Linfomas de células T y NK periféricas (nodales y extranodales)

Los linfomas de células T y NK periféricas (nodales y extranodales) son un grupo heterogéneo de enfermedades. Suponen un 10-15 % de los LNH en Europa y un 15-20 % en Asia. Los más frecuentes son el linfoma de células T periféricas, sin especificar (LCTP, NOS; 30 %), linfoma de células T angioinmunoblástico (LTAI; 20 %) y linfoma de células grandes anaplásico (ALCL; 10 %). La mediana de edad en la mayoría de los tipos es de 60-65 años, a excepción del ALCL-ALK+ y linfoma hepatoesplénico de células T (HSTL). Son 1,5-2 veces más frecuentes en varones que en mujeres. Con excepción de linfoma extranodal de células NK/T de tipo nasal (ENLNT-NK/T), la mayoría se diagnostica en estadio avanzado. La afectación de la médula se produce en una minoría de enfermos (excepto LTAI y HSTL raro). El diagnóstico y diferenciación de los distintos tipos es más difícil que en los linfomas de células B. Para la estadificación se utiliza la PET-TC. Son linfomas agresivos, y el pronóstico se valora mediante IPI.

Los LCTP, sin especificar son la forma más frecuente de LNH de células T en adultos (~30 % de los casos). Desde el punto de vista morfológico es un grupo de linfomas muy heterogéneo aunque de curso clínico similar. Se presentan adenopatías generalizadas, hepatoesplenomegalia, síntomas generales, afectación de la médula ósea, y a menudo de sangre periférica. No son raras las localizaciones extraganglionares (piel, hueso). En la histología predomina la hiperplasia de los vasos de la zona T rodeada de una infiltración de linfocitos T pequeños, medianos y grandes (→fig. VI.G.3-10). Es característico el elevado porcentaje de células reactivas, sobre todo macrófagos, eosinófilos y células epiteliales. También pueden presentarse eosinofilia en sangre periférica. Son frecuentes los focos necróticos, sobre todo en la afectación extraganglionar. Habitualmente se presentan complejas aberraciones citogenéticas y moleculares sin alteraciones típicas.

El LTAI se presenta principalmente en personas de edad mediana y avanzada. Suele cursar con fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso, lesiones cutáneas no características, adenopatías, hepatoesplenomegalia y predisposición a infecciones. A menudo se produce afectación medular, artralgias, derrame pleural y ascitis. En sangre periférica se presenta linfopenia, eosinofilia y anemia, a menudo hemolítica autoinmune, incluida la enfermedad por aglutininas frías. En la mayoría de los pacientes aparece plasmocitosis e hipergammaglobulinemia policlonal, complejos inmunes circulantes, crioglobulinas, factor reumatoide y anticuerpos antimúsculo liso. En la mayoría de los casos se produce proliferación de linfocitos B infectados por el VEB, lo que indica disfunción inmunológica del huésped. Esto puede dar lugar a una forma mixta de linfoma (linfoma compuesto) o a la transformación histológica a LDCBG-VEB. En el LTAI la estructura histológica del ganglio está borrada por la hiperplasia de los vasos (vénulas de endotelio alto), y por infiltrados polimórficos de linfocitos T, acumulaciones de células dendríticas (CD21+, CD23+) en los centros germinales atróficos, junto a numerosos plasmocitos, neutrófilos, eosinófilos, histiocitos y células epiteliales (→fig. VI.G.3-11). Las células neoplásicas derivan de los linfocitos T auxiliares foliculares. La diversidad de la imagen histológica de los ganglios afectados supone una gran dificultad diagnóstica a la hora de diferenciar el LTAI de los cambios reactivos. Son alteraciones citogenéticas características las trisomías de los cromosomas 3 y 5 y un cromosoma X adicional. El reordenamiento clonal de los genes IGH aparece en los casos de expansión de inmunoblastos VEB+ y se detecta en un 20-30 % de los LTAI.

El ALCL-ALK+ se presenta principalmente en personas <30 años y supone 2/3 de los casos de ALCL. Cursa con adenopatías generalizadas, afectación cutánea, ósea, de tejidos blandos, pulmón e hígado. La afectación de la médula ósea y sangre periférica son muy raras. El tejido del linfoma está compuesto de células CD30+ grandes y polimórficas con un núcleo en forma de herradura o arriñonado. Es característica la presencia de numerosos granulocitos y macrófagos (→fig. VI.G.3-12). Las células del linfoma pueden asemejarser a las células de Reed-Sternberg y a las células de Hodgkin. En la imagen histopatológica pueden predominar los histiocitos. La translocación t(2;5), o con menor frecuencia t(1;2), produce una proteína de fusión con actividad tirosina-cinasa, y constituyen los marcadores moleculares de la enfermedad mediante la prueba FISH. La proteína quimérica (NPM1-ALK o X-ALK) puede detectarse en la mayoría de los casos mediante anticuerpos anti-ALK.

El ALCL-ALK– no se diferencia morfológicamente de la forma ALK+, pero por lo general se presenta en personas de edad mediana y avanzada y se caracteriza por un curso clínico más agresivo. En un 30 % de los casos se observa reordenamiento del gen DUSP22.

El linfoma de células T asociado a enteropatía (EATL) es un LNH raro que suele acompañar a la enfermedad celíaca, lo que viene indicado p. ej. por la asociación entre la aparición de este tipo de linfoma y la presencia de los antígenos HLA-DQA1*0501 y -DQB1*0201. La mayor incidencia se registra en el norte de Europa. La afectación del tubo digestivo predomina en el intestino delgado, es multifocal y adopta la forma de ulceraciones de fácil sangrado que tienden a la perforación. Con la progresión de la enfermedad se produce atrofia de las vellosidades de la mucosa y manifestaciones muy pronunciadas de malabsorción intestinal. Las infiltraciones linfomatosas pueden propagarse por contigüidad a toda la mucosa intestinal, al omento circundante y a los ganglios linfáticos regionales. Histológicamente se observan linfocitos T grandes y atípicos rodeados de numerosas células reactivas, incluidos histiocitos, plasmocitos y eosinófilos (→fig. VI.G.3-13). Las amplificaciones del genoma en la región 9q33-34 o del16q12.1 y fragmentos adicionales de los cromosomas 1q y 5q son las alteraciones citogenéticas características.

El linfoma subcutáneo de células T tipo paniculitis (SPTCL) es un LNH muy raro que aparece a cualquier edad, a veces asociado a enfermedades autoinmunes (con mayor frecuencia de LES). Cursa con síntomas generales, mialgias, debilidad progresiva, fiebre, pérdida de peso y hepatoesplenomegalia. Es característica la presencia en los miembros inferiores y en el tórax de infiltraciones subcutáneas, a veces ulcerosas, compuestas de linfocitos T neoplásicos y macrófagos fagocitarios de distintos tamaños (→fig. VI.G.3-14). Es típica la hemofagocitosis de precursores eritroides, y en ocasiones de plaquetas en la médula ósea que se acompaña de citopenias en sangre periférica.

El HSTL es un LNH muy raro que se presenta principalmente en hombres jóvenes, a veces en el curso de un tratamiento inmunosupresor prolongado. Cursa con hepatoesplenomegalia, afectación de la médula ósea y síntomas generales, pero sin adenopatías. En sangre periférica se observa pancitopenia. Las infiltraciones de células del linfoma (→fig. VI.G.3-15), con fenotipo correspondiente a linfocitos Tγδ (raramente Tα/β), suelen afectar a la médula ósea. La presencia del isocromosoma 7q, y más raramente la trisomía del cromosoma 8, son las alteraciones citogenéticas típicas.

Tratamiento de los linfomas de células T y NK periféricas (LCTP, LTAI, ALCL, EATL). Los avances y los resultados del tratamiento de este raro grupo de linfomas no son satisfactorios. Excepto en el ALCL, ALK+ y ALCL, ALK– con reordenamiento DUSP22, en los que la ST a los 5 años es de un 60-90 %, el pronóstico es peor que en los LNH de células B. Tasas de supervivencia a los 5 años: ALCL-ALK un 50 %, PTCL un 20-30 %, LTAI ~20 %, EATL ~20 %. En la mayoría de los pacientes con neoplasias de células T y NK maduras el objetivo terapéutico es alcanzar la RC y curación. En los demás casos se procura prolongar la supervivencia libre de progresión (SLP) y ST.

Tratamiento de primera línea. Debido a los pobres resultados del tratamiento (excepto ALCL-ALK+), y a la ausencia de un protocolo óptimo definido, se recomienda intentar incluir a los paciente en ensayos clínicos. Como tratamiento de elección se realizan 6 ciclos de poliquimioterapia basada en antraciclina y, eventualmente, RT complementaria en campos de localización primaria del linfoma (30-40 Gy), sobre todo tras alcanzar la RP después de la quimioterapia. Es la excepción el ALCL-ALK+ en estadio limitado, para el cual como alternativa a los 6 ciclos de quimioterapia se emplean 3-4 ciclos con RT complementaria (30-40 Gy). Se utilizan los protocolos CHOP, CHOP-14 o CHOEP (con etopósido), DA-EPOCH. Se recomienda CHOEP en pacientes <60-65 años, puesto que solo en ellos se ha documentado una mejoría en cuanto a SLP (pero no ST). En linfomas CD30+ (sobre todo ALCL) también se recomienda brentuximab vedotina (BV) conjugado con CHP (CHOP sin vincristina que, al igual que BV, es neurotóxica). No obstante, BV está registrado para el tratamiento de las siguientes líneas. Sin embargo, los protocolos más intensivos se caracterizan por una alta toxicidad y en ninguno de los estudios se ha demostrado su superioridad en cuanto a SLP o ST. Una excepción es el protocolo de Newcastle y sus modificaciones que demuestran una gran eficacia en EATL. Consiste en usar de manera alternante el esquema IVE (ifosfamida, etopósido, idarrubicina) y dosis intermedias o altas de metotrexato con consolidación con auto-TPH. Se debe considerar la consolidación de la respuesta de primera línea con quimioterapia a dosis altas (BEAM) complementada con auto-TPH en todos los pacientes <65 años, independientemente del IPI inicial. Una excepción son los enfermos con ALCL-ALK+ de riesgo bajo o intermedio según IPI que están en RC y que debido al pronóstico favorable no requieren tratamiento complementario después de la quimioterapia. En pacientes con contraindicaciones para poliquimioterapia, el enfoque paliativo debe basarse en un citostático seleccionado en monoterapia (bendamustina, gemcitabina). En enfermos con LTAI seleccionados (mayores, con comorbilidades) que tienen contraindicaciones para quimioterapia, pueden recibir glucocorticoides para el control de los síntomas.

Una forma rara de ALCL-ALK– mamario (CD30+) es el asociado a implantes (~10 años después de la intervención). Por lo general cursa de forma leve a modo de exudado (en cuyo caso el diagnóstico se establece mediante citología del aspirado), o más raramente de masa sin invasión del tejido glandular. Se requiere tan solo extraer los implantes y eventualmente la masa del linfoma. En un 5 % de los casos el linfoma puede desarrollarse en el segundo implante, por lo que también se debe considerar extraerlo. En todos los casos es necesario descartar la presencia de infiltraciones locales (ecografía o RMN) y/o enfermedad sistémica (PET-TC) que requieran tratamiento sistémico.

Tratamiento de la enfermedad refractaria o recidivante. Antes de decidir cambiar de tratamiento, la resistencia y la recidiva deben confirmarse mediante biopsia. No existe un estándar de actuación en cuanto al tratamiento de segunda y de las siguientes líneas. Para los pacientes que no alcanzan la RC con la quimioterapia de primera línea o que experimentan recidiva y/o progresión de la enfermedad después de una respuesta inicial de distinta duración, deben buscarse ensayos clínicos con nuevos fármacos. Si no existe esta posibilidad, se utiliza quimioterapia de rescate. Si se consigue al menos RP en pacientes más jóvenes con buen estado general se debe intentar auto-TPH, o alo-TPH en pacientes sometidos previamente a auto-TPH. Debido a la mortalidad asociada al alo-TPH (MRT), se puede recurrir alternativamente al alo-TPH con RIC, sobre todo en pacientes mayores o con comorbilidades. Si no se puede realizar TPH, se recomiendan esquemas con múltiples fármacos como ICE o DHAP, ESHAP, GemOx o GDP que tienen un gran potencial de la citorreducción, necesario para lograr la remisión. Sin embargo, debido a su toxicidad, por lo general se pueden realizar no más de 2-4 ciclos. Cuando no es posible realizar alo-TPH, como alternativa a los esquemas anteriores, y dependiendo de la disponibilidad, se recurre a un tratamiento menos tóxico con citostático (gemcitabina, bendamustina, pralatrexato [antagonista del ácido fólico]) en monoterapia o un fármaco de acción molecular orientada (lenalidomida, bortezomib, inhibidores de la histona deacetilasas [romidepsina, belinostat]). En caso de LTAI se usa adicionalmente ciclosporina. Pralatrexato, romidepsina y belinostat no están registrados para el tratamiento en la UE. En el ALCL refractario o recidivante y, eventualmente, otros PTCL CD30+ se utiliza brentuximab vedotina en monoterapia, también como tratamiento de segunda línea antes del TPH. Se está investigando el crizotinib (inhibidor de la cinasa ALK) para el tratamiento de ALCL ALK+. La RT también debe considerarse como tratamiento paliativo.