українська
Polski
English
Español
портал для лікарів
портал для лікарів
Дані рекомендації складають ще одну частину клінічних настанов Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ), оновлюваних в міру розвитку знань про інфекцію, спричинену SARS-CoV-2, метою яких є відповідь на питання: яке ж значення окремих лікарських засобів, що використовуються у пацієнтів із COVID-19? Остання версія цих рекомендацій за 20 листопада 2020 р. включає умовну рекомендацію щодо ремдесивіру і була опублікована після оголошення ВООЗ результатів дослідження SOLIDARITY, які поки доступні у вигляді нерецензованої статті на платформі medRxiv (передпублікація). ВООЗ пропонує не застосовувати ремдесивір для лікування пацієнтів з COVID-19. Ця рекомендація є умовною і відрізняється від актуальних рекомендацій американських National Institutes of Health, Infectious Diseases Society of America.
Автори клінічних настанов ВООЗ підкреслюють, що, незважаючи на умовну рекомендацію не використовувати ремдесивір у пацієнтів із COVID-19, вони підтримують проведення подальших рандомізованих клінічних досліджень з метою оцінки ролі цього лікарського засобу в клінічній практиці, особливо тих, які підвищать достовірність оцінки ефекту для окремих підгруп пацієнтів, виділених в залежності від клінічного перебігу COVID-19.
Ці клінічні настанови стосуються лікування госпіталізованих пацієнтів із COVID-19.
Для деяких лікарських засобів (наприклад, глюкокортикоїдів) рекомендації можуть відрізнятися в залежності від тяжкості перебігу COVID-19, і міжнародна група, яка розробила клінічні настанови («Група»), використовувала визначення ступеня тяжкості перебігу, адаптовані з класифікації ВООЗ на підставі клінічних показників.
Критичний перебіг COVID-19: наявність діагностичних критеріїв гострого респіраторного дистрес-синдрому (ГРДС), сепсису, септичного шоку або інших захворювань, які зазвичай вимагають підтримки життєвих функцій за допомогою таких заходів, як штучна вентиляція (інвазивна або неінвазивна) або застосування вазопресорів.
Тяжкий перебіг COVID-19: наявність хоча б одного з наступних симптомів:
• насичення крові киснем при диханні атмосферним повітрям <90 %
• частота дихання: >30/хв у дорослих і дітей віком >5 років; ≥60/хв у дітей віком <2-х місяців; ≥50 у дітей у віці 5–11 місяців; і ≥40 у дітей віком 1–5 років
• симптоми тяжкої дихальної недостатності (залучення допоміжних м'язів, хворому складно вимовити ціле речення, посилене втягування міжреберних проміжків у дітей, стогін, центральний ціаноз) або інші тривожні симптоми.
COVID-19 із середньотяжким або легким перебігом: відсутність симптомів, які відповідають критеріям критичного або тяжкого перебігу COVID-19.
Госпіталізовані пацієнти з COVID-19 незалежно від ступеня тяжкості перебігу
Умовна рекомендація
Пропонуємо радше не застосовувати ремдесивір у пацієнтів, які отримують стандартну допомогу.
Дані, на основі яких було прийнято рішення
На думку «Групи», немає доказів того, що ремдесивір має переваги з точки зору кінцевих точок, важливих для пацієнтів, таких як зниження летальності, необхідність застосування штучної вентиляції легенів або період часу до клінічного поліпшення. Однак через низьку ступінь впевненості в тому, що отримані результати відображають реальний ефект, особливо з точки зору летальності, вони не вказують на неефективність ремдесивіру, а радше на недостатню кількість даних, щоб підтвердити його вплив на поліпшення клінічно значущих кінцевих точок. Проведені дослідження не доказали підвищений ризик серйозних побічних явищ у пацієнтів, які отримували ремдесивір. Проте, із врахуванням того, що часто недооцінюється кількість серйозних побічних явищ, про які повідомляється, а також через потенційну можливість пропустити рідкісні побічні явища – навіть у великих рандомізованих клінічних дослідженнях – потрібно здійснювати подальший контроль щодо безпеки ремдесивіру.
Аналіз підгруп показує, що ремдесивір може підвищувати летальність у групі пацієнтів із COVID-19 в критичному стані і потенційно знижувати її у пацієнтів з легким, середньотяжким і тяжким перебігом. Однак після оцінки загальної достовірності результатів, отриманих в цих підгрупах (з використанням інструменту ICEMAN), «Група» визнала їх недостатніми для сформулювання рекомендацій для цих підгруп. На це рішення також вплинула низька ступінь впевненості в тому, що дані про користь/шкоду відображають фактичні ефекти ремдесивіру через ризик систематичних помилок і низьку точність оцінки ефектів в аналізованих дослідженнях.
Доступні дані отримані з систематичного огляду і мережевого метааналізу 4 рандомізованих досліджень. Були зібрані дані про 7333 госпіталізованих пацієнтів із COVID-19 різного перебігу, а «Групі» були надані результати, які її цікавили. «Група» оцінила точність оцінки ефекту ремдесивіру для всіх кінцевих точок, важливих для пацієнтів, включаючи його корисні і шкідливі ефекти, як низьку — передусім через ризик систематичної помилки і неточності (широкі довірчі інтервали, що не виключають значну користь або шкоду). З іншого боку, впевненість щодо оцінки ефекту елімінації вірусу з організму і делірію була дуже низькою (вплив ремдесивіру на ризик розвитку делірію у пацієнтів з COVID-19 оцінювався як невизначений — прим. ред.).
Ґрунтуючись на встановлених цінностях та уподобаннях, «Група» прийшла до висновку, що більшість пацієнтів неохоче застосовувала б ремдесивір через низьку впевненість щодо оцінки його впливу на летальність та інші високопріоритетні кінцеві точки. Особливо тому, що лікування ремдесивіром, швидше за все, дає невеликий ефект (якщо він взагалі є), а ризик серйозних побічних ефектів зберігається. Проте, «Група» усвідомлює, що цінності та уподобання — це суто індивідуальні питання, і що деякі пацієнти та лікарі вважатимуть за краще використовувати лікарський засіб, тим більше, що наявні дані не виключають можливого позитивного ефекту.
При впровадженні нового лікування зазвичай потрібна значніша впевненість щодо оцінки значущих переваг, ніж наявні дані щодо ремдесивіру — в міру можливості, підкріплена аналізом економічної ефективності. Через відсутність такої інформації «Група» стурбована вартістю рішення про його застосування (opportunity costs) і підкреслює важливість того, щоб не уникати оптимального симптоматичного лікування і використання глюкокортикостероїдів у пацієнтів з COVID-19, які знаходяться в тяжкому стані. Крім того, «Група» підкреслює, що ремдесивір у даний час вводиться тільки внутрішньовенно, і його доступність у всьому світі обмежена.
Формулюючи умовну рекомендацію не використовувати ремдесивір у пацієнтів з COVID-19, «Група» врахувала дані, що вказують на можливу відсутність впливу лікарського засобу на летальність, необхідність застосування штучної вентиляції легенів, зняття симптомів і інші кінцеві точки, важливі для пацієнтів (хоча слід підкреслити низьку ступінь впевненості щодо того, чи отримані результати відображають фактичний ефект), а також припустила існування відмінностей в цінностях і уподобаннях пацієнтів, а також враховувала інші залежні від контексту чинники, напр. такі як вплив ремдесивіру на використання інших ресурсів, його доступність, доцільність застосування та вплив на рівний доступ до системи охорони здоров'я.
Важливо відзначити, що через низьку впевненість щодо оцінки впливу на ці кінцеві точки «Група» зробила висновок, що наявні дані не доводять відсутність корисного впливу ремдесивіру. Радше слід прийняти, що в даний час недостатньо даних, щоб зробити висновок про те, що ремдесивір має позитивний вплив на ефекти, важливі для пацієнтів. Враховуючи, перш за все, вартість ремдесивіру і його вплив на використання інших ресурсів, але в той же час дотримуючись правил, які є обов'язковими у випадку будь-якого нововведеного лікарського засобу, «Група» вважає, що слід прагнути продемонструвати ефективність ремдесивіру, чого не вдалося зробити на основі доступних на сьогоднішній день даних. У той же час «Група» вказує на відсутність даних — які принаймні походять з досліджень, включених в аналіз, — що свідчать про підвищений ризик серйозних побічних явищ у пацієнтів, які отримували лікування ремдесивіром. Оскільки часто повідомляється не про всі серйозні побічні явища і оскільки потенційно рідкісні побічні явища можуть бути пропущені навіть у великих рандомізованих клінічних дослідженнях, необхідний подальший моніторинг безпеки застосування ремдесивіру.
Аналіз у підгрупах
«Група» ретельно проаналізувала потенційний ефект застосування ремдесивіру в підгрупах пацієнтів з різним ступенем тяжкості захворювання. Аналіз показує можливе збільшення летальності в групі хворих у критичному стані і можливе зниження летальності у пацієнтів з легким, середньотяжким і тяжким перебігом. Для цілей аналізу пацієнти в критичному стані були визначені як такі, що потребують інвазивної або неінвазивної вентиляції, а хворі в тяжкому стані — які потребують оксигенотерапії (але не відповідають критеріям критичного стану). Решта пацієнтів були віднесені до груп легкого і середньотяжкого перебігу. Пацієнти, яким була потрібна високопоточна назальна оксигенотерапія, становили невеликий відсоток досліджуваних — вони були віднесені до групи пацієнтів тяжким (SOLIDARITY) або критичним (ACTT-1, Wang) перебігом. Аналіз включав порівняння підгруп учасників окремих досліджень з різним ступенем тяжкості перебігу COVID-19, і тому в ньому не можна було врахувати результатів дослідження SIMPLE-MODERATE, в яке були включені тільки пацієнти, стан яких не був тяжким (легкий і середньотяжкий перебіг захворювання). «Група» перевірила результати, отримані як завдяки аналізу ймовірності з використанням моделі випадкових ефектів частоти, так і в байєсівській post hoc мета-регресії, при якій дослідження розглядалося як випадковий ефект.
«Група» оцінила вірогідність аналізу підгруп, що оцінює відмінності щодо летальності в залежності від ступеня тяжкості перебігу захворювання, як недостатню для сформулювання рекомендацій для окремих підгруп пацієнтів. Важливими чинниками, що впливають на прийняте рішення, були: відсутність у дослідників апріорних припущень про гіпотетичний напрямку ефекту в окремих підгрупах, мізерні попередні дані або відсутність даних, що підтверджують спостереження в підгрупах, а також відносно довільні точки поділу підгруп. На це рішення також вплинула низька загальна впевненість щодо оцінки корисних і шкідливих ефектів ремдесивіру через ризик систематичної помилки і неточності. Слід підкреслити, що, незважаючи на умовну рекомендацію не використовувати ремдесивір, «Група» виступає за продовження набору учасників для рандомізованих досліджень щодо оцінки ефектів його застосування в окремих підгрупах пацієнтів.
«Група» апріорі попросила про аналіз інших важливих підгруп пацієнтів, включаючи дітей і людей похилого віку, але даних, що дозволяли б провести такий аналіз, не було. Ні в одному рандомізованому дослідженні, включеному в аналіз, не брали участь діти, а про результати для осіб похилого віку окремо не повідомлялось. Крім того, відсутні фармакокінетичні дані і дані про безпеку застосування ремдесивіру у дітей. Отже, придатність цієї рекомендації в групі дітей у даний час є невизначеною.
Практична інформація
«Група» випустила умовну рекомендацію не використовувати ремдесивір у госпіталізованих пацієнтів з COVID-19. Розглядаючи його призначення слід враховувати, що він протипоказаний пацієнтам з порушенням функції печінки (АЛТ в >5 разів вище верхньої межі норми на момент початку лікування) або нирок (рШКФ <30 мл/хв). У даний час ремдесивір можна вводити тільки внутрішньовенно, а його доступність відносно обмежена.
Згідно з клінічними настановами та рекомендаціями щодо ліків, які використовуються при COVID-19, все ще існує невизначеність відносно їх впливу на кінцеві точки, важливі для пацієнтів. Крім того, необхідні більш якісні дані про прогноз, цінності і уподобання пацієнтів з COVID-19. У першому проекті тимчасових клінічних настанов ми представили ключові області невизначеності, виявлені групою експертів, пов'язані з використанням глюкокортикоїдів, а нижче додаємо ті, які пов'язані з ремдесивіром. Їх можна використовувати для планування майбутніх досліджень, тобто сприяти отриманню більш корисних і достовірних даних, що підтримують формування політики охорони здоров'я та клінічної практики. (...)
Ділянки невизначеності, які слід врахувати у майбутніх дослідженнях
Ремдесивір і його:
- вплив на критичні кінцеві точки, особливо ті, які пов'язані з розподілом ресурсів, такими як необхідність застосування ШВЛ, її тривалість і період госпіталізації;
- ефекти в окремих підгрупах пацієнтів з різним ступенем тяжкості перебігу COVID-19; у пацієнтів після різного періоду часу (кількість днів) від початку захворювання; у дітей, осіб похилого віку та вагітних жінок; вплив на тривалість лікування;
- довгострокові наслідки, напр. летальність після пролонгованого періоду спостереження або довгострокова якість життя;
- довготривала безпека і рідкісні значущі побічні ефекти;
- наслідки лікування, про які повідомляють пацієнти, наприклад докучливість симптомів;
- вплив на перебіг захворювання при застосуванні в комбінації з іншими лікарськими засобами, наприклад з глюкокортикостероїдами;
- вплив на екскрецію вірусу і період заразливості пацієнта, а також на елімінацію інфекції.
|
Дослідження |
Кількість учасників |
Країна |
Медіана віку (в роках) |
Тяжкість перебігу відповідно до критеріїв ВООЗ |
% ІШВЛ (на момент початку лікування) |
Лікування (доза і тривалість) |
Кінцеві точки |
|
Biegel (ACTT-1) |
1063 |
США, Європа, Азія |
58,9 |
легкий і середньотяжкий (11,3 %) тяжкийa (88,7%) |
44,15 |
Ремдесивір в/в (100 мг/добу протягом 10 днів) |
- летальність |
|
Spinner (SIMPLE MODERATE)* |
596 |
США, Європа, Азія |
56–58 |
легкий і середньотяжкий (100%) |
0,00% |
Ремдесивір в/в (200 мг у 1-й день, а в подальшому 100 мг протягом 4 або 9 днів) |
- летальність |
|
Pan (SOLIDARITY) |
5451 |
увесь світ |
<50 35% |
легкий і середньотяжкий (24%) тяжкийб (67%) критичний (9 %) |
8,90% |
Ремдесивір 200 мг у 1-й день, а в подальшому 100 мг протягом 2–10 днів) |
- летальність |
|
Wang |
237 |
Китай |
|
тяжкийв (100%) |
16,10% |
Ремдесивір в/в (100 мг/добу протягом 10 днів) |
- летальність |
|
Скорочення: ІШВЛ – інвазивна штучна вентиляція легень; в/в - внутрішньовенно | |||||||
Критерії оцінки ступеня тяжкості перебігу згідно з визначенням ВООЗ, якщо не вказано інше:
а перебіг вважався тяжким, якщо SpO2 <94 % при диханні атмосферним повітрям або якщо частота дихання >24/хв
б перебіг вважався тяжким, якщо була потрібна оксигенотерапія
в перебіг вважався тяжким, якщо SpO2 <94 % при диханні атмосферним повітрям
* В аналіз були включені тільки дані дослідження SIMPLY MODERATE, оскільки в дослідженні SIMPLE SEVERE не було групи з плацебо/стандартним лікуванням (учасники цього дослідження мали тяжкий перебіг COVID-19)
