Hemofilia A adquirida

ing. acquired haemophilia A (AHA)

DefiniciónArriba

La hemofilia A adquirida (HAA) es una enfermedad autoinmune causada por anticuerpos que alteran la función del FVIII (los denominados anticoagulantes circulantes o inhibidores del FVIII), que reducen su actividad en el plasma conducen y provocan una aparición súbita una diátesis hemorrágica grave.

EpidemiologíaArriba

La incidencia anual de HAA en el Reino Unido es de ~1,5/1 mill. y aumenta con la edad (de 0,045/1 mill. hasta la edad de 16 años a 14,7/1 mill. después de 85 años). La edad promedio en el momento del diagnóstico es de 74 años. A diferencia de la hemofilia A clásica, que afecta casi exclusivamente a los hombres, la HAA ocurre con la misma frecuencia en ambos sexos, excepto en el rango de 20-40 años, en el que es más frecuente en mujeres, lo que está estrechamente relacionado con el embarazo.

Etiología y patogeniaArriba

Aproximadamente en la mitad de los enfermos con autoanticuerpos contra el FVIII no se detecta ningún factor causal (forma idiopática). Aproximadamente un 10-15 % de los casos se detectan en mujeres jóvenes a los 1-6 meses después del parto. En un 35-40 % de los casos restantes, la HAA acompaña a enfermedades autoinmunes, neoplasias sólidas malignas, neoplasias hematológicas y linfoides y enfermedades alérgicas, o se asocia con una reacción alérgica inducida por fármacos (→tabla VI.J.3-8).

Los autoanticuerpos policlonales que aparecen en la HAA pertenecen a las inmunoglobulinas de clase G, sobre todo de clase IgG1 e IgG4. Se unen al FVIII a través de epítopos localizados en sus dominios, con mayor frecuencia C2, en segundo lugar A2, muy raramente con epítopos que se encuentran en ambos dominios a la vez. El mecanismo de acción anticoagulante consiste en la alteración de las interacciones del FVIII con los fosfolípidos (anticuerpos anti-C2), alteraciones en la formación del complejo de tenasa intrínseca, es decir, unión al FIX (anticuerpos anti-A2), y posiblemente también en el bloqueo de la unión del FVIII con el FVW.

Los autoanticuerpos contra el FVIII aparecen a títulos bajos en ~20 % de personas sanas, lo que significa que no todos los anticuerpos que se dirijan contra el FVIII disminuyen su actividad coagulante. En algunas personas se detectan también autoanticuerpos con efecto proteolítico contra al FVIII. Los mecanismos inmunes que originan la HAA aún no han sido aclarados. Se sugiere que hay una relación entre la HAA y el antígeno del linfocito T citotóxico (cytotoxic T lymphocyte antigen) CTLA-4 49 A/G, detectado con mayor frecuencia en personas con hemofilia adquirida que en personas sanas.

La cinética de las interacciones entre el FVIII y los autoanticuerpos observada en la HAA es diferente de la observada en la hemofilia clásica complicada por aloanticuerpos. Si bien en la hemofilia clásica los aloanticuerpos eliminan por completo la actividad del FVIII en el plasma, en el caso de la hemofilia adquirida, incluso con títulos de autoanticuerpos muy elevados, se detecta una actividad residual del FVIII. Sin embargo, la baja actividad del FVIII no protege a los enfermos con HAA de hemorragias mayores. Al igual que los aloanticuerpos contra el FVIII, tampoco los autoanticuerpos frente al FVIII se unen al complemento y no inducen reacciones alérgicas.

Cuadro clínicoArriba

En la mayoría de los casos, la HAA se manifiesta de manera repentina como diátesis hemorrágica grave, en la cual, a diferencia de la hemofilia clásica, rara vez se observan hemartros espontáneos. Las formas clínicas más típicas de HAA son hemorragias subcutáneas extensas (→fig. VI.J.3-2), hemorragias en mucosas (digestivas, urinarias y vaginales), sangrado de heridas quirúrgicas, o después de extracciones dentales. Algunos enfermos con HAA son intervenidos ante la sospecha de una neoplasia y tras la laparotomía lo que se encuentra es un hematoma retroperitoneal. Las hemorragias intracraneales tienen un curso dramático y por lo general no se consigue detenerlas a tiempo. Muy graves son también las hemorragias en los músculos de las extremidades que pueden provocar compresión por el hematoma en el espacio anatómico limitado por la fascia nerviosa y los vasos sanguíneos, lo que a veces provoca una lesión permanente.

HISTORIA NATURALArriba

La diátesis hemorrágica grave brusca en el curso de la HAA conduce a la muerte en un 3-22 % de los casos. Incluso en ~30 % de los casos, el inhibidor del FVIII puede desaparecer espontáneamente en unos hasta más de diez meses desde su detección. En el caso de la hemofilia adquirida después del parto, el porcentaje de remisiones espontáneas es aún mayor. La recurrencia de la HAA se produce en ~20 % de los enfermos que han alcanzado la remisión después del primer tratamiento inmunosupresor.

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Tamizaje de hemostasia

1) tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) prolongado, por lo general 2-3 veces

2) resultados normales de otras pruebas de tamizaje (tiempo de protrombina, tiempo de trombina, fibrinógeno, recuento de plaquetas, tiempo de obturación de PFA).

2. Pruebas de confirmación del diagnóstico

1) TTPa prolongado de una mezcla de volúmenes iguales de plasma analizado y plasma normal, es decir, un resultado negativo de la corrección de TTPa confirma la presencia del anticoagulante en el plasma analizado

2) actividad reducida del FVIII, por lo general 0-15 UI/dl (en personas sanas se sitúa en el rango de 50-150 UI/dl, un 50-150 % del nivel normal)

3) título del inhibidor del FVIII: mediana 12,8 uds.B/ml (0,1-2800 uds.B/ml).

Criterios diagnósticos

El diagnóstico se establece sobre la base de un cuadro clínico típico, del estudio de la hemostasia, y de las pruebas de confirmación.

Diagnóstico diferencial

El conjunto de alteraciones típicas de la hemostasia en la HAA (→más arriba) está presente también en las deficiencias congénitas de los factores de coagulación VIII (hemofilia A), IX (hemofilia B), XI y XII, y en caso de presencia de un anticoagulante lúpico en el plasma, el cual in vivo no es responsable de una diátesis hemorrágica, sino que predispone a la formación de trombos (→fig. VI.J.3-3). Si la causa del TTPa prolongado es la presencia de HNF en la muestra de sangre, el tiempo de trombina no será detectable.

TratamientoArriba

La estrategia de tratamiento de enfermos con HAA incluye 2 objetivos principales. A corto plazo el tratamiento y la prevención de hemorragias, y a largo plazo la eliminación del inhibidor (→fig. VI.J.3-4). En los pocos casos de HAA sin diátesis hemorrágica, el procedimiento se limita a la eliminación del inhibidor.

Indicaciones generales

1. La detección rápida y el tratamiento adecuado de las enfermedades concomitantes puede aumentar la probabilidad de lograr la remisión.

2. Evitar a toda costa los procedimientos diagnósticos y terapéuticos invasivos.

Tratamiento farmacológico

1. Tratamiento antihemorrágico (dosificación de medicamentos →tabla VI.J.3-9)

1) rFVIIa o CCPa: tratamiento de elección. A diferencia de la hemofilia congénita, en la HAA no existe una correlación estrecha entre la actividad del FVIII en el plasma y la gravedad de la diátesis hemorrágica. Por lo tanto, el uso de rFVIIa y CCPa es la mejor manera de tratar las hemorragias de la HAA, incluso si el título del inhibidor es muy bajo y la actividad del FVIII en plasma residual es de unos hasta más de diez por ciento.  Este tratamiento activa la coagulación evitando la etapa dependiente del FVIII. La mayor desventaja de ambos tratamientos es la imposibilidad de controlar su eficacia en el laboratorio (así como su elevado precio). El uso de ambos fármacos (probablemente sobre todo el CCPa) puede asociarse a un mayor riesgo de complicaciones trombóticas, en particular en personas mayores con factores de riesgo de ETV y/o trombosis arterial concomitantes. También, aunque en menor medida, en mujeres durante el puerperio.

2) Concentrados de FVIII o desmopresina. Pueden resultar eficaces en casos excepcionales de HAA con un título bajo de inhibidor del FVIII y una hemorragia leve, si se logra una actividad adecuada del FVIII en el plasma.

3) FVIII porcino recombinante. La dosis inicial recomendada depende del título inicial de anticuerpos contra el FVIII porcino: 100 o 200 uds./kg iv. Las inyecciones intravenosas se repiten en función del curso clínico cada 4-12 h hasta que se controle la hemorragia. Es aconsejable controlar la actividad del FVIII y mantenerla >80 % en caso de hemorragias graves, y >50 % en hemorragias de curso más leve (medicamento no reembolsable en Polonia).

En el caso de falta de respuesta a los recursos terapúeticos previos puede considerarse:

1) plasmaféresis (baja efectividad) o inmunoadsorción extracorpórea (prácticamente no disponible en Polonia) para eliminar el inhibidor, seguido de administración de concentrado de FVIII humano con control de la actividad del FVIII en plasma

2) implementación de un tratamiento secuencial que eviten el inhibidor, como la administración alternante cada 6 h de rFVIIr en dosis ≥90 µg/kg y del CCPa 50-100 uds./kg. Este tratamiento confiere un mayor riesgo de complicaciones tromboembólicas.

2. Tratamiento inmunosupresor (dosificación →tabla VI.J.3-10)

El tratamiento inmunosupresor se inicia inmediatamente después de establecer el diagnóstico para eliminar el inhibidor del FVIII, teniendo en cuenta sus posibles contraindicaciones y el riesgo de efectos secundarios como mielosupresión e infecciones graves, en particular en personas mayores, que padecen con mayor frecuencia la HAA. Se administra:

1) prednisona, eventualmente con ciclofosfamida: tratamiento de primera línea con un  porcentaje de remisiones (definidas como FVIII >50 % del nivel normal y título del inhibidor <0,6 uds.B/ml) del ~70 %; en mujeres en edad reproductiva deben evitarse la ciclofosfamida y otros agentes alquilantes

2) rituximab: fármaco de segunda línea recomendado con mayor frecuencia (no reembolsable en Polonia para esta indicación)

3) otros tratamientos de segunda línea: azatioprina, vincristina, micofenolato mofetilo, ciclosporina, IGIV

4) inducción de inmunotolerancia con la administración simultánea de FVIII y los inmunosupresores (Programa Budapest): a consideran tras fracasar el tratamiento de primera línea (tasa de remisión del 90 %).

Si el tratamiento inmunosupresor es completamente ineficaz, se debe vigilar al paciente y tratar las hemorragias. En caso de recaída se debe hacer otro intento de eliminación del inhibidor, para lo que se pueden utilizar los mismos medicamentos inmunosupresores que consiguieron la primera remisión.

OBSERVACIÓNArriba

Después de lograr la remisión, se debe vigilar al paciente durante 2 años ante una posible recaída. El TTPa y la actividad del FVIII se deben determinar 1 × mes durante los primeros 6 meses tras la remisión, luego cada 2-3 meses durante el segundo semestre, y cada 6 meses el año siguiente.

PRONÓSTICOArriba

El pronóstico en la HAA depende del tipo y curso de las enfermedades concomitantes, la gravedad de las hemorragias, la rapidez del diagnóstico y el momento de comienzo del tratamiento antihemorrágico adecuado, así como de la implementación de un tratamiento inmunosupresor para eliminar el inhibidor. El retraso medio en el diagnóstico de la HAA (tiempo desde la identificación de un TTPa prolongado hasta la detección del inhibidor del FVIII) es de 21,6 días. El análisis del registro EACH2 mostró que después de 5 años de seguimiento, fallecieron un 28,5 % de los enfermos en los se había logrado eliminar el inhibidor del FVIII e incluso hasta un 62,4 % de los enfermos en los que los intentos de eliminar el inhibidor habían fracasado.

SITUACIONES ESPECIALESArriba

Hemofilia adquirida después del parto

La HAA es una complicación del embarazo y del puerperio rara (no más de 1/350 000 partos). Puede ocurrir inmediatamente después del parto, manifestándose con una hemorragia vaginal grave, o dentro de un período de 1-12 meses (mediana 2-3 meses) después del parto, y entonces las manifestaciones dominantes son extensas extravasaciones de sangre en el tejido subcutáneo que pueden estar acompañadas de hemorragias en mucosas de menor o mayor gravedad. El inhibidor del FVIII relacionado con el embarazo y el puerperio aparece con mayor frecuencia en primerizas (74 %) y no suele reaparecer en embarazos posteriores. En ~70 % de las mujeres con HAA relacionada con el embarazo/puerperio puede esperarse una remisión espontánea dentro de ~30 días posteriores al diagnóstico. Si no se produce la remisión y la diátesis hemorrágica es de curso grave, debe iniciarse el tratamiento hemostático e inmunosupresor adecuado.