Linfoma linfoplasmocítico / macroglobulinemia de Waldenström

lat. macroglobulinaemia Waldenström

ing. lymphoplasmacytic lymphoma (LPL), Waldenström macroglobulinemia (WM)

DefiniciónArriba

El linfoma linfoplasmocítico (LLP →también cap. VI.G.3) es una neoplasia de linfocitos B maduros de pequeño tamaño, linfocitos plasmocitoides y células plasmáticas, localizado en la médula ósea y (más raramente) en los ganglios linfáticos y bazo.

La macroglobulinemia de Waldenström (MW) es un LLP localizado en la médula ósea, cuyas células producen inmunoglobulina monoclonal IgM.

EpidemiologíaArriba

La tasa de incidencia anual en Europa se estima en ~7/mill. en hombres y ~4/mill. en mujeres, y en EE. UU. en 3,4/mill. en hombres y 1,7/mill. en mujeres. La mediana de edad al diagnóstico es de 64 años.

Etiología y patogeniaArriba

La etiología de la enfermedad es desconocida. Se presta atención a:

1) la predisposición familiar en un 20 % de los casos (se han descrito casos en gemelos)

2) mayor prevalencia de MW en enfermos con hepatitis C y tras la exposición a radiaciones ionizantes

3) la aparición previa a GMSI IgM.

Se considera que la célula B de memoria inmunológica es el origen de la transformación neoplásica. En la patogenia del LLP desempeñan un papel importante la mutación L265P del gen MYD88 y las mutaciones del gen CXCR4. Las manifestaciones de la enfermedad se deben al infiltrado de células neoplásicas (citopenias, con menor frecuencia adenopatías, hepatoesplenomegalia, manifestaciones generales), o a la presencia de proteína monoclonal (síndrome de hiperviscosidad, polineuropatía, crioglobulinemia, aglutininas frías, amiloidosis). La formación de pentámetros de IgM aumenta la viscosidad de la sangre dificultando el flujo por los capilares. En los tejidos pueden encontrarse infiltrados de células neoplásicas, depósitos de IgM o fibrillas de amiloide.

Cuadro clínicoArriba

1) manifestaciones generales: debilidad, cansancio fácil (el síntoma más frecuente al diagnóstico), otras manifestaciones (en ~20 % de los enfermos) como fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso

2) manifestaciones asociados al síndrome de hiperviscosidad (~30 %)

a) diátesis hemorrágica (el signo más frecuente): epistaxis, gingivorragia, púrpura (por inhibición de polimerización de la fibrina e interacción de la IgM con la membrana plaquetaria)

b) deterioro de la agudeza visual por los cambios en la retina en forma de dilatación de las venas retinianas, vasoconstricción en forma de salchicha, hemorragias, microaneurismas, papiledema en estadios avanzados

c) manifestaciones del SNC: cefaleas, sordera súbita, vértigo, ataxia, nistagmo, alteraciones de la conciencia (somnolencia, confusión, coma)

d) empeoramiento de la insuficiencia cardíaca

3) adenopatías (15-25 % de los enfermos), espleno- o hepatomegalia (15-30 %), con menor frecuencia (en ~4 %) afectación de otros órganos (pulmón, riñón, intestino, piel, SNC [síndrome de Bing-Neel])

4) manifestaciones asociadas a la paraproteína IgM (20-30 %)

a) polineuropatía periférica (22 %): de progresión lenta, distal, simétrica, sensitivomotora, más pronunciada en las extremidades inferiores

b) manifestaciones de crioglobulinemia o enfermedad por aglutininas frías (raramente, →cap. VII.D.10.2.2.2 y cap. VI.D.6.2.1.2): fenómeno de Raynaud, acrocianosis, púrpura palpable y/o ulceraciones

c) manifestaciones de amiloidosis AL asociada →cap. VI.G.5.3

5) infecciones recurrentes (por el déficit de las demás inmunoglobulinas y por el tratamiento)

Historia naturalArriba

Es un linfoma indolente y en la mayoría de los casos su curso es lento. Aproximadamente un 30 % de los enfermos no experimenta manifestaciones clínicas (forma indolente). En estos enfermos, la mediana de tiempo de progresión hasta una MW sintomática es de 5-10 años. El LLP, al igual que otros linfomas de este tipo, puede transformarse en linfoma agresivo (DLBCL) en un 2-6 % de los casos.

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Hemograma de sangre periférica

1) anemia normocítica y normocrómica (en un 38 % de los enfermos) por 3 mecanismos: alteración en la producción de eritrocitos en la médula, tiempo de supervivencia más corto (anemia hemolítica autoinmunitaria por anticuerpos fríos de clase IgM, es decir la enfermedad por aglutininas frías) y pérdida de sangre

2) mucho más raramente linfocitosis (9 %), trombocitopenia (2 %) o neutropenia (4 %)

3) eritrocitos en pila de monedas.

2. Anomalías en las proteínas en suero y orina por la presencia de la proteína monoclonal IgM

1) aumento de la concentración de proteínas totales

2) proteína M en electroforesis en suero, que con mayor frecuencia migra en la fracción de las γ-globulinas (hipergammaglobulinemia monoclonal); su presencia y tipo deben confirmarse mediante inmunofijación

3) aumento de la concentración de IgM (>30 g/l); una concentración >50 g/l supone un alto riesgo de síndrome de hiperviscosidad; a menudo disminución de IgG e IgA

4) aumento de la concentración de cadenas ligeras monoclonales (κ en un 75 %); cociente κ/λ anormal (no se recomienda la determinación de cadenas ligeras para el diagnóstico rutinario de MW, pero deben realizarse ante la sospecha de amiloidosis AL o en insuficiencia renal)

5) proteína de Bence Jones en orina (70 %), aunque su concentración es mucho menor que en el mieloma y no provoca enfermedad renal; no se recomienda electroforesis en orina de manera rutinaria.

3. Aspirado y biopsia de médula ósea, biopsia de ganglio linfático

Infiltrado celular de linfocitos pequeños, células plasmocitoides y células plasmáticas; posible aumento del porcentaje de mastocitos, lo que diferencia la MW del mieloma múltiple y otros linfomas. A menudo se aprecian los denominados cuerpos de Dutcher (inclusiones nucleares PAS-positivas compuestas de IgM). Inmunofenotipo de estas células (en citometría de flujo y/o inmunohistoquímica): IgM+ de superficie, antígenos pan-B (CD19+, CD20+, CD22+, CD79a+), CD5–, CD10–, CD23–. La presencia de D5, CD10 y CD23 en un 10-20 % de las células no descarta MW. Los plasmocitos son CD38+ y CD138+.

4. Estudios citogenéticos y moleculares

No se requieren estudios citogenéticos de forma rutinaria. Las células linfoides en MW se caracterizan por numerosas alteraciones cromosómicas inespecíficas que afectan tanto al número como a la estructura de cromosomas. Con mayor frecuencia (>50 %) se detecta la deleción 6q. En >90 % de los enfermos se observa la mutación L265P en el gen MYD88, y en un 30-40 % mutaciones del gen CXCR4.

5. Otras pruebas de laboratorio

1) VHS significativamente elevada

2) aumento de β2-microglobulina (>3 mg/l en un 54 %) y de LDH (11 %)

3) pruebas de coagulación

a) alteraciones de la función plaquetaria: agregación plaquetaria anormal, trastornos de la adhesión, trastornos de la retracción del coágulo, prolongación del tiempo de sangrado y de la oclusión en PFA

b) prolongación del tiempo de protrombina

c) disminución de la actividad del factor de Von Willebrand en caso de enfermedad de Von Willebrand adquirida

4) crioglobulinas (5-10 %)

5) prueba de la antiglobulina directa positiva en presencia de aglutininas frías (→cap. VI.D.6.2.1.2): en un 5 % de los enfermos

6) aumento de la viscosidad de sangre (suero): normalmente 1,8 centipoise (cP), aunque los síntomas aparecen con >4 cP

7) anticuerpos contra la glicoproteína asociada a la mielina (anti-MAG) y/o antigangliósido M1 (anti-GM1) a menudo presentes en polineuropatía

8) artefactos de laboratorio provocados por la presencia de proteína monoclonal, p. ej. concentración disminuida de HDL, hiperbilirrubinemia.

6. Pruebas de imagen

La TC de tórax, abdomen y pelvis evidencia en algunos casos hepatomegalia, esplenomegalia y adenopatías. La PET-TC está indicada solo ante la sospecha de transformación hacia DLBCL o de otra neoplasia.

7. Otras exploraciones complementarias

Se realizan en función de la sintomatología: estudios neurofisiológicos, biopsia de grasa abdominal, examen del fondo de ojo.

Criterios diagnósticos

Criterios de diagnóstico de linfoma linfoplasmocítico (LLP) según la OMS 2016: linfoma de linfocitos B pequeños, células plasmocitoides y células plasmáticas que afecta a la médula ósea, y con menor frecuencia a los ganglios linfáticos o al bazo, que no cumple los criterios diagnósticos de otros linfomas de células B pequeñas que también pueden presentar diferenciación plasmocelular.

Criterios de diagnóstico de macroglobulinemia de Waldenström (MW) según la OMS 2016: linfoma linfoplasmocítico con afectación de la médula y presencia de IgM monoclonal (independientemente de la concentración de IgM en suero).

En <5 % de los casos, el LLP cursa con o sin otra proteína monoclonal (IgG, IgA).

Síndromes asociados a IgM: son casos en los cuales las manifestaciones se deben a la presencia de IgM (amiloidosis, polineuropatía, crioglobulinemia, enfermedad de aglutininas frías). No obstante, no se presentan manifestaciones de infiltración de los órganos por las células del linfoma. Por lo general, la IgM aparece en concentraciones bajas y es producida por un reducido clon de linfocitos, que a menudo puede no ser detectado en el examen morfológico de la médula ósea, sino únicamente por citometría de flujo o PCR.

Diagnóstico diferencial

1) Mieloma múltiple: sobre todo una forma muy rara (1 % de los casos) de mieloma de clase IgM. En el mieloma es muy rara la presencia de adenopatía y esplenomegalia, no se presenta la mutación del MYD88 ni se expresa el CD20. Son frecuentes las lesiones osteolíticas, reordenamientos en el área de las cadenas pesadas de inmunoglobulinas (14q32) y una fuerte expresión de CD138, que no aparecen en la MW.

2) Leucemia linfocítica crónica y otros linfomas no Hodgkin de células B de crecimiento lento (sobre todo LZM), en los cuales también puede aparecer la paraproteína IgM →tabla VI.G.3-2.

3) GMSI IgM →tabla VI.G.5-3.

4) Síndrome de Schnitzler →cap. VII.D.10.2.2.4.

Diagnóstico diferencial de las enfermedades con presencia de IgM monoclonal →tabla VI.G.5-20.

Las mutaciones del gen MYD88 no son específicas de LLP/MW y pueden presentarse también en GMSI IgM, LZM y DLBCL.

Valoración del pronóstico

El sistema internacional de pronóstico para los enfermos que requieren tratamiento incluye 5 parámetros (cada uno vale 1 pto.): edad >65 años, concentración de hemoglobina ≤11,5 g/dl, recuento de plaquetas ≤100 000/µl, β2-microglobulina >3 mg/l e IgM >70 g/l. Dependiendo de la puntuación total, la tasa de supervivencia a los 5 años es de: un 87 % para 0-1 ptos. (salvo la edad), un 68 % para 2 ptos. (o 1 pto. por la edad) y un 36 % para ≥3 ptos.

Procedimiento diagnóstico

1. Pruebas para establecer el diagnóstico, evaluar el estadio de la enfermedad y determinar las indicaciones terapéuticas: anamnesis y exploración física, hemograma de sangre periférica con frotis, pruebas bioquímicas de función renal y hepática, LDH, β2-microglobulina, aspirado y biopsia de médula ósea, electroforesis e inmunofijación de proteínas en suero, concentraciones séricas de inmunoglobulinas (IgG, IgA, IgM), estudios virológicos (VHB, VHC, VIH), TC de tórax, abdomen y pelvis, estudio de la mutación MYD88 en las muestras de médula ósea.

2. Otras exploraciones complementarias descritas más arriba se realizan en determinadas circunstancias clínicas.

TratamientoArriba

Aproximadamente un 30 % de los enfermos asintomáticos (forma indolente) requiere únicamente vigilancia cada 3-6 meses.

Tratamiento antineoplásico

Está indicado iniciar el tratamiento tras la aparición de manifestaciones clínicas, tanto generales (fiebre, pérdida de peso, sudoración nocturna, debilidad), como locales (adenopatías importantes [≥5 cm] o sintomáticas, esplenomegalia y/o hepatomegalia sintomática), citopenias (Hb ≤10 g/dl o recuento de plaquetas <100 000/µl), manifestaciones del síndrome de hiperviscosidad, polineuropatía, amiloidosis AL, nefropatía, crioglobulinemia sintomática o aglutininas frías, o concentración de IgM >60 g/l (debido a elevado riesgo de desarrollar síndrome de hiperviscosidad).

El tratamiento debe individualizarse en función de las características del enfermo (edad, comorbilidades, posibilidad de realizar auto-TPH, preferencias del paciente) y de la enfermedad (necesidad de control inmediato, presencia de determinados síntomas) →tabla VI.G.5-21. Se recomienda derivar a los enfermos a los tratamientos realizados en el marco de ensayos clínicos. El tratamiento de primera línea en ausencia de comorbilidades importantes consiste generalmente en la administración de rituximab asociado a otro fármaco: ciclofosfamida, bendamustina (citostáticos alquilantes), bortezomib (inhibidor de proteasoma), ibrutinib (inhibidor de la cinasa de Bruton) o, eventualmente, dexametasona. Ibrutinib en monoterapia también está registrado en caso de contraindicaciones para la inmunoquimioterapia (en Polonia no está financiado para el LLP). Esquemas de tratamiento →tabla VI.G.5-22. Rituximab y bortezomib no están registrados para el tratamiento del LLP, y la bendamustina no está registrada para el tratamiento de primera línea. Contraindicaciones y efectos adversos de los fármacos →cap. X.E.4.

Criterios de respuesta al tratamiento →tabla VI.G.5-23. Requieren solo vigilancia los enfermos que consiguen al menos una respuesta menor y no presentan manifestaciones hasta que se produzca progresión de la enfermedad. El tratamiento tiene como objetivo mejorar la calidad de vida, y no solo conseguir la disminución de la concentración de IgM.

En las formas refractarias o recidivantes (<2 años tras finalizar el tratamiento) de MW se utilizan fármacos distintos a los utilizados hasta el momento, tomando en cuenta los medicamentos anteriormente mencionados (→tabla VI.G.5-21), así como análogos de purinas (fludarabina [FR, FCR], cladribina), inhibidores de proteasoma (carfilzomib [CaRD: carfilzomib, rituximab, dexametasona]), anticuerpos monoclonales (ofatumumab en enfermos con intolerancia a rituximab), inhibidor de mTOR (everolimus después de varias líneas de tratamiento). Ibrutinib tiene mayor eficacia en el LLP refractario y recidivante (91 % de respuesta). Se ha observado poca eficacia en enfermos sin mutaciones en el MYD88. Si la progresión de la enfermedad ocurre después de 2 años tras finalizar el tratamiento, se puede repetir la terapia inicial (con excepción del ibrutinib). Las indicaciones para iniciar el tratamiento de segunda y siguientes líneas son iguales que para el tratamiento de primera línea. En pacientes más jóvenes con recidiva quimiosensible se puede utilizar auto-TPH (después de un máx. de 3 líneas de tratamiento) y, en el marco de los ensayos clínicos, alo-TPH (en enfermos con forma agresiva resistente a ibrutinib). En candidatos a auto-TPH deben evitarse los fármacos citotóxicos (análogos de purinas y clorambucilo).

Las formas raras (<5 %) de LLP secretores de proteína M diferente a la IgM deben ser tratados de manera igual que los enfermos con MW.

Tratamiento de soporte

1. Plasmaféresis: indicada en caso del síndrome de hiperviscosidad y, opcionalmente, en caso de polineuropatía, crioglobulinemia sintomática o de presencia de aglutininas frías. Debido a la posibilidad de un aumento transitorio de la concentración de IgM tras utilizar rituximab, si la concentración inicial de IgM es ≥40 g/l, se puede realizar plasmaféresis antes del tratamiento o aplazar la administración de rituximab hasta el segundo ciclo. En el síndrome de hiperviscosidad, antes de realizar plasmaféresis, se deben evitar transfusiones de hematíes, ya que pueden empeorarlo.

2. Tratamiento de soporte de la anemia e infecciones: igual que en MM.

3. Tratamiento del dolor neuropático →cap. XV.B.1.

SeguimientoArriba

Tras iniciar el tratamiento, se realizan controles cada 2 meses (o más a menudo si existen indicaciones clínicas). Una vez finalizado, los controles se realizan cada 3 meses durante los primeros 2 años y luego cada 6 meses. La monitorización incluye anamnesis y exploración física, hemograma, pruebas bioquímicas básicas e IgM. No se recomienda realizar pruebas de imagen de control.

PronósticoArriba

La mediana de supervivencia es de 8 años. En un 16-20 % de los enfermos puede desarrollarse otra neoplasia sólida, y en un 1-6 % un síndrome mielodisplásico.