Linfoma de células del manto (LCM)

ing. mantle cell lymphoma (MCL)

El LCM se presenta con mayor frecuencia en personas de mediana y avanzada edad: con una mediana de aparición de la enfermedad de 60-65 años. Constituye un 3-10 % de los casos de LNH, con una incidencia anual de 5/mill. y predominio en varones 3:1. El evento genético primario en su patogenia es la translocación t(11;14)(q13;q32) entre los genes IGH y CCND1  (>95 % casos). Provoca un aumento de la expresión de la ciclina D1, responsable de la progresión del ciclo celular de fase G1 a S. En fases posteriores de la enfermedad aparecen alteraciones citogenéticas y moleculares secundarias (p. ej. ATM, TP53).

Habitualmente (>90 % de los casos), el LCM se diagnostica en la etapa de adenopatías generalizadas, esplenomegalia y afectación de médula ósea y sangre periférica (cuadro de leucemia con leucocitosis y pancitopenia). Son frecuentes las lesiones extraganglionares, sobre todo en el área del anillo de Waldeyer y en los segmentos más distales del tubo digestivo donde pueden componer múltiples formaciones polipoideas. Raramente se produce afectación del SNC de pronóstico muy desfavorable, generalmente las meninges cuando hay recidiva de la enfermedad con Ki-67 elevado y variante blastoide.

El diagnóstico se establece sobre la base del examen histológico de un ganglio linfático (→fig. VI.G.3-5), en el que se observa una pérdida total de la estructura debido a infiltración difusa, más raramente nodular, de células B monomorfas de tamaño pequeño o mediano, con un núcleo irregular y a menudo hendido, y con fenotipo característico (CD5+, CD23+). La biopsia de médula ósea puede usarse para el diagnóstico de casos raros de forma leucémica de LCM aislada. La afectación medular puede identificarse en la mayoría de los enfermos mediante citometría de flujo. Además del LCM clásico, existen 4 variantes morfológicas más raras: de células pequeñas (parecido a LLC/LLP), parecido a la zona marginal y 2 de curso clínico agresivo, es decir blastoide (semejante a linfoblastos) y pleomórfico (se parece a LDCBG). Tiene alto valor diagnóstico la detección mediante inmunohistoquímica de una elevada expresión de ciclina D1, producida por t(11;14), que puede observarse en la prueba FISH. La expresión de la ciclina D1 no es específica de LCM. También puede aparecer en LLC, HCL, LDCBG y mieloma. La expresión del factor de transcripción SOX11 puede ser útil en el diagnóstico de los casos sin t(11;14). La mayoría muestra reordenamiento de los genes CCND2 o CCND3 y sobreexpresión de ciclina D2 o D3, respectivamente.

Para evaluar la estadificación de LCM se puede utilizar tanto la TC (con contraste) de tórax, abdomen y pelvis, como la PET-TC, que es especialmente útil para confirmar el grado limitado (I-II) de la enfermedad antes de una RT planificada. La colonoscopia debe realizarse únicamente en caso de indicación clínica (predominio de los síntomas del tubo digestivo) o para confirmar el diagnóstico del grado limitado de la enfermedad antes de una RT planificada. Se recomienda punción lumbar diagnóstica en caso de sospechar afectación del SNC (manifestaciones neurológicas), en la variante blastoide y, eventualmente, en caso de Ki-67 elevado (>20-30 %).

El curso clínico del LCM es muy variado y requiere un enfoque personalizado. Desde el punto de vista clínico, la mayoría de los casos son moderadamente agresivos y a la vez incurables, como los linfomas de crecimiento lento. La mediana de supervivencia total (ST) es de 3-5 años, aunque en algunos pacientes más jóvenes tratados con esquemas intensivos de inducción basados en citarabina y auto-TPH, puede superar los 10 años. La variante blastoide se caracteriza por un gran dinamismo, resistencia al tratamiento y recurrencias tempranas. Los LCM de curso indolente (15-20 %) se distinguen por un crecimiento excepcionalmente lento, sin requerir tratamiento en el momento de diagnóstico, sino vigilancia hasta la progresión de la enfermedad. Las dos variantes indolentes de LCM se describen al final del capítulo. Para el diagnóstico se utiliza el índice MIPI (que incluye la edad, ECOG, LDH y WBC) y MIPI-c, que incluye adicionalmente la actividad proliferativa Ki-67, cuyo pronóstico es muy desfavorable en casos de >30 %. Estos índices pueden calcularse en la página web: https://qxmd.com/calculate/mipi-mantle-cell-lymphoma-prognosis. Otros factores de pronóstico desfavorable son: variante blastoide y pleomórfica, mutación de TP53 y cariotipo complejo.

Tratamiento de primera línea. La selección del tratamiento inicial depende de la edad del paciente, enfermedades concomitantes, posibilidad de obtener células madre hematopoyéticas y del uso de auto-TPH. El objetivo del tratamiento es alcanzar la RC. En casos raros de enfermedad limitada, puede recurrirse a la irradiación del área afectada (RT 30-36 Gy). Si coexisten factores pronósticos desfavorables, se puede aplicar tratamiento sistémico como en los estadios más avanzados, eventualmente con RT complementaria.

En la enfermedad avanzada (gran mayoría de casos) se recomienda inmunoquimioterapia de inducción de la remisión o la inclusión en un ensayo clínico. Los protocolos de inducción intensiva utilizados en pacientes más jóvenes (≤65 años), con buen estado general y sin importantes comorbilidades, están basados en dosis altas de citarabina, e incluyen: R-Hyper-CVAD/R-MA, ciclos alternantes de R-CHOP y R-DHAP, rituximab con uso alternante de dosis altas de citarabina (3 g/m2 2 x d durante 2 días) y maxi-CHOP (protocolo nórdico), esquema CALGB. En los demás casos se utiliza inmunoquimioterapia convencional: R-CHOP, BR (sobre todo en pacientes con enfermedad cardíaca o en peor estado funcional [ECOG >1]), VR-CAP (R-CHOP modificado, con bortezomib [no financiado en Polonia para esta indicación] en vez de vincristina), rituximab con clorambucilo (tratamiento paliativo, solo en los pacientes más graves). De los esquemas mencionados, se prefiere el BR, debido a su mayor eficacia y menor toxicidad que R-CHOP. También se utiliza el esquema R-BAC, en el que a la bendamustina se añaden dosis intermedias de citarabina. El tratamiento de LCM con R-CVP, análogos de purinas o rituximab en monoterapia no es adecuado.

En pacientes que lograron por lo menos una RP, se debe considerar una consolidación con auto-TPH. En caso de RP, antes del auto-TPH, puede administrarse un tratamiento de segunda línea para mejorar el grado de respuesta. En enfermos con al menos una RP, no aptos para auto-TPH (después de una inducción no intensiva sobre todo tras R-CHOP) debe considerarse el tratamiento de mantenimiento con rituximab (375 mg/m2 cada 8 semanas) durante 2 años o hasta la progresión, recidiva o pérdida de la tolerancia. El tratamiento de mantenimiento con rituximab también debe utilizarse después del auto-TPH, cada 8 semanas durante 3 años.

Tratamiento de la enfermedad refractaria o recidivante: no existe un estándar establecido por lo que, dentro de lo posible, estos pacientes deben ser tratados en el marco de ensayos clínicos. Debido a que las células del LCM se vuelven resistentes a los quimioterapéuticos clásicos, el tratamiento de la primera y siguientes recidivas suele ser de carácter paliativo si el enfermo no es candidato a auto-TPH o excepcionalmente alo-TPH. Por lo tanto, a la hora de elegir el tratamiento debe tenerse en cuenta sobre todo el hecho de brindar la mejor calidad de vida posible y no de obtener la máxima respuesta terapéutica. La decisión sobre la elección del tratamiento de la siguiente línea requiere que se tengan en cuenta tales factores, como estado funcional general, edad, comorbilidades, tratamiento previo, duración de la respuesta, y función medular. Se utilizan esquemas de quimioterapia que incluyen fármacos distintos a los utilizados en el tratamiento previo, eventualmente asociados a rituximab (R). Se recomiendan esquemas de primera línea (R-CHOP, BR), o protocolos intensivos utilizados para linfomas agresivos recidivantes y refractarios (p. ej. R-DHAP, R-ICE). En pacientes no sometidos a auto-TPH y que no tienen contraindicaciones, se puede considerar consolidar la remisión con auto-TPH. Sin embargo, una gran mayoría de pacientes con LCM recidivante y refractario requiere medicamentos de acción molecular orientada (no financiados en Polonia) en monoterapia, en combinación con rituximab, o la quimioterapia utilizada hasta el momento: ibrutinib, lenalidomida, bortezomib (no registrado en Europa para la segunda línea de tratamiento), acalabrutinib (registrado en EE. UU.). Los más recomendados son ibrutinib y esquema BR (si no se ha utilizado anteriormente). En casos excepcionales en pacientes jóvenes, puede considerarse el alo-TPH, teniendo en cuenta su elevada mortalidad relacionada con el trasplante y que su eficacia no ha sido documentada. También puede considerarse el alo-TPH en pacientes de muy alto riesgo (→más arriba) después del tratamiento de primera línea.

El linfoma leucémico no nodal de células del manto cursa con una pequeña masa tumoral en forma de afectación de la médula ósea y de la sangre, y eventualmente del bazo, pero sin adenopatías significativas. Las células del linfoma se asemejan a las de la LLC. Son SOX11 negativas, presentan mutación del gen IGHV (ausente en el LCM clásico), y una escasa actividad proliferativa Ki-67. El pronóstico es mejor que en el LCM clásico con una mediana de supervivencia de 6,5 años. Algunos enfermos no presentan síntomas durante un cierto tiempo y únicamente requieren observación. La enfermedad puede progresar hacia la forma agresiva.

En la neoplasia de células del manto in situ se encuentran células clonales con expresión de ciclina D1 solo en la zona del manto de ganglios reactivos. Puede aparecer en varias localizaciones o coexistir con el linfoma leucémico no nodal de células del manto. El curso de la enfermedad es benigno, aunque puede progresar hacia un LCM clásico.