Linfomas no Hodgkin

lat. lymphoma non-Hodgkin

ing. non-Hodgkin lymphoma (NHL)

DefiniciónArriba

Los linfomas no Hodgkin (linfosarcomas, linfomas no hodgkinianos, LNH) son un grupo de enfermedades neoplásicas que se caracterizan por una expansión clonal de las células linfoides en diferentes estadios de diferenciación de los linfocitos B o T normales, o de células citotóxicas naturales (NK). Debido a la heterogeneidad morfológica y funcional de las células linfoides, así como a su presencia en múltiples órganos, los LNH ofrecen gran variedad de características histopatológicas y clínicas (→tabla VI.G.1-1). Un 10 % de todos los casos de linfoma son linfomas de Hodgkin (→cap. VI.G.4).

ClasificaciónArriba

La clasificación de LNH vigente es la propuesta por la OMS, en la que el diagnóstico se basa en los criterios histológicos, inmunohistoquímicos, citogenéticos y moleculares, y en el cuadro clínico de la enfermedad (→tabla VI.G.1-1). Esta clasificación refleja el origen del linfoma a partir de una célula linfoide normal debidamente diferenciada. Los LNH se han clasificado en linfomas de células B, T o de células NK. Según el grado de madurez de la célula que inicia el crecimiento neoplásico se clasifican en proliferaciones de células precursoras (linfoblastos) que maduran en los órganos linfoides primarios (médula, timo); y en las células más diferenciadas (linfocitos maduros) originadas en los órganos linfoides periféricos (ganglios linfáticos, placas de Peyer, bazo, tejido linfoide asociado a mucosas del tubo digestivo). Para los fines clínicos, los LNH se clasifican en linfomas de crecimiento lento (indolentes) y agresivos (→Tratamiento y Pronóstico). También se distinguen las denominadas lesiones linfoproliferativas tempranas que son asintomáticas, pero pueden progresar hacia neoplasias sintomáticas del sistema linfático, como la linfocitosis B monoclonal (LBM), la gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI), la neoplasia folicular in situ (NFIS), y la neoplasia de células del manto in situ.

EpidemiologíaArriba

La prevalencia del LNH depende del área geográfica (mayor en Europa y EE.UU.). Es de 2-18/100 000 en hombres y 1-11/100 000 en mujeres. Los LNH ocupan el 6.o lugar en la prevalencia de neoplasias y mortalidad provocada por neoplasias en adultos. La incidencia ha ido en aumento hasta principios del siglo XXI y en la actualidad parece estable, sobre todo en los países desarrollados. En Polonia aparecen entre 10 y 20 nuevos casos por cada 100 000 habitantes-año. El primer pico de enfermedad se presenta en la 2.a-3.a década de la vida, y el segundo en la 6.a-7.a.

La mayoría de los LNH son proliferaciones de linfocitos B (86 %), más raramente de linfocitos T (12 %) y células NK (2 %). La prevalencia relativa de los distintos subtipos también depende del área geográfica. Los tipos más frecuentes son el linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG, 30-35 %), y el linfoma folicular (LF, 10-20 % en Europa Occidental y EE. UU.).

Etiología y patogeniaArriba

Etiología

La etiología de la mayoría de los LNH es desconocida. Entre los factores con una demostrada relación casual se encuentran factores ambientales, infecciosos, inmunológicos y yatrogénicos. También es importante la predisposición genética. Los familiares de 1.er grado de pacientes con LNH, linfoma de Hodgkin y LLC tienen un riesgo de padecer una neoplasia linfática 1,7, 3,1 y 8,5 veces mayor, respectivamente.

1. Factores ambientales

Se observa una mayor incidencia en agricultores en contacto con herbicidas y pesticidas, personas expuestas a radiaciones ionizantes, así como en bomberos y personas obesas (IMC ≥30 kg/m2).

2. Infecciones víricas

1) Virus linfotrópico humano de células T tipo 1 (VHLT-1). En poblaciones con elevada prevalencia de anticuerpos anti-VHLT-1 se detecta una mayor incidencia de leucemia o linfoma de células T del adulto (LLCTA). Sin embargo, el LLCTA aparece solo en un 2-4 % de las personas infectadas, lo que demuestra la participación de múltiples factores en su etiopatogenia.

2) Virus de Epstein-Barr (VEB). Aparece en un 95 % de los casos de linfoma de Burkitt endémico (LB) y en casi un 20 % de los casos de LB en regiones diferentes a la región de África Central. El VEB también es un importante factor etiológico de otros LNH (VEB + LDLBG, sin especificar, LDLBG asociado a inflamación crónica, granulomatosis linfomatoide, linfoma de efusión primaria, LPB, LGG-NK, LTAI, linfoma de células T/natural killer extranodal), sobre todo en inmunodeprimidos, como en enfermos con infección por el VIH, o en trasplantados. Desempeña un papel importante en la proliferación de los linfocitos B infectados, la interacción de la proteína viral que transforma LMP1 con el receptor celular antiapoptótico del factor de necrosis tumoral (TNF). El tiempo prolongado de supervivencia y la proliferación aumentada de los linfocitos B infectados favorece la aparición de alteraciones citogenéticas, incluida la translocación del oncogén MYC del cromosoma 8 hasta las regiones reguladoras de los genes de inmunoglobulinas en los cromosomas 2, 14 o 22. Estas aberraciones activan el oncogén MYC y favorecen la proliferación autónoma de las células.

3) Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Los LNH son una complicación frecuentes de la infección por el VIH, sobre todo en la fase de enfermedad establecida (SIDA). Probablemente debido a una inmunodeficiencia grave, el VIH favorece la aparición de otras infecciones víricas, como el VEB y VHH-8, y la acumulación de aberraciones citogenéticas que llevan a la transformación a linfoma (→cap. XI.I).

4) Virus humano herpes tipo 8 (VHH-8) es factor etiológico del sarcoma de Kaposi. En los enfermos infectados por el VIH aumenta en 15 veces el riesgo de padecer linfoma de efusión primaria. Las enfermedades linfoproliferativas asociadas a VHH-8 (incluyendo VHH-8+ LDLBG, sin especificar y enfermedad de Castleman multicéntrica) también aparecen con mayor frecuencia en el curso de la infección por el VIH.

5) Virus de la hepatitis C (VHC): la infección por VHC se asocia con un elevado riesgo de desarrollar linfoma linfoplasmocitario y linfoma esplénico de la zona marginal (LEZM). También de otras neoplasias linfáticas, sobre todo de las productoras de crioglobulinas.

3. Infecciones bacterianas y enfermedades autoinmunes

Son importantes factores etiopatogénicos del LNH, sobre todo de linfomas de zona marginal (LZM) que se desarrollan en el tejido linfoide asociado a mucosas del tubo digestivo y de las glándulas exocrinas (mucosa-associated lymphoid tissue, MALT), de las vías respiratorias (bronchus-associated lymphoid tissue, BALT) y de la piel (skin-associated lymphoid tissue, SALT). El linfoma MALT gástrico (→cap. III.D.6.2) es consecuencia de la infección por Helicobacter pylori. En la etapa inicial de inflamación, los linfocitos B y T penetran en la mucosa gástrica a modo de respuesta inmunológica a la presencia de bacterias. Le persistencia de estimulación antigénica de linfocitos reactivos puede provocar inestabilidad genética y aberraciones citogenéticas en estas células como translocación t (11;18)(q21;q21), t (1;14)(p22;q32), t (14;18)(q32;q21), trisomía 3 y mutación de los genes TP53 y MYC que provocan proliferación autónoma de células linfomatosas, independiente del agente etiológico primario. Parece que una secuencia parecida de eventos etiopatogénicos se produce en otros linfomas MALT que aparecen en el curso de enfermedades autoinmunes de carácter local (tiroiditis crónica autoinmune [enfermedad de Hashimoto], síndrome de Sjögren) y sistémico (lupus eritematoso sistémico [LES], AR). Las infecciones bacterianas a menudo preceden al linfoma de zona marginal de distintas localizaciones extraganglionares. Los cutáneos pueden estar precedidos por la infección por Borrelia burgdoferi, los intestinales por Campylobacter jejuni (enfermedad de las cadenas pesadas α →cap. VI.G.5.6), los de los anexos oculares por Chlamydia psittaci y los pulmonares por Achromobacter xylosoxidans.

4. Inmunodeficiencias congénitas o adquiridas

Aumentan el riesgo de padecer LNH. En los enfermos con el síndrome de Wiskott-Aldrich, ataxia-telangiectasia y otros síndromes de inmunodeficiencias congénitos, los linfomas suponen 1/3-2/3 de todos los casos de neoplasia. El riesgo de padecer LNH está aumentado en pacientes sometidos a quimioterapia o radioterapia debido a otra enfermedad neoplásica. El tratamiento inmunosupresor tras un trasplante de órgano o de células hematopoyéticas favorece la proliferación de linfocitos B policlonales infectados por VEB y la transformación hacia LNH, sobre todo de localización extraganglionar (trastornos linfoproliferativos postrasplante [post-transplantation lymphoproliferative disorders, PTLD]). El riesgo después del trasplante cardíaco es >60 veces mayor que en la población general, y después del trasplante renal o medular aumenta 50 veces. En pacientes con SIDA los linfomas son 100 veces más frecuentes que en la población general.

5. Quimioterapia

Pertenecen al grupo de riesgo de padecer LNH las personas que debido a la enfermedad neoplásica fueron sometidas a quimioterapia, sobre todo en combinación con radioterapia.

Patogenia

Independientemente del agente etiológico, los mecanismos patogénicos que conducen a la transformación neoplásica de linfocitos son parecidos y consisten en la aparición de una inestabilidad genética con un posterior trastorno de la regulación de la expresión de oncogenes o una pérdida de la función de los genes supresores de tumores (antioncogenes).

1. Translocaciones oncogénicas (→tabla VI.G.3-1)

Las aberraciones cromosómicas en el LNH por lo general afectan a las áreas de reordenamiento activo del material genético producido en condiciones fisiológicas. Las aberraciones citogenéticas que acompañan a los linfomas de células B suelen ser translocaciones equilibradas de los oncogenes que pertenecen a distintas clases de factores de transcripción hacia los loci genéticos que regulan las cadenas ligeras (IGK para κ, IGL para λ) y pesadas (IGH) de las inmunoglobulinas (Ig) localizadas en los cromosomas 14, 2 y 22 (IGH en el 14, IGK en el 2, IGL en el 22). Para linfocitos T y sus precursores, estas áreas son los loci genéticos de las regiones reguladoras de los genes que codifican el receptor de las células T (T-cell receptor, TCR), incluidas las cadenas α y δ en el cromosoma 14 y β y γ en el cromosoma 7.

2. Aberraciones citogenéticas y mutaciones de los genes supresores de tumores

Las mutaciones y deleciones de los genes supresores de tumores no son características de determinados subtipos histopatológicos de LNH y por lo general aparecen en las fases tardías de la enfermedad. La aparición de estas mutaciones en las células del linfoma con aberraciones genéticas anteriormente mencionadas se asocia con la resistencia a la quimioterapia y radioterapia y con un mal pronóstico. Los genes mejor conocidos de este grupo son el gen TP53 y el gen retinoblastoma. También está comprobado que en el curso clínico del LNH influyen los trastornos estructurales de los cromosomas 1, 6, 7, 11, 13 y 17, que en >50 % de los casos de LNH se diagnostican como aberraciones citogenéticas secundarias. Su aparición se asocia con un incremento de la farmacorresistencia, menor porcentaje de remisiones, y menor tiempo de supervivencia, con independencia del tipo histopatológico de linfoma.

Cuadro clínicoArriba

Los linfomas pueden afectar con mayor frecuencia a los ganglios linfáticos o a localizaciones extraganglionares. A continuación se presentan los motivos de consulta más frecuentes.

1. Adenopatía

Suele desarrollarse lentamente. Los ganglios suelen ser indoloros y la piel suprayacente es normal. Miden >2 cm de diámetro y tienden a formar conglomerados. Una reducción transitoria del tamaño de las adenopatías no facilita el diagnóstico diferencial entre linfoma y linfadenopatía reactiva, puesto que la remisión espontánea total o parcial puede ocurrir en el curso de LNH, sobre todo en el linfoma folicular. Un aumento rápido del tamaño de los ganglios sugiere un LNH de alto grado de malignidad (p. ej. linfoma de Burkitt)

1) el síndrome de vena cava superior y derrame pleural. se asocian a una masa de adenopatías mediastínicas de gran tamaño

2) ascitis y edema en los miembros inferiores se asocian a la compresión de la vena cava inferior por adenopatías abdominopélvicas

3) las adenopatías generalizadas son características de linfomas indolentes de células B y de linfomas nodales de células T.

2. Manifestaciones de la afectación extraganglionar

1) dolor abdominal por esplenomegalia o hepatomegalia importante, sobre todo cuando es rápida

2) anemia, trombocitopenia, leucopenia debido a esplenomegalia importante y/o infiltración medular

3) ictericia por infiltración hepática

4) disnea y/o exudado pleural a consecuencia de infiltración del tejido pulmonar y/o pleural

5) dolor abdominal, hemorragias, manifestaciones de obstrucción del tracto digestivo, síndromes de malabsorción, en el curso de linfomas que se desarrollan en el tracto digestivo

6) síntomas y signos asociados a infiltraciones de la piel, tiroides, glándulas salivales y, con menor frecuencia, del miocardio y pericardio, riñones y glándulas suprarrenales, órganos reproductores, ojos y anexos oculares y mamas

7) síntomas y signos neurológicos de origen central provocados por infiltración meníngea o por infiltración cerebral

8) síntomas y signos neurológicos de origen periférico provocados por infiltración desde espacio retroperitoneal hacia el canal medular, y por la compresión medular y de las raíces nerviosas, infiltraciones linfomatosas y fracturas patológicas vertebrales, síndromes paraneoplásicos o gammapatía monoclonal.

3. Signos de infiltración medular

Leucocitosis, más raramente leucopenia, anemia, trombocitopenia. La anemia que acompaña a los LNH no siempre indica afectación medular. Puede ser una anemia por enfermedad crónica, hemolítica autoinmune (→cap. VI.D.6.2.1) o por secuestro esplénico en casos de esplenomegalia importante; o por sangrado agudo o crónico en caso de linfoma digestivo, o de coexistir diátesis hemorrágica trombocitopénica.

4. Síntomas generales

Fiebre, sudoración nocturna y pérdida de peso. Indican un proceso neoplásico activo, por lo que generalmente se presentan antes de iniciar el tratamiento, durante la progresión, o en estadios muy avanzados de la enfermedad. También por la transformación histológica de linfomas de crecimiento lento en formas agresivas.

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

El diagnóstico definitivo del LNH se establece únicamente a partir del examen histológico, para el cual se obtiene un ganglio linfático íntegro o una biopsia del órgano afectado. Esto permite evaluar el borramiento de la arquitectura del ganglio por la infiltración linfomatosa y el tipo de infiltración (nodular, difusa). En caso de sospechar LNH se debe ampliar la evaluación histológica con exploraciones inmunohistoquímicas que diferencian los linfomas:

1) con cambios reactivos, p. ej. por tinción para detectar la presencia de las cadenas ligeras monoclonales de inmunoglobulinas (κ o λ)

2) con neoplasias originadas en otros tejidos, p. ej. por tinción para detectar la presencia de citoqueratina (marcador de tumores epiteliales) o antígeno CD45 (antígeno panleucocitario).

El uso de anticuerpos monoclonales más específicos también permite la evaluación del linaje de un determinado clon linfomatoso:

1) de células B: marcadores pan-B CD19, CD20, CD22, CD79a

2) de células T: marcadores pan-T CD2, CD3, CD7

3) de células NK: CD16, CD56,

así como una valoración más detallada de la línea de células B (CD5, CD10, CD23) y de células T (CD4, CD8).

Las neoplasias de células B maduras se dividen en linfomas de células B pequeñas (→tabla VI.G.3-2), que incluyen todos los linfomas indolentes de células B y LCM, y en linfomas de células B medianas y grandes (→tabla VI.G.3-3), que incluyen LDLBG y sus variantes, HGBL y LB. El diagnóstico inmunofenotípico de los LNH de células T es más difícil que el de células B, puesto que no hay un equivalente de restricción de cadenas ligeras. Sugieren el diagnóstico de la neoplasia la expresión selectiva de CD4 o CD8, falta de expresión de CD4 y CD8, coexpresión de CD4 y CD8 y pérdida de expresión de los antígenos pan-T (sobre todo de CD5 y CD7).

En casos dudosos, estos exámenes pueden completarse con evaluación inmunofenotípica usando un panel más amplio de anticuerpos monoclonales, incluidos los dirigidos contra los productos proteicos de los oncogenes (BCL2, BCL6, ciclina D1, MYC) o de las proteínas de fusión creadas por la translocación del material genético, p. ej. NPM1-ALK [t(2;5)] o CLTC-ALK [t(2;17)]. En la tabla VI.G.3-2, tabla VI.G.3-3 y tabla VI.G.3-4 se presenta la caracterización inmunofenotípica de los linfomas. Se evalúa la fracción proliferativa de LNH (porcentaje de las células que se dividen) a partir de la expresión de la proteína Ki-67. La inmunofenotipificación por citometría de flujo de una suspensión celular fresca y no fijada puede tener un valor complementario en el diagnóstico de LNH.

Más raramente, el diagnóstico se completa con exámenes citogenéticos y moleculares que permiten evaluar la clonalidad de las células linfoides (reordenación de las cadenas ligeras y pesadas de inmunoglobulinas o de las subunidades del TCR), e identificar las alteraciones genéticas características de un determinado subtipo de linfoma (→tabla VI.G.3-1). Tanto en el diagnóstico como en la recidiva de LDLBG se debe evaluar la presencia de reordenamiento del gen MYC mediante hibridación fluorescente in situ (FISH). Si se detecta, también se recomienda realizar la prueba FISH para detectar los reordenamientos de BCL2 y BCL6. Los casos con translocación de MYC y BCL2 o BCL6 (double hit lymphoma) o la presencia de los 3 reordenamientos (triple hit lymphoma) son considerados linfomas de células B de mal pronóstico y alto grado de malignidad (high-grade B-cell lymphoma, HGBL).

Es cada vez más importante conocer el perfil de expresión genética en el material diagnóstico, evaluado mediante micromatrices de ADN. Esta técnica ha permitido definir nuevos subtipos de LNH dentro de las unidades patológicas ya conocidas y puede confirmar el diagnóstico de un determinado tipo de linfoma que no cumple con los criterios diagnósticos clásicos.

Procedimiento diagnóstico

Con el fin de elegir el tratamiento óptimo y facilitar la valoración de su eficacia, el estudio histopatológico se complementa con:

1) valoración de la estadificación (clinical stage, CS) de la enfermedad según la clasificación de Ann Arbor, modificada en Lugano (2014; →tabla VI.G.3-5) de linfomas primariamente ganglionares (los linfomas gástricos tipo MALT, MF/SS, y los linfomas primarios del SNC cuentan con una estadificación propia)

2) determinación de factores pronósticos que forman parte del índice pronóstico internacional (International Prognostic Index [IPI] e IPI ajustado a la edad [Age Adjusted IPI, aaIPI], →tabla VI.G.3-6) para linfomas agresivos, el índice FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index, →tabla VI.G.3-7) para linfomas foliculares; y el índice MIPI (Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index) para el linfoma de células del manto (LCM).

Por esta razón, en todos los enfermos diagnosticados de LNH se debe realizar una detallada anamnesis y exploración física y las pertinentes exploraciones complementarias, teniendo en cuenta sobre todo

1) Presencia de síntomas generales.

2) Valoración del estado funcional según la clasificación de la Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG; →tabla X.E.4-3), de las enfermedades concomitantes y valoración geriátrica de los adultos mayores →cap. X.E.5.

3) Búsqueda de afectación patológica ganglionar y extraganglionar p. ej. mediante exploraciones que permiten detectar lesiones inaccesibles a la exploración física, tales como (→tabla VI.G.3-8)

a) Tomografía por emisión de positrones-tomografía computarizada (PET-TC): por medio de la captación de fluorodesoxiglucosa (18F-FDG) permite diferenciar las lesiones neoplásicas activas de focos de fibrosis y de cicatrización metabólicamente inactivos (→tabla VI.G.3-9). Indicada en linfomas captantes de FDG (la mayoría de linfomas agresivos) para la estadificación antes de iniciar el tratamiento y evaluación de su respuesta. También se está estudiando el PET-TC durante el tratamiento (PET-TC interino, iPET-TC), aunque en la actualidad no se recomienda tomar decisiones terapéuticas a partir del resultado de iPET-TC si no hay una progresión evidente. Como puede producirse una captación no específica de FDG por los tejidos afectados por un proceso inflamatorio a causa del tratamiento, se recomienda realizar la PET-TC ≥3 semanas (idealmente 6-8 semanas) después de terminar el último ciclo de quimioterapia, 2 semanas después de usar G-CSF y 3 meses después de la radioterapia. La PET-TC puede servir para elegir el lugar de la biopsia en caso de sospecha de transformación de un linfoma de crecimiento lento pues la intensidad de la captación es mayor en linfomas agresivos.

b) Tomografía computarizada (TC, con contraste) de tórax, abdomen y pelvis: recomendada para valorar la estadificación simultáneamente con la PET-TC en linfomas captantes de FDG y como prueba de imagen única en linfomas con baja o nula captación de FDG (LLC/LLP, linfoma linfoplasmocítico/macroglobulinemia de Waldenström, LZM). En estos casos, la TC con contraste también sirve para evaluar la eficacia de tratamiento.

c) Aspirado y biopsia de médula ósea: en todos los casos excepto LDLBG con afectación de la médula ósea en PET-TC.

d) Resonancia magnética nuclear (RMN): prueba de elección para el diagnóstico diferencial de los cambios en el sistema nervioso central (SNC), y en todos los enfermos con alto riesgo de afectación del SNC.

e) Punción lumbar con estudio citológico e inmunofenotípico del líquido cefalorraquídeo: en enfermos con alto riesgo de afectación del SNC por linfomas de células B agresivos o con sospecha de afectación del SNC, incluidos todos los pacientes con LLA/LLB y LB. En LDLBG y HGBL, el alto riesgo de afectación del SNC se define como: 4-6 ptos. en la escala CNS-IPI (que incluye 5 ptos. del IPI [→más arriba] y 1 pto. por afectación renal o hepática), double/triple hit lymphoma, linfomas asociados a infección por el VIH, afectación extraganglionar (testículo, médula, mama, riñón, glándula suprarrenal, espacio subdural, eventualmente huesos, ovario o senos paranasales).

f) Examen endoscópico en caso de sospecha de afectación respiratoria o del tubo digestivo.

4) Pruebas de laboratorio:

a) hemograma de sangre periférica

b) parámetros bioquímicos de función hepática y renal, ácido úrico

c) actividad sérica de LDH

d) concentración sérica de β2-microglobulina

e) prueba de antiglobulina directa

f) pruebas dirigidas a la detección de la infección por VIH, VHB, VHC y, en casos seleccionados VEB (PTLD, linfoma de células T/natural killer extranodal)

e) electroforesis de proteínas séricas y concentración de inmunoglobulinas: en caso de LNH de crecimiento lento (LLC/LLP, linfoma folicular)

f) prueba de embarazo en mujeres en edad reproductiva.

5) ECG; ecocardiografía en caso de planificar el uso de antraciclinas o de radioterapia (RT) mediastínica.

6) Preservación de la fertilidad →cap. X.E.6.7.

Diagnóstico diferencial

Con otras enfermedades que pueden cursar con manifestaciones similares, sobre todo

1) Síntomas generales: es particularmente difícil, pues la mayoría de los enfermos con LNH presentan inmunodeficiencia desde el comienzo de la enfermedad, intensificada posteriormente por quimio e inmunoterapia. La deficiencia inmune humoral y celular favorece el desarrollo de infecciones de distinta etiología, a menudo complejas y atípicas. El diagnóstico de linfoma es muy poco probable si los síntomas no se acompañan de adenopatía, hepatomegalia o esplenomegalia, o no hay afectación de otros órganos.

2) Adenopatía →cap. VI.B.2.1.

3) Esplenomegalia →cap. VI.B.2.2.

Tratamiento y pronósticoArriba

Tratamiento antineoplásico

La selección del tratamiento depende del tipo histológico, estadio clínico, presencia de determinados factores pronósticos, estado funcional general del paciente y comorbilidades (con valoración geriátrica →cap. X.E.5) al inicio de la enfermedad. Con una finalidad clínica y para facilitar la elección del tratamiento, los LNH se dividen en linfomas de crecimiento lento (indolentes) y agresivos (→más adelante). El tratamiento de las distintas formas individuales se ha descrito en los capítulos pertinentes.

Métodos de tratamiento de los linfomas (→cap. X.E), a menudo utilizados en combinación:

1) tratamiento quirúrgico: es de poca utilidad, se utiliza solo en casos seleccionados de crecimiento lento y bien delimitados (p. ej. esplenectomía en LEZM)

2) radioterapia (RT): técnica de campos separados en los alrededores inicialmente afectados (involved field radiation therapy, IFRT); o dirigida solo al tumor con margen de tejido sano (involved site radiation therapy, ISRT)

a) RT radical de linfomas de crecimiento lento en estadio limitado

b) RT complementaria a la inmunoquimioterapia en linfomas agresivos, sobre todo en estadio limitado

3) quimioterapia con citostáticos activos frente a los linfocitos (p. ej. ciclofosfamida, vincristina, análogos de la purina, antraciclinas)

a) quimioterapia combinada: es la principal elección de tratamiento en la mayoría de linfomas, sobre todo avanzados; esquemas de quimioterapia →tabla VI.G.3-10 y tabla VI.G.3-11; entre los esquemas más frecuentes son CVP en linfomas de crecimiento lento, y CHOP (con antraciclina) en linfomas agresivos

b) monoterapia: en algunos linfomas de crecimiento lento, y con indicación paliativa en linfomas agresivos

c) quimioterapia intratecal (metotrexato, citarabina) en la profilaxis y el tratamiento de la afectación del SNC por linfomas agresivos

4) corticoterapia: debido a la fuerte acción antilinfocítica, se utilizan glucocorticoides en la mayoría de los esquemas de quimioterapia combinada (CVP, CHOP), y en monoterapia como tratamiento citorreductor o paliativo

5) tratamiento de infecciones virales (p. ej. por VIH) y bacterianas (p. ej. por H. pylori) que participan en la etiopatogenia de LNH

6) terapia molecular dirigida (incluida la inmunoterapia)

 a) anticuerpos monoclonales

– rituximab (R, anti-CD20): debido a la presencia de CD20 en los linfocitos B se utiliza comúnmente en todos los LNH de células B en monoterapia (en linfomas de crecimiento lento y en el tratamiento de mantenimiento de la remisión) o más frecuentemente en combinación con quimioterapia (inmunoquimioterapia, p. ej. R-CHOP, R-CVP)

– obinutuzumab (anti-CD20): en el tratamiento de LLC/LLP y linfoma folicular

– alemtuzumab (anti-CD52): en casos seleccionados de LLC/LLP y algunos LNH de células T (T-PLL, micosis fungoide avanzada)

– brentuximab vedotina (anti-CD30 conjugado con un citostático): en LH refractarios y recidivantes y en el LNH CD30+ (ALCL, algunos LCTP y LDCBG)

– polatuzumab vedotina (anti-CD79b conjugado con un citostático): en LDLBG refractario y recidivante

– ibritumomab tiuxetán (radioinmunoterapia con anticuerpo anti-CD20 conjugado con 90Y): en linfomas foliculares sin afectación medular, o eventualmente con infiltración de ≤25 % de células mononucleares, celularidad >15 % y recuento de plaquetas >100 000/µl para evitar la aplasia medular yatrogénica

b) otros fármacos, como los inhibidores de las cinasas utilizados en monoterapia o en combinación con quimioterapia o inmunoterapia: bortezomib (inhibidor del proteasoma), lenalidomida (inmunomodulador), inhibidores de la cinasa de Bruton (ibrutinib, acalabrutinib), inhibidores de la fosfatidilinositol 3-cinasa (idelalisib, duvelisib, copanlisib), inhibidores de la histona deacetilasa (romidepsina, belinostat)

c) inhibidores de puntos de control inmunitarios: nivolumab y pembrolizumab; son fármacos anti-PD-1 que se unen al receptor de muerte programada tipo 1 (PD-1) en los linfocitos T sanos, lo que intensifica la respuesta inmune antineoplásica

7) inmunoterapia celular, incluido el trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH; →cap. VI.L)

a) quimioterapia a dosis altas (con mayor frecuencia BEAM) complementada con TPH autólogo (auto-TPH): principalmente en linfomas agresivos, sobre todo refractarios y recidivantes

b) TPH alogénico (alo-TPH): aprovecha el efecto injerto contra leucemia (graft-versus-lymphoma, GvL), puede ser el único tratamiento capaz de conseguir la curación; se usa en casos recidivantes y refractarios, sobre todo después del auto-TPH; debido a la elevada toxicidad del acondicionamiento mieloablativo y a la mortalidad asociada al trasplante (transplant-related mortality, TRM), el alo-TPH se realiza con frecuencia en régimen de acondicionamiento de intensidad reducida (reduced-intensity conditioning, RIC) incluso en personas de edad avanzada o con comorbilidades. Cuando no es posible localizar un donante compatible, se realiza alo-TPH de un donante haploidéntico

c) células T autológicas con receptor quimérico de antígenos (CAR-T) anti-CD19 (tisagenlecleucel y axicabtagén ciloleucel): principalmente en linfomas agresivos refractarios y recidivantes (LDLBG después de ≥2 líneas de tratamiento), también como tratamiento puente previo a alo-TPH

8) tratamiento de linfomas cutáneos primarios (→más adelante).

En muchos casos de LNH, también en tratamiento de primera línea (LCTP, LDCBG subtipo ABC, HGBL), está indicado recurrir a la inclusión en ensayos clínicos.

Tratamiento de soporte

1. Profilaxis y tratamiento de náuseas y vómitos →cap. X.E.6.1.

2. Profilaxis y tratamiento del síndrome de lisis tumoral →cap. X.E.6.3.

3. Tratamiento de infecciones y de la fiebre neutropénica (administración de G-CSF) →cap. X.E.6.2. 

Antes de administrar anticuerpos anti-CD20 es necesario evaluar el estado de infección por VHB (determinación de HBsAg y anti-HBc, eventualmente ADN-VHB) y en caso de positividad realizar profilaxis de reactivación del VHB o tratamiento antiviral de infección activa (→cap. III.J.4, Situaciones especiales).

4. Tratamiento de los efectos adversos de fármacos antineoplásicos →cap. X.E.4; actuación en caso de administración de metotrexato a dosis altas →cap. VI.G.3.5.

5. Tratamiento de las emergencias médicas (síndrome de vena cava superior, presión intracraneal aumentada, entre otros) →cap. X.F.

Tratamiento del LNH de crecimiento lento

La supervivencia sin tratamiento oscila desde unos pocos hasta más de diez años. Habitualmente (en un 85 % de los casos), la enfermedad es avanzada desde el principio (CS III-IV). Cursa con adenopatías generalizadas, infiltración de médula ósea y de sangre periférica, y frecuentemente con afectación hepatoesplénica. Raramente se presentan síntomas generales. La progresión es lenta. En este grupo se incluyen todos los linfomas de células B pequeñas excepto la mayoría de los casos de LCM (linfoma folicular, leucemias linfoides crónicas [LLC/LLP, B-PLL, HCL]), gammapatías monoclonales, linfoma linfoplasmático/macroglobulinemia de Waldenström, HCD, linfomas de zona marginal (LEZM, MALT, linfoma nodal de zona marginal), y algunos linfomas de células T y NK (linfomas cutáneos primarios [micosis fungoide, T-LPD-30+], LGL [T-LGL, CLPD-NK]).

En la actualidad no es posible curar los LNH de crecimiento lento con los recursos terapéuticos estándar. Son una excepción:

1) localización limitada (CS I-II), en la que a veces se produce una regresión espontánea (p. ej. linfoma folicular)

2) curación por erradicación del agente etiológico primario con antibióticos (p. ej. Helicobacter pylori en el linfoma MALT gástrico)

3) resección quirúrgica del foco primario del linfoma (p. ej. bazo en el MZL esplénico; tiroides o glándulas salivales en MALT), eventualmente con radioterapia complementaria

4) radioterapia en algunos linfomas foliculares en estadio limitado

5) alo-TPH en casos justificados.

En casos que no requieren iniciar el tratamiento de manera inmediata se debe observar al paciente y abstenerse de comenzar la terapia hasta la progresión de la enfermedad. Puede indicarse la terapia ante la aparición de síntomas generales; crecimiento importante de los ganglios linfáticos, hígado o bazo; infiltración medular significativa; localización clínicamente “maligna” del linfoma como en el SNC, en el anillo de Waldeyer, en el tracto digestivo. Aunque las remisiones de los LNH de crecimiento lento son frecuentes (>50 %), duran poco tiempo: desde unos meses hasta varias decenas de meses. Es típico un curso crónico con recidivas repetidas. La mediana de supervivencia total es de 8-10 años.

La mayoría de los linfomas de crecimiento lento puede sufrir una transformación histológica a linfomas de alto grado de malignidad (sobre todo LDCBG), lo que puede manifestarse como un aumento rápido del tamaño de las adenopatías, infiltración de órganos extraganglionares atípicos, síntomas generales, elevación de la LDH en el suero y, eventualmente, hipercalcemia. Por este motivo, las recidivas de linfomas de crecimiento lento (linfoma folicular, LZM) deben documentarse histológicamente, sobre todo en caso de aparición de los signos y síntomas anteriormente mencionados. En estos casos, la PET-TC es útil para seleccionar el lugar de la biopsia en la localización con mayor intensidad de captación.

Tratamiento de LNH agresivos

Sin tratamiento, o después de un tratamiento ineficaz, la supervivencia es de semanas hasta más de diez meses. Este grupo de linfomas incluye los linfomas de células B grandes y medianas (LDCBG y sus variantes morfológicas y clínicas, HGBL, LB, LCM, LLB), y la mayoría de los linfomas periféricos de células T y NK (T-PLL, ANKL, LLCTA, LCTP, ALCL, LTAI, linfoma de células T/natural killer extranodal, EATL, HSTL). Se logra la remisión total en >60 % de los tratados, y curación en un 40-50 %. La supervivencia a largo plazo es por lo general mayor en los linfomas de células B más agresivos (p. ej. LB, LPMB). Los resultados del tratamiento son más desfavorables en ancianos y personas con importantes comorbilidades que limitan el uso de esquemas de quimioterapia intensivos.

Criterios de respuesta al tratamiento

Para evaluar la eficacia de tratamiento se utiliza la clasificación de Lugano (2014), teniendo en cuenta la situación clínica, síntomas y signos, y otros indicadores de respuesta →tabla VI.G.3-12. La resistencia al tratamiento de los LNH de crecimiento lento se define como una falta de respuesta por lo menos parcial, mientras que en los LNH agresivos se define como falta de remisión completa.

SeguimientoArriba

No se recomienda realizar pruebas de imagen de manera rutinaria después del tratamiento. Las pruebas de imagen deben realizarse únicamente si aparecen indicaciones clínicas. La recidiva de un linfoma del mismo u otro subtipo de la clasificación de OMS deber ser siempre confirmada histológicamente. Los linfomas con alta probabilidad de curación (la mayoría de los linfomas agresivos), deben ser revisados después de lograr una remisión completa con una periodicidad variable. Cada 3 meses durante los primeros 2 años, que es el período con mayor riesgo de recidiva; y cada 6 meses durante los siguientes 3 años. Transcurridos 5 años se recomiendan consultas 1 x año para evaluar las recidivas tardías, y las posibles repercusiones del tratamiento realizado. El riesgo de recidiva de los linfomas de lento crecimiento es constante, por lo que deben ser revisados cada 3-6 meses dependiendo de los factores de riesgo de recidiva, la terapia realizada y la respuesta obtenida. Para el seguimiento después de la terapia se recomiendan: anamnesis, exploración física, hemograma, pruebas bioquímicas y determinación de la actividad sérica de lactato deshidrogenasa.

El tratamiento de los linfomas constituye un factor de riesgo elevado para desarrollar otra neoplasia maligna, sobre todo carcinomas o sarcomas en el campo de radioterapia. También síndrome mielodisplásico o leucemia mieloide aguda en el caso de los quimioterápicos alquilantes (→cap. VI.E.1, Situaciones especiales).

Tabla VI.G.3-1. Translocaciones cromosómicas más frecuentes en linfomas no Hodgkin

Linfoma	Translocación	Gen	Función del gen
LF	t(14;18)(q32;q21)	BCL2	Regulación de la apoptosis
	t(2;18)(p11;q21)	BCL2	Regulación de la apoptosis
	t(18;22)(q21;q11)	BCL2	Regulación de la apoptosis
LCM	t(11;14)(q13;q32)	CCND1	Regulación del ciclo celular
LDCBG	t(3;14)(q27;q32)	BCL6	Regulación de la transcripción
	t(3;2)(q27;p12)	BCL6	Regulación de la transcripción
	t(3;22)(q27;q11)	BCL6	Regulación de la transcripción
	t(8;14)(q24;q32)	MYC	Regulación de la transcripción
	t(14;18)(q32;q21)	BCL2	Regulación de la apoptosis
	t(10;14)(q24;q32)	NFKB2	Regulación de la transcripción
	t(1;14)(q21;q32)	MUC1	Transmisión de la señal celular
Linfoma linfoplasmocítico/macroglobulinemia de Waldenström	t(9;14)(p13q32)	PAX-5	Regulación de la transcripción
MALT	t(11;18)(q21;q21)	BIRC3-MALT1	Regulación de la apoptosis
	t(1;14)(p22;q32)	BCL10	Regulación de la apoptosis
	t(14;18)(q32;q21)	MALT1	Regulación de la apoptosis
	t(3;14)(p14;q32)	FOXP1	Regulación de la transcripción
LB	t(2;8)(p12;q24)	MYC	Regulación de la transcripción
	t(8;14)(q24;q32)	MYC	Regulación de la transcripción
	t(8;22)(q24;q11)	MYC	Regulación de la transcripción
T-PLL	t(8;8)(p12;q11)	MYC	Regulación de la transcripción
	t(14;14)(q11;q32)	TCL1	Transporte intranuclear
	t(X;14)(q28;q11)	MTCP1	Desconocida
ALCL-ALK+	t(2;5)(p23;q25)	NPM1-ALK	Transporte intranuclear
ALCL-ALK+ — linfoma de células grandes anaplásico, ALK+, LB — linfoma de Burkitt, LCM — linfoma de células del manto, LDCBG — linfoma difuso de células B grandes, LF — linfoma folicular, LLA/LLB-B — leucemia/linfoma linfoblástico de células B, LLA/LLB-T — leucemia/linfoma linfoblástico de células T, MALT — linfoma de zona marginal extranodal tipo MALT, T-PLL — leucemia prolinfocítica de células T

Tabla VI.G.3-2. Inmunofenotipo de los linfomas de células B pequeñasa

Antígenos

Mutaciones específicas

pan-B

Inmunoglobulinas

Células B naïve

FDC

HCL

Plasmocito

Otros

CD19, CD20, CD22, CD79a

sIg

cIg

CD5

CD10

CD23

ANXA1, CD103, CD123

CD38

CD11c

CD25

CD43

FMC7

Ciclina D1 (CCND1 [BCL1])

BCL6

Otros específicos

LLC/LLP

+

+/−

−/+

++

−

++

−

+/−

−/+

−/+

+

−/+

−

−

CD200+

B-PLL

+

++

−/+

−/+

−

−/+

−

+/−

−/+

−

−/+

+

−

−

−

HCL

++

+

−

−

−

−

++

−

++

+

−

+

−/+

−

−

BRAF

LF

+

+

−

−

+

−/+

−

−

−

−

−/+

+

−

+

−

LZM

+

+

+/−

−/+

−

−

−

−

−/+

−

−/+

+

−

−

CD21+/−

LCM

+

+

−

++

−

−

−

−

−

−

+

+

+

−/+

SOX11+

Linfoma linfoplasmocítico/macroglobulinemia de Waldenström

+

+/−

+

−/+

−

−/+

−

+

+/−

+/−

−/+

+

−

−

CD138+

MYD88

HCL-v

+

+

−

−

−

−

−b

−

+

−

−

+

−/+

−

−

a B-PLL y las variantes blastoide y pleomórfica del LCM pertenecen a linfomas de células B medianas. b CD103+ en HCL-v. B-PLL — leucemia prolinfocítica de células B, clg — inmunoglobulinas citoplasmáticas, FDC —células dendríticas foliculares, HCL — leucemia de células vellosas, HCL-v — variante de leucemia de células vellosas, LCM — linfoma de células del manto, LF — linfoma folicular, LLC — leucemia linfocítica crónica, LZM — linfomas de zona marginal, sIg — inmunoglobulinas de superficie

Tabla VI.G.3-3. Inmunofenotipo de los linfomas no Hodgkin de células B medianas y grandes, neoplasias de células plasmáticas y linfoma de Hodgkin

CD5

CD10

CD15

pan-Ba

CD30

CD38

CD138

CD45

CD56

BCL2

BCL6

IFR4/MUM1

EBV

VVH-8

EMA

MYC

Adicionales

LDCBG, sin especificar

−/+

−/+b

−

+

−/+

−

−

+

−

−/+

+/−b

+/−c

−/+

−

−/+

−/+

THRLBCLd

−

−

−

+

−

−

−

+

−

−/+

+

+/−

−

−

+/−

−

CNS LDCBG

−

−/+

−

+

−

−

−

+

−

+/−

+/−

+

−

−

−/+

−/+

PCDLBCL

−

−

−

+

−

−

−

+

−

+

+/−

+

−

−

−/+

−/+

LDCBG VEB+

−

−/+

−

+

−/+

−

−

+

−

−/+

−/+

+/−

+

−

−/+

−

DLBCLCI

−

−

−

+/−

−/+

−/+

−/+

+

−

−/+

+/−

−/+

+

−

−/+

−

GL

−

−

−

+

+/−

−/+

−/+

+

−

−/+

+/−

+

+

−

−/+

−

LPMB

−

−/+

−/+

+

+

−

−

+

−

+/−

+/−

+/−

−

−

−/+

−

CD23+/−, slg

IVLBCL

−/+

−/+

−

+

−

−

−

+

−

+/−

+/−

+/−

−

−

−/+

−

ALK+ LBCL

−

−

−

−

−

+

+

−/+

−

−/+

+/−

−/+

−

−

+

−

ALK+

LPB

−

−/+

−

−/+

−/+

+

+

−/+

−/+

−/+

−

+

+/−

−

+/−

+/−

VHH-8+ LDCBG

−

−

−

−/+

−

−/+

−

+

−

−/+

+/−

+

−

+

−/+

−

Linfoma de efusión primaria

−

−

−

−

+

+

+

+

−

+

−

+

+/−

+

+

−

CD71+

LB

−

+

−

+

−

+

−

+

−

−/+

+

−/+

−/+

−

−

+

CD77+, sIgM+, TdT

HGBL

−

+/−

−

+

−

+

−

+

−

−/+

+/−

−/+

−

−

−/+

−/+

sIg+

LDCBG-HLe

−

−

+

+

+

−

−

+

−

−/+

+/−

+

−/+

−

−/+

−

LHCe

−

−

+

−/+

+

−

−

−

−

−/+

−

+

−/+

−

−

−

CD25+

NLPHLe

−

−

−

+

−

−

−

+

−

−

+

−

−

−

+/−

−/+

PCN

−

−/+

−

−/+f

−/+

+

+

−

+/−

−

−

+

−

−

+

−/+

Ciclina D1−/+, cIg+, slg–

a CD19, CD20, CD22, CD79a. b + en el subtipo GCB. c + en el subtipo ABC. d Las células del linfoma están rodeadas de numerosos histiocitos (CD68+) y células T (CD3+, CD5+). e Linfocitos T reactivos CD3+. f CD19−, CD20−, CD22+, CD79a+. ALK+ LBCL — linfoma de células B grandes, ALK+, clg — inmunoglobulinas citoplasmáticas, CNS LDCBG — linfoma difuso primario de células B grandes del sistema nervioso central, DLBCLCI — linfoma difuso de células B grandes asociado a inflamación crónica, GL — granulomatosis linfoide, HGBL — linfoma de células B de alto grado de malignidad (HGBL sin otra especificación y HGBL con reordenamientos de MYC y BCL2 o BCL6), IVLBCL — linfoma intravascular de células B grandes, LB— linfoma de Burkitt, LDCBG-HL — linfoma de células B inclasificable, con caracteres intermedios entre el linfoma de células B grandes y el linfoma de Hodgkin, LDCBG VEB+ — linfoma difuso de células B grandes VEB+, LHC — linfoma de Hodgkin clásico, LPMB — linfoma mediastínico primario de células B grandes, NLPHL — linfoma de Hodgkin nodular con predominio linfocítico, PBL — linfoma plasmablástico, PCDLBCL — linfoma difuso primario cutáneo de células B grandes tipo pierna, PCN — neoplasias de células plasmáticas, sIg — inmunoglobulinas de superficie, THRLBCL — linfoma de células B grandes rico en células T/histiocitos, VHH-8+ LDCBG — linfoma difuso de células B grandes asociado a VHH-8

Tabla VI.G.3-4.  Inmunofenotipo de las neoplasias de células T y NK maduras

pan-T

Correceptores

Gránulos citotóxicos

Células NK

Linfocitos T foliculares

Otros

Adicionales específicos

Neoplasia

CD3

CD2

CD5

CD7

CD4

CD8

TIA1

Granzima B, perforina

CD56

CD16

CD10, BCL6,PD-1/CD279, CXCL13

CD57

CD30

CD25

EMA

TCR

VEB

T-PLL

+

+

+

+

+/−

−/+

−

−

−

−

−

−

−

−

−

αβ

−

TCL1+

T-LGL

+

+

−/+

−/+

−

+

+

+

−

+

−

+

−

−

−

αβ

−

CD122+

NK-LGL

−a

+

−

−

−

−/+

+

+

+

+/−

−

−

−

−

−

−

+

LLCTA

+

+

+

−

+

−/+

−

−

−

−

−

−

−/+

++

−

αβ

−

VHLT-1+

ENLNT-NK/T

−a

+

−

−

−

−/+

+

+

+

−

−

−

−

−

−

γδ

+

EATL

+

+

−

+

−

−/+

+

+

−/+

−

−

−

−/+

−/+

−/+

αβ

−

CD103+

HSTL

+

+

−

+

−

−/+

+

−

+/−

+/−

−

−

−

−

−

γδ

−

SPTCL

+

+

−/+

+

−

+

+

+

−

−

−

−

−

−

−

αβ γδ

−

MF/SS

+

+

+/−

−/+

+

−/+

−

−

−

−

−

−

−

−

−

αβ

−

T-LPD-CD30+

+

+

+/−

−

+

−

+

+/−

−

−

−

−

+

+

−

αβ

−

PCGD-TCL

+

+

−

+/−

−

−/+

+

+

+

−

−

−

−

−

−

γδ

−

LCTP

+

+

−/+

−/+

+/−

−/+

−/+

−

−/+

−

−

−

−/+

−

−

αβ

−

LTAI

+

+

+

+

+

−

−

−

−

−

+/−

−

−

−

−

αβ

−b

ALCL, ALK+

−/+

−/+

−/+

−/+

+/−

−/+

+/−

+

+/−

−

+

−

++

++

++

αβ

−

ALK+

ALCL, ALK−

−/+

−/+

−/+

−/+

+/−

−/+

+/−

+/−

+/−

−

−

−

++

++

+

αβ

−

a cCD3ε+ b + en subpoblación de linfocitos B de fondo. ALCL — linfoma de células grandes anaplásico, EATL — linfoma de células T asociado a enteropatía, ENLNT-NK/T, HSTL — linfoma hepatoesplénico de células T, LCTP — linfomas de células T periféricas, sin otra especificación, LGL — leucemia de linfocitos grandes granulares, LLCTA — leucemia/linfoma de células T del adulto, LTAI — linfoma angioinmunoblástico de células T, MF/SS — micosis fungoide/síndrome de Sézary, PCGD-TCL — linfoma cutáneo primario de células T gamma-delta, SPTCL — linfoma subcutáneo de células T tipo paniculitis, T-LPD-CD30+ — síndromes linfoproliferativos cutáneos primarios de células T CD30+, T-PLL — leucemia prolinfocítica de células T

Tabla VI.G.3-5. Estadificación de linfomas primariamente ganglionares según la clasificación Lugano 2014: clasificación de Ann Arbor modificada

Estadio	Extensión de las lesiones ganglionares	Extensión de las lesiones extraganglionares (E)
Limitado
I	Un ganglio linfático o un grupo de ganglios linfáticos adyacentes	Lesión extraganglionar única sin afectación ganglionar
II	≥2 grupos ganglionares en el mismo lado del diafragma	Estadio I o II para lesiones ganglionares con afectación limitada de un órgano extraganglionar por contigüidad
II masivoa	Estadio II, como indicado más arriba, y una alteración ganglionar voluminosa (bulky disease)	No aplicable
Avanzado
III	Ganglios linfáticos en ambos lados del diafragma o ganglios linfáticos sobre el diafragma con afectación simultánea del bazo	No aplicable
IV	Afectación de 1 órgano extralinfático no por contigüidad con los ganglios linfáticos afectados	No aplicable
Las amígdalas (el anillo de Waldeyer) y el bazo se consideran tejidos linfáticos. Además, en el linfoma de Hodgkin: A — síntomas generales ausentes B — síntomas generales presentes: fiebre (>38°C) de origen desconocido, sudoración nocturna o pérdida de >10 % de peso durante los últimos 6 meses. a Se considera estadio II masivo (bulky) una enfermedad orgánica o avanzada, dependiendo del tipo histológico del linfoma y de la cantidad de los factores pronósticos. Alteración ganglionar voluminosa (bulky disease): masa ganglionar única de ≥10 cm de tamaño o que presenta >1/3 del ensanchamiento mediastínico valorado por tomografía computarizada (TC) a cada nivel de la columna vertebral torácica. Este factor tiene valor pronóstico en el linfoma de Hodgkin (LH). En caso de linfomas no Hodgkin (LNH) no hay una definición concluyente del tamaño de afectación masiva. En ambos casos (LH y LNH) se recomienda indicar la dimensión máxima en la TC, lo que limita la necesidad de utilizar la letra X empleada en la clasificación de Ann Arbor con modificación de Cotswolds. A partir de: J. Clin. Oncol., 2014; 32: 3059-3067

Tabla VI.G.3-6. Índice pronóstico internacional (IPI) de linfomas no Hodgkin

Factor		Valor que empeora el pronóstico
IPI
Edad		>60 años
Estado funcional según los criterios de ECOG (→tabla X.E.4-3)		≥2
Estadio clínico del linfoma según la clasificación de Ann Arbor		III o IV
Número de localizaciones extraganglionares del linfoma		>1
Nivel de LDH en suero		Elevado
Número de factores agravantes		Grupo de riesgo
	0 o 1	Bajo
	2	Intermedio bajo
	3	Intermedio alto
	4 o 5	Alto
IPI ajustado a la edad (aaIPI) para los enfermos ≤60 años
Estado funcional según los criterios de ECOG		≥2
Estadio clínico según la clasificación de Ann Arbor		III o IV
Nivel de LDH en suero		Elevado
Número de factores agravantes		Grupo de riesgo
	0 o 1	Bajo
	2 o 3	Alto

Tabla VI.G.3-7. Índice pronóstico internacional (FLIPI) para linfomas no Hodgkin de crecimiento lento

Factor pronóstico		Valor que empeora el pronóstico
Edad del enfermo		>60 años
Número de localizaciones ganglionares del linfoma		>4
Estadio clínico según la clasificación de Ann Arbor (→tabla VI.G.3-5)		III/IV
Concentración de hemoglobina		<12 g/dl
Nivel de LDH en suero		Elevado
Grupos de riesgo	Mediana de supervivencia libre de progresión en linfoma folicular	Número de factores agravantes
Bajo	84 meses	≤1
Intermedio	72 meses	2-3
Alto	42 meses	4-5

Tabla VI.G.3-8. Criterios de compromiso orgánico por los linfomas

Órgano	Anamnesis y exploración física	Avidez de FDG	Exploraciones complementarias	Criterio de confirmación
Ganglios linfáticos	Palpables	Tipos histológicos con avidez de FDG	PET-TC	Captación aumentada de FDG
		Enfermedad no ávida	TC	Adenopatía inexplicable
Bazo	Palpable	Tipos histológicos con avidez de FDG	PET-TC	Captación difusa, masa solitaria, lesiones de carácter miliar, nódulos
		Enfermedad no ávida	TC	Longitud >13 cm, masa, nódulos
Hígado	Palpable	Tipos histológicos con avidez de FDG	PET-TC	Captación difusa, masa
		Enfermedad no ávida	TC	Nódulos
Sistema nervioso central	Síntomas y signos		TC	Lesiones tipo masa
			RMN	Infiltraciones meníngeas, lesiones tipo masa
			Examen del LCR	Citología, citometría de flujo
Otros (p. ej. piel, pulmones, tracto digestivo, huesos, médula ósea)	Dependiente de la localización de la enfermedad		PET-TCa, biopsia	Afectación por linfoma
a La PET-TC es una prueba adecuada para determinar la afectación en la médula ósea y puede ser altamente sugerente en casos de afectación de otros órganos extralinfáticos. Se puede considerar la biopsia para confirmar el compromiso de los órganos extralinfáticos. FDG — fluorodesoxiglucosa, LCR — líquido cefalorraquídeo, PET — tomografía por emisión de positrones, PET-TC — tomografía por emisión de positrones-tomografía computarizada, RMN — resonancia magnética, TC — tomografía computarizada A partir de: J. Clin. Oncol., 2014; 32: 3059-3067

Tabla VI.G.3-9. Valoración de la captación del marcador por el linfoma en la PET: escala de Deauville de cinco puntos (5-PS)

Puntuación	Captación del marcador
1	No hay captación del marcador
2	Captación del marcador no es menor que la captación del pool sanguíneo de los órganos mediastínicos
3	Captación del marcador es mayor que la captación de los órganos mediastínicos, pero ≤ captación en el hígado
4	Captación del marcador moderadamente mayor que la captación en el hígado
5	Captación del marcador significativamente mayor que la captación en el hígado y/o una nueva lesión
X	Un nuevo foco de captación del marcador probablemente no está relacionado con el linfoma
A partir de: Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2010; 37 (10): 1824-1833

Tabla VI.G.3-10. Tratamiento de los linfomas no Hodgkin de crecimiento lento y del linfoma de células del manto

Quimio-/inmunoterapia		Dosis diaria	Vía de administración	Día/días
Clorambucilo (cada 28 días)		10-12 mg/m2	VO	1-7
Ciclofosfamida		100 mg/m2	VO	Todos los días
Fludarabina		25 mg/m2	iv.	1-5 cada 28 días
Cladribina		5 mg/m2	iv.	1-5 cada 28 días
COP (CVP) cada 28 días
	Ciclofosfamida	750 mg/m2	iv.	1
	Vincristina	1,2 mg/m2 (máx. 2)	iv.	1
	Prednisona	40 mg/m2	VO	1-5
CHOP cada 21 días
	Ciclofosfamida	750 mg/m2	iv.	1
	Doxorrubicina	50 mg/m2	iv.	1
	Vincristina	1,4 mg/m2 (máx. 2)	iv.	1
	Prednisona	100 mg	VO	1-5
VR-CAP cada 21 días
	Ciclofosfamida	750 mg/m2	iv.	1
	Doxorrubicina	50 mg/m2	iv.	1
	Bortezomib	1,3 mg/m2	iv.	1, 4, 8, 11
	Prednisona	100 mg/m2	VO	1-5
Bendamustina		90 mg/m2	iv.	1-2 cada 28 días
BAC cada 28 días
	Bendamustina	70 mg/m2	iv.	2-3
	Citarabina	500-800 mg/m2	iv.	2-4
FC cada 28 días
	Fludarabina	20 mg/m2	iv.	1-5
	Ciclofosfamida	1000 mg/m2	iv.	1
CC cada 28 días
	Cladribina	5 mg/m2	iv.	1-5
	Ciclofosfamida	750 mg/m2	iv.	1
Alemtuzumab		30 mg	iv.	1, 3, 6
Rituximab		375 mg/m2	iv.	1
Rituximab		1400 mg (desde el segundo ciclo)	VSc	1, 3, 6
Obinutuzumab		1000 mg	iv.	1 (en el primer ciclo también: 8 y 15)
Rituximab + 90Y (90Y-ibritumomab), administración secuencial de: – anticuerpo anti-CD20 no conjugado (250 mg/m2, iv., 0) – anticuerpo anti-CD20 no conjugado (250 mg/m2, iv., 7) – dosis terapéutica de 90Y-ibritumomab tiuxetán (14,8 MBq/kg, iv., 7)
Se administra rituximab y obinutuzumab en infusión lenta iv., tras premedicación con antinflamatorios no esteroideos y antihistamínicos (en caso de obinutuzumab también glucocorticoides). Se administran el 1.er día del ciclo de quimioterapia (p. ej. R-COP, R-CHOP, BR, FR, FCR, CCR y otros) o en monoterapia de mantenimiento de la remisión. Con ciclofosfamida a dosis altas y la ifosfamida se debe administrar mesna.

Tabla VI.G.3-11. Tratamiento de linfomas no Hodgkin agresivos y linfoma de Hodgkin refractario y recidivante

Quimio-/inmunoterapia		Dosis diaria	Vía de administración	Día/días
CHOP cada 21 días (CHOP-14 cada 14 días)
	Ciclofosfamida	750 mg/m2	iv.	1
	Doxorrubicina	50 mg/m2	iv.	1
	Vincristina	1,4 mg/m2 (máx. 2)	iv.	1
	Prednisona	100 mg	VO	1-5
CHOEP cada 21 días (CHOEP-14 cada 14 días)
	Ciclofosfamida	750 mg/m2	iv.	1
	Doxorrubicina	50 mg/m2	iv.	1
	Vincristina	1,4 mg/m2 (máx. 2)	iv.	1
	Etopósido	100 mg/m2	iv.	3-5
	Prednisona	100 mg	VO	1-5
CHP+BV cada 21 días
	Ciclofosfamida	750 mg/m2	iv.	1
	Doxorrubicina	50 mg/m2	iv.	1
	Prednisona	100 mg	VO	1-5
	Brentuximab vedotina	1,8 mg/kg	iv.	1
CDOP cada 21 días
	Ciclofosfamida	750 mg/m2	iv.	1
	Doxorrubicina liposomal pegilada	30 mg/m2	iv.	1
	Vincristina	1,4 mg/m2 (máx. 2)	iv.	1
	Prednisona	100 mg	VO	1-5
COMP cada 21 días
	Ciclofosfamida	750 mg/m2	iv.	1
	Vincristina	1,4 mg/m2 (máx. 2)	iv.	1
	Doxorrubicina liposomal	50 mg/m2	iv.	1
	Prednisona	100 mg	VO	1-5
maxi-CHOP cada 21 días
	Ciclofosfamida	1200 mg/m2	iv.	1
	Doxorrubicina	75 mg/m2	iv.	1
	Vincristina	2 mg	iv.	1
	Prednisona	100 mg	VO	1-5
mini-CHOP cada 21 días
	Ciclofosfamida	400 mg/m2	iv.	1
	Doxorrubicina	25 mg/m2	iv.	1
	Vincristina	1 mg	iv.	1
	Prednisona	40 mg	VO	1-5
COEP cada 21 días
	Ciclofosfamida	750 mg/m2	iv.	1
	Etopósido	50 mg/m2	iv.	1
	Etopósido	100 mg/m2	VO	2-3
	Vincristina	1,4 mg/m2	iv.	1
	Prednisona	100 mg	VO	1-5
ACVBP cada 14 días
	Ciclofosfamida	120 mg/m2	iv.	1
	Doxorrubicina	75 mg/m2	iv.	1
	Vindesina	2 mg/m2	iv.	1 y 5
	Bleomicina	10 mg/m2	iv.	1 y 5
	Prednisona	60 mg/m2	VO	1-5
DA-EPOCH cada 21 días
	Etopósido	50 mg/m2	24 h iv.	1-4
	Prednisona	2 × 60 mg/m2	iv.	1-5
	Vincristina	0,4 mg/m2	24 h iv.	1-4
	Ciclofosfamida	750 mg/m2	iv.	5
	Doxorrubicina	10 mg/m2	24 h iv.	1-4
Las dosis de etopósido, doxorrubicina y ciclofosfamida se ajustan al nadir de recuento de neutrófilos y plaquetas después del ciclo anterior: – aumentar las dosis en un 20 % si el nadir de neutrófilos ≥500/μl – mantener las dosis si el recuento de neutrófilos <500/μl en 1 o 2 mediciones – disminuir las dosis en un 20 % si el nadir de neutrófilos <500/μl en ≥3 mediciones o recuento de plaquetas <25 000/μl.
CEPP cada 28 días
	Ciclofosfamida	600 mg/m2	iv.	1 y 8
	Etopósido	70 mg/m2	iv.	1-3
	Procarbazina	60 mg	VO	1-10
	Prednisona	60 mg	VO	1-10
Hyper-CVAD (ciclo 1 y 3)
	Ciclofosfamida	2 × 300 mg/m2	iv.	1-3
	Doxorrubicina	50 mg/m2	iv.	4-5
	Vincristina	2 mg	iv.	4
	Dexametasona	40 mg	iv. o VO	1-4 y 11-14
MA (ciclo 2 y 4)
	Metotrexato	1000 mg/m2	iv.	1
	Citarabina	3000 mg/m2	iv.	2-3
GCVP cada 21 días
	Gemcitabina en el 1.er ciclo	750 mg/m2	iv.	1 y 8
	Gemcitabina en el 2.o ciclo	875 mg/m2	iv.	1 y 8
	Gemcitabina en el 3.er y los siguientes ciclos	1000 mg/m2	iv.	1 y 8
	Ciclofosfamida	750 mg/m2	iv.	1
	Vincristina	1,4 mg/m2	iv.	1
	Prednisona	100 mg/m2	VO	1-5
GVD cada 21 días
	Gemcitabina	1000 mg/m2	iv.	1 y 8
	Dexametasona	40 mg	VO	1-4
	Cisplatino	75 mg/m2	iv.	1
GemOx cada 14-21 días
	Gemcitabina	1000-1200 mg/m2	iv.	1
	Oxaliplatino	100-120 mg/m2	iv.	1
	Gemcitabina en monoterapia cada 28 días
	Gemcitabina	1200 mg/m2	iv.	1, 8, 15
GVP cada 21 días
	Gemcitabina	1000 mg/m2	iv.	1, 8
	Vinorelbina	20 mg/m2	iv.	1, 8
	Doxorrubicina liposomal pegilada	15 mg/m2	iv.	1, 8
IGEV cada 21 días
	Ifosfamida	200 mg/m2	iv.	1, 2, 3, 4
	Gemcitabina	800 mg/m2	iv.	1, 4
	Vinorelbina	20 mg/m2	iv.	1
	Prednisona	100 mg	VO	1, 2, 3, 4
CODOX-M
	Ciclofosfamida	800 mg/m2	iv.	1
	Ciclofosfamida	200 mg/m2	iv.	2-5
	Doxorrubicina	40 mg/m2	iv.	1
	Vincristina	2 mg	iv.	1 y 8
	Metotrexato	3500 mg/m2	iv.	10
IVAC
	Ifosfamida	1500 mg/m2	iv.	1-5
	Etopósido	60 mg/m2	iv.	1-5
	Citarabina	2 × 2000 mg/m2	iv.	1-2
ICE cada 21 días
	Etopósido	100 mg/m2	iv.	1-3
	Carboplatino	Máx. 800 mg	iv.	2
	Ifosfamida	500 mg/m2	iv. (infusión de 24 h)	2
IVE
	Ifosfamida	3000 mg/m2	iv.	1-3
	Etopósido	200 mg/m2	iv.	1-3
	Epirrubicina	50 mg/m2	iv.	1
DHAP cada 21-28 días
	Dexametasona	40 mg	iv.	1-4
	Citarabina	2000 mg/m2	iv.	2
	Cisplatino	100 mg/m2	iv.	1
ESHAP cada 21-28 días
	Etopósido	60 mg/m2	iv.	1-4
	Metilprednisolona	500 mg/m2	iv.	1-4
	Citarabina	2000 mg/m2	iv.	5
	Cisplatino	25 mg/m2	iv.	1-4
BEAM
	BCNU (carmustina)	300 mg/m2	iv.	1
	Etopósido	100-200 mg/m2	iv.	2-5
	Citarabina	2 × 100-200 mg/m2	iv.	2-5
	Melfalán	14 mg/m2	iv.	6
Rituximab		375 mg/m2	iv.	1
Rituximab		1400 mg (desde el segundo ciclo)	VSc	1
Se administra rituximab en infusión lenta iv. tras premedicación con antinflamatorios no esteroideos y antihistamínicos Se administra el 1.er día del ciclo de inmunoquimioterapia (p. ej. R-COP, R-CHOP, DA-EPOCH-R). Los ciclos más frecuentes de quimioterapia de primera línea son: CHOP, CHOEP, ACVBP, Hyper-CVAD/MA (± rituximab). Para las siguientes líneas de tratamiento, incluida la movilización de células madre hematopoyéticas, se suelen utilizar los esquemas ICE, IVE, DHAP, ESHAP (± rituximab). Con la ciclofosfamida a dosis altas y la ifosfamida se debe administrar mesna. Si se administra metotrexato a dosis intermedias y altas, se debe utilizar folinato cálcico.

Tabla VI.G.3-12. Criterios de evaluación de la respuesta al tratamiento en pacientes con linfomas según la clasificación de Lugano (2014)

Respuesta y localización	Respuesta basada en la PET-TC	Respuesta basada en la TC
Completa	Respuesta metabólica completa (RMC)	Respuesta radiológica completa (todas las siguientes)
Ganglios linfáticos y órganos extraganglionares	Calificación 1, 2 o 3a en la escala 5PS con o sin masa residual. La captación en áreas inicialmente comprometidas no es mayor que la de los tejidos normales circundantes, incluso si estos tienen elevada captación fisiológica, es decir, superior a la captación mediastínica y/o hepática normal (anillo de Waldeyer, algunos órganos extraganglionares [p. ej. tubo digestivo], activación en el bazo o médula ósea [p. ej. después de la quimioterapia o de usar factores de crecimiento])	Disminución objetivo de los ganglios linfáticos/masas ganglionares hasta ≤1,5 cm LDi
Lesiones no medibles	No aplicable	Ausente
Hipertrofia orgánica	No aplicable	Disminución al tamaño normal
Lesiones nuevas	Ausentes	Ausentes
Médula ósea	En la médula no se presentan lesiones con avidez de FDG	Morfología normal. Si es morfológicamente indeterminada, en la inmunohistoquímica no hay signos de afectación
Parcial	Respuesta metabólica parcial	Remisión parcial (todas las siguientes)
Ganglios linfáticos y órganos extraganglionares	Calificación 4 o 5 en la escala 5PS con captación reducida en comparación con la de la masa inicial y residual, independientemente de sus dimensiones. El criterio anterior valorado durante el tratamiento sugiere respuesta al tratamiento. Valorado al finalizar el tratamiento indica enfermedad residual metabólicamente activab	Disminución ≥50% en la SPD de ≤6 ganglios linfáticos objetivo medibles o en lesiones extraganglionares. Si la lesión es demasiado pequeña, para medirla en la TC debe asignarse un tamaño implícito de 5 mm × 5 mm. Si se vuelve indetectable, 0 × 0 mm. Para ganglios > 5 mm × 5 mm, pero menores al tamaño normal, deben utilizarse sus dimensiones reales
Lesiones no medibles	No aplicable	Ausente/normal o disminuida
Hipertrofia orgánica	No aplicable	Disminución del bazo en >50 % de la longitud que excede la norma
Lesiones nuevas	Ausente	Ausente
Médula ósea	Captación residual superior a la normal en la médula, pero inferior que la captación inicial (se admite la captación difusa indicativa de renovación después de quimioterapia). Si en la médula se presentan lesiones focales persistentes a pesar de una respuesta ganglionar, se debe considerar una evaluación adicional mediante RMN, biopsia de médula ósea o PET-TC de control después de algún tiempo	No aplicable
Falta de respuesta o enfermedad estable	Falta de respuesta metabólica	Enfermedad estable
Ganglios linfáticos objetivo, masas ganglionares o lesiones extraganglionares	Puntuación 4 o 5 en la escala 5PS durante o al final del tratamiento. Sin cambios significativos en la captación de FDG en comparación con la inicial	Disminución <50 % en la SPD de ≤6 ganglios linfáticos dominantes y medibles o en lesiones extraganglionares. No se cumplen los criterios de progresión de la enfermedad
Lesiones no medibles	No aplicable	Sin aumento correspondiente a la progresión de la enfermedad
Hipertrofia orgánica	No aplicable	Sin aumento correspondiente a la progresión de la enfermedad
Lesiones nuevas	Ausente	Ausente
Médula ósea	Sin cambios en comparación con la evaluación inicial	No aplicable
Progresión de la enfermedad	Progresión metabólica de la enfermedad	Progresión de la enfermedad (requiere ≥1 criterio de progresión por PPD)
Ganglio linfático objetivo individual o masa ganglionar Lesiones extraganglionares	Puntuación 4 o 5 en la escala 5PS con aumento en la intensidad de captación de FDG en comparación con la inicial y/o   Nuevas lesiones con avidez de FDG compatibles con el linfoma durante o después del tratamiento	Un ganglio individual o una lesión se consideran anormales en el siguiente rango: LDI >1,5 cm y aumento ≥50 % del PPD desde el nadir y aumento del LDi y SDi en 0,5 cm desde el nadir para lesiones ≤2 cm o en 1 cm para lesiones >2 cm Si al inicio se observaba esplenomegalia, un aumento de la longitud esplénica >50 % respecto al exceso de longitud. Si no existía esplenomegalia inicial, un aumento de la longitud en ≥2 cm respecto a la inicial Esplenomegalia nueva o recurrente
Lesiones no medibles	Ausente	Lesiones nuevas o progresión evidente de las lesiones no medibles anteriormente observadas
Lesiones nuevas	Lesiones nuevas con avidez de FDG que corresponden al linfoma en lugar de las lesiones de distinta etiología (p. ej. infección, inflamación). Si la etiología de las nuevas lesiones es incierta, está indicado realizar una biopsia o PET-TC de control después de algún tiempo	Reaparición de lesiones después de su regresión; nuevo ganglio >1,5 cm en cualquier eje; nueva lesión extraganglionar >1 cm en cualquier eje. Si la lesión es <1 cm en todos los ejes, debe corresponder inequívocamente a linfoma; lesión posible de evaluar independientemente de las dimensiones correspondiente a linfoma
Médula ósea	Focos con avidez de FDG, nuevos o recurrentes	Afectación medular, nueva o recurrente
5PS (5-point scale): escala de 5 puntos (→tabla VI.G.3-9), FDG — fluorodesoxiglucosa, LDi — diámetro transverso máximo de una lesión, RMN — resonancia magnética, PET — tomografía por emisión de positrones, PPD — producto cruzado del LDi y el diámetro perpendicular, SDi — eje más corto perpendicular al LDi, SPD — suma del producto de los diámetros perpendiculares para múltiples lesiones a Una puntuación de 3 en pacientes sometidos a tratamiento estándar probablemente indica RMC. b En caso de enfermedad residual metabólicamente activa en el linfoma difuso de células B grandes y linfoma de Hodgkin, se recomienda realizar biopsia al considerar la terapia de rescate. Lesiones medibles dominantes (en TC): ≤6 nódulos dominantes más grandes, masas ganglionares y lesiones extraganglionares medibles en 2 dimensiones (mayor [LDi] y menor); el LDi del ganglio linfático debe ser de >1,5 cm, y en caso de foco extraganglionar >1 cm. Se recomienda que los ganglios seleccionados estén localizados en regiones distintas, reflejando el alcance de la enfermedad en todo el organismo y, cuando sea válido, incluyan el mediastino y retroperitoneo. Las lesiones extraganglionares incluyen órganos sólidos (p. ej. hígado, bazo, riñones, pulmones), tracto digestivo, piel y las lesiones detectadas por palpación. Lesiones no medibles: cualquier lesión no seleccionada como medible. Puede afectar ganglios linfáticos, masas ganglionares o lesiones extraganglionares que no se consideran dominantes o medibles o aquellas lesiones que no pueden medirse en dos dimensiones o monitorizar de forma cuantitativa. Incluye el derrame pleural, ascitis, lesiones óseas, lesiones meníngeas, masas abdominales y otras lesiones que no se pueden confirmar ni seguir por pruebas de imagen.