tejidos y órganos. Las células del PCFCL muestran expresión de antígenos pan-B y BCL6, expresión variable de CD10 y, raramente de BCL2. No se presentan los típicos cambios citogenéticos y moleculares.