Linfomas de zona marginal (LZM)

ing. marginal zone lymphomas (MZL)

Los LZM son linfomas indolentes de células B pequeñas. Se diferencian 3 tipos: linfoma esplénico de zona marginal (LEZM), linfoma nodal de zona marginal (LNZM) y linfoma extranodal de zona marginal tipo MALT. Constituyen un 5-10 % de los LNH. Los más frecuentes son los linfomas MALT (70 %). Derivan de las células B de zona marginal que rodea el folículo linfoide localizada por fuera de la zona del manto. Desde el punto de vista histológico, los LZM están compuestos de infiltrados celulares semejantes a centrocitos, células B monocitoides y pequeños linfocitos. A veces presentan una diferenciación plasmocelular. En ~1/3 de los enfermos aparece la proteína monoclonal IgM. No posee características inmunofenotípicas particulares. Además de la expresión de pan-B, la mayoría de los LZM no posee CD5, CD10 ni CD23 (→tabla VI.G.3-2). El LZM debe ser diferenciado de otros linfomas de células B pequeñas. En caso de transformación, la progresión de la enfermedad es igual que en el linfoma folicular.

El LEZM es una expansión de linfocitos pequeños que rodean y reemplazan los centros germinales de la pulpa blanca del bazo que emborronan la zona del manto y se funden con la zona periférica (marginal) de unas células un poco más grandes. Ambos tipos de linfocitos infiltran la pulpa roja del bazo (→fig. VI.G.3-2). Las células del linfoma pueden estar presentes en los ganglios linfáticos del hilio esplénico, en el hígado, médula y sangre periférica (causando linfocitosis). Las células de LEZM en sangre pueden tener unas características prolongaciones vellosas. La enfermedad se presenta en adultos mayores (mediana 68 años), y el signo predominante es la esplenomegalia con anemia y trombocitopenia secundarias, a veces de carácter autoinmune. En LEZM no se distinguen cambios citogenéticos o moleculares característicos. El diagnóstico puede establecerse mediante biopsia de médula ósea o por el examen histológico del bazo extirpado.

Tratamiento de LEZM: el pronóstico es muy bueno. La mediana de supervivencia total es >10 años. Antes de la decisión sobre el tratamiento debe estudiarse la infección por el VHC. En caso de infección por VHC confirmada serológicamente la terapia debe comenzar con tratamiento antiviral (→cap. III.J.5). Al igual que en otros enfermos con linfomas indolentes, el tratamiento antineoplásico debe iniciarse en casos sintomáticos, como la esplenomegalia sintomática, citopenias o síntomas generales. En los enfermos VHC-negativos, los que no responden al tratamiento antiviral o los que no lo toleran, se recomienda inmunoterapia con rituximab. El tratamiento con rituximab es igual de eficaz y menos dañino que la esplenectomía, sobre todo en pacientes con contraindicaciones quirúrgicas o que no dan su consentimiento para la cirugía. La esplenectomía como tratamiento único consigue remisiones a largo plazo. Sin embargo, está contraindicada en pacientes con afectación ganglionar por fuera del hilio esplénico. Puede realizarse en casos resistentes a rituximab. A ≥2 semanas antes de la esplenectomía, deben administrarse vacunas contra bacterias encapsuladas (→cap. VI.I, Asplenia). En caso de enfermedad avanzada con afectación ganglionar múltiple, puede utilizarse inmunoquimioterapia como en el caso del linfoma folicular. Si se logra la RC no hay indicación para realizar tratamiento de mantenimiento. El paciente se revisa cada 3-6 meses durante 5 años, luego 1 x/año.

El tratamiento de una recidiva sintomática o de la progresión de LEZM es igual que en los linfomas foliculares en estadio avanzado. La recidiva de LEZM debe documentarse histológicamente para descartar la transformación en linfoma agresivo.

El LNZM aparece principalmente en adultos mayores en forma de adenopatías generalizadas, sin esplenomegalia ni infiltraciones extraganglionares. Se observa afectación medular en 1/3 de los casos. Los síntomas generales son raros. Desde el punto de vista morfológico, las infiltraciones se asemejan al linfoma tipo MALT o LEZM (→fig. VI.G.3-3). Las alteraciones citogenéticas generalmente tienen forma de trisomía de los cromosomas 3, 7 y 18. Se debe descartar la afectación del ganglio local por un linfoma primario extranodal tipo MALT. El tratamiento recomendado de LNZM es igual que el del linfoma folicular, con excepción del obinutuzumab y del tratamiento de mantenimiento. La supervivencia a los 5 años es de un 60-70 %. También se distingue un LNZM pediátrico que aparece en los niños varones como afectación limitada y asintomática de los ganglios de la región de cabeza y cuello.

El linfoma de zona marginal extranodal tipo MALT se localiza en el estómago en el 35% de los casos (→cap. III.D.6.2), más raramente en el intestino, pulmón, tiroides, glándulas lagrimales o salivales, piel o mama. Aparece principalmente en adultos mayores y habitualmente viene precedido de una enfermedad inflamatoria prolongada, por lo general de origen autoinmune o infeccioso (→Etiología). Las distintas localizaciones de los linfomas MALT presentan diversidad geográfica, dependiendo de los microorganismos presentes en una región determinada. En la mayoría de los casos es una enfermedad de estadio limitado (IE o IIE). Las células del linfoma se caracterizan por un cuadro morfológico variable. Desde el predominio cuantitativo de células parecidas a linfocitos pequeños, de células monocitoides, hasta inmunoblastos y centroblastos. Infiltran la zona marginal de los folículos linfoides y los espacios situados entre ellos (→fig. VI.G.3-4). En un 15-35% de los linfomas MALT se produce una alteración citogenética específica, la t(11;18)(q21;q21). Esta aberración es más frecuente en los linfomas gástricos, intestinal y pulmonar (30-50 %), que en los tiroideos o los salivares (<1 %). Es más frecuente en las formas avanzadas de la enfermedad. Otras translocaciones, más raras →tabla VI.G.3-1.

Tratamiento de linfoma MALT extragástrico. El tratamiento inicial suele ser la resección quirúrgica de la lesión (órbita, pulmón). Tras una resección radical de un foco de linfoma, se recomienda seguimiento sin tratamiento. Si la intervención no resulta radical, se debe considerar RT complementaria. Teniendo en cuenta la etiología de los linfomas MALT de los anexos del ojo o de la piel, en la primera línea del tratamiento se acepta la antibioticoterapia con doxiciclina (VO 2 x 100 mg durante ≥3 semanas). En los casos no tratados quirúrgiamente se recomienda RT a dosis de 30 Gy y para linfomas de los anexos oculares <24 Gy). La RT consigue un buen control local con un bajo porcentaje de recidivas. En los casos en los que la toxicidad de la RT puede se excesiva (p. ej. linfoma MALT pulmonar), la única opción es el seguimiento y posponer la RT hasta que se produzca una progresión evidente, o bien administrar rituximab en monoterapia.

En el linfoma MALT extragástrico avanzado, y en caso de resistencia o recurrencias, el manejo es igual que en el linfoma folicular avanzado, aunque no hay recomendaciones para utilizar obinutuzumab y terapia de mantenimiento. El pronóstico es muy bueno. La recidiva del linfoma debe documentarse histológicamente para descartar la transformación en formas agresivas. Actuación en el linfoma MALT de intestino delgado (enfermedad de cadenas pesadas alfa) →cap. VI.G.5.6.