Amiloidosis de cadenas ligeras de inmunoglobulinas

lat. amyloidosis primaria

ing. immunoglobulin light chain amyloidosis

DefiniciónArriba

La amiloidosis de cadenas ligeras de inmunoglobulinas (también denominada amiloidosis AL, anteriormente amiloidosis primaria) es, junto con la amiloidosis AA (→cap. VII.N.5), el subtipo más frecuente de amiloidosis, y está causada por una neoplasias de células plasmáticas (discrasias de células plasmáticas). La amiloidosis es una enfermedad sistémica, en la que el daño orgánico se debe al depósito extracelular de proteína en forma de filamentos con estructura de hoja plegada β constituido por proteínas precursoras circulantes. En el caso de la amiloidosis AL, el amiloide se compone de fragmentos de cadenas ligeras monoclonales de inmunoglobulinas producidas por un clon neoplásico de células plasmáticas o, más raramente, de linfoplasmocitos en la médula ósea.

EpidemiologíaArriba

La amiloidosis AL es una enfermedad rara con una incidencia anual de ~1/100 000. La mediana de edad al diagnóstico es de 65 años. Solo ~10 % de los enfermos tiene <50 años. Un 65-70 % de los enfermos son varones. En algunos enfermos la amiloidosis AL coexiste con otra discrasia de células plasmáticas, con mayor frecuencia con un mieloma múltiple (10-20 % de los casos), en segundo lugar con la macroglobulinemia de Waldenström (MW) o con otras neoplasias linfáticas.

Etiología y patogeniaArriba

La etiología es desconocida. Tampoco se conoce muy bien el proceso de formación de fibrillas de amiloide. Las subunidades de la proteína precursora soluble circulante (partes variables de las cadenas ligeras de inmunoglobulinas) cambian la conformación a una de las estructuras secundarias como hoja plegada β antiparalela, también denominada lámina β (β-pleated sheet). Estas fibrillas de amiloide forman depósitos extracelulares e insolubles en los tejidos de distintos órganos que conducen a su disfunción. Las cadenas ligeras de inmunoglobulinas (λ en un 75 % y κ en un 25 % de los casos) son producidas por un reducido clon (<10 %) de plasmocitos neoplásicos o, más raramente, de linfoplasmocitos en la médula ósea, con rasgos fenotípicos iguales a los del MM. Se conocen numerosos factores que inciden en la formación del amiloide: mutaciones somáticas del gen de las partes variables de inmunoglobulinas e inversión de la proporción de cadenas κ/λ (la cadena λ es más amiloidogénica), carga eléctrica,  y composición y orden de aminoácidos. En el proceso complejo de la amiloidogénesis participan también otras proteínas (SAP, apoE, apoA, péptidos de unión a heparina) y células (p. ej. macrófagos).

Los órganos afectados con mayor frecuencia son riñones, corazón, hígado, médula ósea, tejidos blandos, sistema nervioso periférico y tracto digestivo. Se desconocen los factores que influyen en la distribución de los depósitos de amiloide en los órganos.

En la mayoría de los casos aparecen alteraciones citogenéticas no específicas, siendo las más frecuentes la monosomía 18 y t(11;14). En algunos enfermos, la amiloidosis AL está precedida por una gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI →cap. VI.G.5.1).

Cuadro clínicoArriba

La sintomatología de la amiloidosis AL es muy variada, y depende de la distribución en los órganos y de la magnitud de los depósitos. Aunque en la mayoría de los enfermos el amiloide se deposita simultáneamente en muchos tejidos, a menudo predomina la afectación de un solo órgano. La aparición de los siguientes síntomas y signos deben levantar la sospecha para no retardar el diagnóstico:

1) manifestaciones generales: debilidad progresiva, pérdida de peso

2) síndrome nefrótico (30-50 %), con o sin manifestaciones insuficiencia renal →cap. V.E.2.3

3) miocardiopatía restrictiva (20-60 %), con manifestaciones de insuficiencia cardíaca y arritmias →cap. I.J.2.4 y cap. I.J.2.7

4) hepatomegalia o hepatoesplenomegalia (24 %)

5) polineuropatía sensitivomotora (20 %) y/o autonómica con hipotensión ortostática (15 %)

6) manifestaciones de afectación de tejidos blandos: macroglosia (~10 %) que dificulta el habla y la deglución, síndrome del túnel carpiano, artropatía, lesiones cutáneas, miopatía (diagnosticada mediante biopsia muscular o pseudohipertrofia muscular)

7) diátesis hemorrágica plasmática y vascular (~28 %) con hematomas característicos en la región periorbitaria (“ojos de mapache”); la patogenia incluye la disminución de la actividad del factor X debido a la adsorción por fibrillas de amiloide en el hígado y el bazo, y la acumulación de amiloide en la pared vascular

8) manifestaciones digestivas (saciedad precoz, diarrea, hemorragias): raras y provocadas principalmente por la polineuropatía autonómica y diátesis vascular

9) pueden presentarse manifestaciones de otra gammapatía monoclonal acompañante, p. ej. mieloma.

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Detección de proteína monoclonal anormal en suero y en orina

1) Electroforesis e inmunofijación de proteínas en suero y en orina: IgG 35 %, IgA 10 %, IgM 5 %, cadenas ligeras 50 %. Debido a la baja concentración de proteína monoclonal en pacientes con amiloidosis, la sensibilidad de la electroforesis e inmunofijación es baja (50 y 80 %, respectivamente). Además, la electroforesis de proteínas en suero puede evidenciar hipoalbuminemia (síndrome nefrótico) y/o hipogammaglobulinemia (disminución de las concentraciones de Ig policlonales normales, debido tanto a la gammapatía monoclonal, como al síndrome nefrótico).

2) Aumento de la concentración de cadenas ligeras libres monoclonales en suero (sFLC en suero, λ en un 70 %) y relación anormal de concentraciones κ/λ: la prueba más sensible (99 %). La concentración de sFLC en suero puede desviarse de la norma solo ligeramente y estar en el rango para GMSI.

3) Proteinuria (albuminuria) en >80 %, a menudo supera el umbral nefrótico diario.

2. Otras pruebas de laboratorio

1) hemograma de sangre periférica: anomalías características de MM o MW en caso de su coexistencia con amiloidosis AL

2) aumento de las concentraciones séricas de creatinina y urea y disminución del aclaramiento de creatinina (en caso de insuficiencia renal)

3) aumento de la actividad de la fosfatasa alcalina y aminotransferasas, hiperbilirrubinemia (en caso de afectación del hígado)

4) prolongación del tiempo de protrombina (TP) y del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa), por déficit adquirido del factor X (en algunos enfermos)

5) aumento de las concentraciones de troponinas cardíacas y de BNP o NT-proBNP (en caso de afectación cardíaca)

3. Estudios morfológicos

1) Biopsia tisular (de grasa abdominal [incluido el aspirado], de glándulas salivales menores, de mucosa rectal o de otro órgano afectado, p. ej. del riñón). Se identifican depósitos de amiloide con la característica birrefringencia verde con la luz polarizada y tinción con rojo Congo. El origen del amiloide en las cadenas ligeras debe confirmarse con un estudio inmunohistoquímico de espectrometría de masas o en microscopía inmunoelectrónica. Si estas técnicas no están disponibles, se puede realizar estudio inmunohistoquímico, aunque menos fiable.

2) Aspirado y biopsia de médula ósea. Identifica un reducido clon pequeño (con mayor frecuencia <10 %) de células plasmáticas (con inmunofenotipo similar al del MM), y en algunos enfermos un infiltrado típico de MM o MW. Además, un 60 % de los casos muestra la proteína amiloide arriba descrito.

4. Otras exploraciones complementarias

Se realizan en función de la afectación de distintos órganos, p. ej. ECG, ecocardiografía (aumento del grosor de las paredes ventriculares y del septo interventricular e interauricular), radiografía de tórax, eventualmente RMN cardíaca (realce tardío global subendocárdico tras la administración de gadolinio); estudios neurofisiológicos y del sistema autónomo, ecografía o TC abdominal, eventualmente gammagrafía con SAP (componente P de amiloide sérico) que detecta afectación de los órganos por depósitos de amiloide.

Criterios diagnósticos

La falta de especificidad de las manifestaciones dificulta y demora el diagnóstico. Según la IMWG (2014), para establecer el diagnóstico de amiloidosis AL es necesario que se cumplan todos los criterios indicados a continuación:

1) presencia del conjunto de manifestaciones asociadas a la afectación de un órgano (p. ej. riñón, corazón, hígado, tracto digestivo, sistema nervioso periférico)

2) tinción positiva con rojo Congo en cualquier tejido (tejido adiposo, médula ósea, otros)

3) confirmación de que el amiloide está compuesto por cadenas ligeras de inmunoglobulinas mediante espectrometría de masas o microscopía inmunoelectrónica

4) confirmación de proliferación monoclonal de células plasmáticas (proteína monoclonal en suero o en orina, relación anormal de cadenas ligeras libres κ/λ o plasmocitos clonales en médula ósea).

En enfermos con sospecha de amiloidosis AL se debe realizar en primer lugar biopsia de médula ósea y de grasa abdominal. La sensibilidad combinada de estas técnicas es de un 90 %. En caso de resultado negativo y sospecha persistente de amiloidosis AL, se debe realizar biopsia de glándulas salivales menores, recto o del órgano más probablemente afectado (riñón, hígado, endomiocardio). Se debe tener en cuenta el riesgo elevado de complicaciones hemorrágicas.

El diagnóstico de amiloidosis AL puede ser difícil y requiere personal médico y de laboratorio experimentado. Tanto los falsos positivos, como los falsos negativos son bastante frecuentes. Los criterios diagnósticos requeridos no se cumplen en un 2-3 % de los enfermos con amiloidosis AL.

Diagnóstico diferencial

1) Amiloidosis hereditaria y secundaria (AA) →cap. VII.N.5.

2) Otras gammapatías monoclonales (amiloidosis AL se sospecha por albuminuria y/o aumento de la concentración de NT-proBNP sin causa aparente)

a) GMSI: puede aparecer en otro tipo de amiloidosis o con daño orgánico no provocado por depósitos de amiloide

b) enfermedades por depósito de inmunoglobulinas monoclonales, en las cuales los depósitos son granulares (→cap. V.E.2.4)

c) mieloma múltiple, que se sospecha por la presencia de signos CRAB (hipercalcemia, insuficiencia renal, anemia, lesiones óseas →tabla VI.G.5-4); MM (al igual que MW) puede coexistir con la amiloidosis AL.

3) Amiloidosis localizada (amiloidoma): los depósitos de amiloide se limitan a un solo órgano (con mayor frecuencia a las vías respiratorias altas, vejiga urinaria, colon, piel), y también se componen de cadenas ligeras de Ig. Sin embargo, no se presenta gammapatía monoclonal (proteína monoclonal en suero y en orina, células plasmáticas en la médula ósea); las manifestaciones son locales (hemorragias, obstrucción); el tratamiento es quirúrgico o (con menor frecuencia) radioterápico.

4) Otras enfermedades con manifestaciones similares (miocardiopatía restrictiva, síndrome nefrótico, polineuropatías).

TratamientoArriba

Tratamiento antineoplásico

Tras el diagnóstico de amiloidosis AL se debe iniciar urgentemente el tratamiento antineoplásico con el fin de inhibir lo antes posible la producción de las cadenas ligeras de Ig libres, responsables de la patogenia de la enfermedad. El tratamiento debe realizarse en centros experimentados, óptimamente en el marco de ensayos clínicos. Se debe adecuar de manera individual al estado funcional general del enfermo y a la presencia de lesiones orgánicas. Esquemas de tratamiento →tabla VI.G.5-15. Contraindicaciones y efectos adversos de los fármacos →cap. X.E.4. Criterios de respuesta al tratamiento →tabla VI.G.5-16.

1. Quimioterapia a dosis altas (melfalán 200 mg/m2) consolidada con trasplante autólogo de células hematopoyéticas (auto-TPH). Es el tratamiento de primera línea en enfermos seleccionados con edad hasta 65-70 años, en buen estado funcional (ECOG 0-2 [→tabla X.E.4-3]), sin comorbilidades importantes (TFG >30-50 ml/min/1,73 m2), con afectación de 1 o 2 órganos, sin amiloidosis cardíaca avanzada (NT-proBNP <5000 pg/ml, troponina T <60 ng/l, fracción de eyección del ventrículo izquierdo >45 %, clase I o II NYHA, presión arterial sistólica >90 mm Hg). Debido a la mortalidad postrasplante relativamente alta en el pasado, resultante de la afectación previa de los órganos, el auto-TPH debe realizarse en centros especializados con una mortalidad actual de un 2-3 %. En caso de plasmocitosis medular >10 %, se puede considerar antes de auto-TPH la terapia de inducción con esquemas basados en bortezomib (ciclofosfamida, bortezomib, dexametasona [CyBorD], o bortezomib con dexametasona). Si no se obtiene respuesta completa tras el auto-TPH, especialmente si no se logra una reducción de la diferencia de cadenas ligeras libres involucrada y no involucrada ≥90 % en el día +100 después del auto-TPH, se debe considerar la consolidación mediante esquemas basados en bortezomib. También se puede aplazar el auto-TPH hasta la siguiente línea de tratamiento, especialmente en enfermos que consiguieron respuesta completa tras la terapia de inducción.

2. En enfermos no aptos para auto-TPH (~75 % de todos los enfermos) se utilizan esquemas basados en fármacos con actividad antimieloma y dexametasona, teniendo en cuenta su toxicidad (p. ej. la neurotoxicidad de bortezomib), con mayor frecuencia en primera línea: CyBorD, eventualmente MelDex (melfalán, dexametasona), bortezomib con dexametasona, BMDex (bortezomib, melfalán, dexametasona), lenalidomida con dexametasona y, eventualmente ciclofosfamida. En pacientes de mayor riesgo (NT-proBNP >8500 pg/ml, clase III NYHA), el tratamiento debe iniciarse con dosis reducidas. En la tabla VI.G.5-17 se presentan los porcentajes de respuesta a distintos protocolos de tratamiento de la amiloidosis AL. Se debe cambiar de protocolo si no se observa una respuesta al menos parcial después de 2-3 ciclos, o por lo menos una muy buena respuesta parcial después de 4-6 ciclos terapéuticos.

3. En el tratamiento de amiloidosis AL refractaria o recurrente también se utilizan los esquemas anteriormente mencionados, incluso si se utilizaron previamente, fueron bien tolerados y provocaron una respuesta prolongada. Además, se administran otros medicamentos con actividad antimieloma: pomalidomida, daratumumab, ixazomib o bendamustina. Los anticuerpos monoclonales que disminuyen los depósitos de amiloide se encuentran en fase de ensayos clínicos.

Tratamiento de soporte

1. En todos los enfermos se puede considerar complementar el tratamiento sistémico con doxiciclina, que disminuye la mortalidad temprana asociada a la afectación cardíaca por un mecanismo no conocido.

2. Tratamiento de la insuficiencia cardíaca (→cap. I.Ł) y de las arritmias. Se debe evitar digoxina, utilizar diuréticos con cautela y valorar la implantación de CDI.

3. Tratamiento de la hipotensión →cap. I.W.4.

4. Tratamiento de la ERC →cap. V.D.

5. Tratamiento del dolor neuropático →cap. XV.B.1.

6. Uso profiláctico de aciclovir en enfermos tratados con bortezomib.

7. En caso de fallo de órgano terminal se puede considerar el trasplante, siempre y cuando se consiga una respuesta hematológica completa.

PronósticoArriba

El pronóstico de la amiloidosis AL es muy variado y depende del tipo, número y grado de afectación de los órganos (especialmente del corazón) y del tratamiento utilizado. En algunos enfermos el diagnóstico se establece muy tarde (es decir, en estadio avanzado) o se observa una progresión rápida, mientras que en otros con afectación orgánica limitada la enfermedad puede desarrollarse durante años y ser leve. Basándose en los factores que influyen de manera desfavorable en el desarrollo de la enfermedad, se ha elaborado un modelo pronóstico →tabla VI.G.5-18. La causa más frecuente de muerte es la insuficiencia cardíaca. Después de 2010, el diagnóstico temprano de amiloidosis AL, introducción de bortezomib en el tratamiento y uso de dosis completas de melfalán en auto-TPH han permitido aumentar el porcentaje de MBRP y de supervivencias totales en ~20 % en comparación con el período entre 2000 y 2010. No obstante, todavía ~30 % de los enfermos muere durante el 1.er año desde el diagnóstico por enfermedad cardíaca avanzada.