Ендокринологія — досягнення 2019/2020. Паращитоподібні залози і остеопороз

Примітка: Огляд публікацій включає період з 10.03.2019 р. до 6.03.2020 р.

Скорочення: ІТК — інгібітори тирозинкінази, МЕН-1 — синдром множинних ендокринних неоплазій 1-го типу, МЩК — мінеральна щільність кісток, ПГПТ — первинний гіперпаратиреоз, ПЩЗ — паращитоподібні залози, РПЩЗ — рак паращитоподібних залоз, ТАБ — тонкоголкова аспіраційна біопсія, CaSR (calcium sensing receptor) — кальційчутливий рецептор, ETA — European Thyroid Association, PTHrP (parathyroid hormone related peptide) — паратгормон-подібний пептид, rhPTH (recombinant human parathyroid hormone) — рекомбінантний людський паратиреоїдний гормон.

У 2019 року в журналі "European Journal of Endocrinology" були опубліковані 3 важливі документи на тему захворювань паращитовидних залоз. Першою була позиція щодо тактики дій при гіпопаратиреозі.1 У ній детально обговорюється генетичне тестування, яке слід проводити при підозрі на певні генетичні захворювання, пов'язані з виникненням гіпопаратиреозу. Також нагадується, що транзиторний гіпопаратиреоз може виникати в результаті тяжких опіків або розвиватися при гострих захворюваннях із тяжким перебігом. Слід пам'ятати, що функціональний гіпопаратиреоз може бути спричинений гіпермагніємією. Це пов'язане з тим, що магній може активувати кальційчутливий рецептор (CaSR) і пригнічувати вивільнення паратиреоїдного гормону (паратгормону, ПТГ), тому слід уникати як гіпо-, так і гіпермагніємії. Через ризик ускладнень гіпопаратиреозу експерти рекомендують контролювати кальціємію (скориговану на концентрацію альбуміну), а також рівні фосфатів, магнію, сечовини і креатиніну в сироватці, а також екскрецію кальцію і креатиніну в добовій сечі. У разі гіперкальціурії, позитивного анамнезу щодо нефролітіазу, відхилень у результатах загального аналізу сечі або зниження розрахованої швидкості клубочкової фільтрації (рШКФ) необхідно виконати візуалізаційні дослідження нирок, в першу чергу УЗД. Офтальмологічне обстеження для виключення катаракти слід проводити один раз на рік.

Візуалізаційні дослідження голови слід виконати в разі появи когнітивних порушень, рухових порушень або епілептичних нападів. При гіперкальціурії слід розглянути можливість застосування гідрохлортіазиду, хлорталідону або індапаміду. На думку авторів клінічних настанов, ускладнення з боку нирок є показанням до застосування рекомбінантного людського паратиреоїдного гормону (rhPTH). Вартість такого лікування є високою. Показання до потенційного застосування rhPTH включають, окрім раніше обговорюваних ниркових ускладнень: гіпокальціємію, яку не можна скоригувати високими дозами кальцію і активної форми вітаміну D, гіршу якість життя і порушення абсорбції. Крім того, особливу увагу було приділено лікуванню вагітних жінок і годуючих грудьми матерів, а сформульовані рекомендації узгоджуються з другим документом щодо тактики ведення гіпопаратиреозу у вагітних жінок, опублікованому в тому ж номері "European Journal of Endocrinology"2. Під час вагітності потреба в кальції зростає, але в міру розвитку вагітності збільшується концентрація паратгормон-подібного пептиду (PTHrP), джерелом якого є плацента, молочні залози і сам плід, що означає, що деяким жінкам із гіпопаратиреозом потрібне зниження дози препаратів кальцію і активного вітаміну D, в той час як у інших її необхідно збільшувати. Оскільки як гіпо-, так і гіперкальціємія у вагітних пов'язані зі значним ризиком для плода, під час вагітності слід ретельно контролювати концентрацію скоригованого кальцію (або іонізованого кальцію, якщо він може бути вірогідно визначений) з метою збереження показників у діапазоні між нижньою межею і серединою референтних значень. Під час вагітності контроль потрібно проводити кожні 3 тижні і навіть кожні 1-2 тижні, якщо проводиться корекція дози, і кожні 4 тижні під час лактації. Під час вагітності необхідно припинити прийом тіазидних діуретиків, а також потенційне лікування rhPTH.2

Третій зі згаданих документів — це позиція ETA, що містить результати першої зустрічі експертів програми PARAT, метою якої є визначення наукових і освітніх потреб у сфері захворювань паращитовидної залози, таких як первинний гіперпаратиреоз (ПГПТ), зокрема пов'язаний з раком паращитоподібних залоз (РПЩЗ), і гіпопаратиреоз.3 У документі багато місця відведено РПЩЗ, підкреслюючи важливість генетичної діагностики. Етіологія РПЩЗ невідома, проте є повідомлення про те, що перенесене опромінення є значущим фактором ризику. РПЩЗ також спостерігається у випадках вторинного гіперпаратиреозу, пов'язаного з нирковою недостатністю. При підозрі на РПЩЗ не слід проводити ТАБ, оскільки це створює ризик дисемінації новоутворення. Автори також зазначають, що, хоча дуже високі концентрації ПТГ і кальцію можуть сигналізувати про наявність РПЩЗ, є деякі гормонально неактивні РПЩЗ, при яких концентрація обох цих параметрів знаходиться в межах норми. Наступні УЗД-ознаки (які також виявляються при доброякісних змінах) можуть вказувати на наявність РПЩЗ: розмір зміни >3 см, дольчаста, гіпоехогенна або гетерогенна структура залози, нерівні краї, товста капсула, насторожуючі особливості васкуляризації і наявність кальцинатів. Як і при вогнищевих ураженнях щитоподібної залози, фактором ризику може бути форма паращитовидної залози «вища ніж ширша» на УЗД-картині.

На відміну від доброякісних аденом паращитовидних залоз, для більшості РПЩЗ характерні соматичні мутації в гені-супресорі CDC73, який кодує парафібромін. Всім пацієнтам із РПЩЗ слід запропонувати генетичне тестування, а після виявлення мутації його також слід провести у родичів першого ступеня споріднення. Наявність патогенної мутації CDC73 свідчить про більшу агресивність РПЩЗ в разі гістопатологічного підтвердження діагнозу. У свою чергу, виявлення мутації в гені MEN1 свідчить на користь аденоми. У пацієнтів без точкових або невеликих мутацій CDC73 рекомендується розглянути можливість пошуку великих делецій. У разі негативного результату можна розглянути можливість тестування інших генів, потенційно пов'язаних з РПЩЗ, включаючи PRUNE2, CCD1, ADCK1 і генів шляхів PIK3/AKT/mTOR. Виявлення мутації конкретного гену може дозволити використовувати таргетну терапію. Описані випадки ефективності ІТК при РПЩЗ. Також зазначена можливість використання інгібіторів PD-1. Були окремі повідомлення про ефективність ад'ювантної променевої терапії, алкілуючих агентів (напр. дакарбазину) і темозоломіду. Лікування гіперкальціємії при РПЩЗ включає прийом цинакальцету, який можна комбінувати з золедроновою кислотою або деносумабом.3

ПГПТ збільшує ризик переломів хребців у всіх вікових групах, і ці переломи виникають при вищій МЩК, ніж у жінок із постменопаузальним остеопорозом. ПГПТ асоціюється з інсулінорезистентністю, яка не проходить після хірургічного лікування. При діагностиці ПГПТ, і особливо нормокальціємічного ПГПТ, слід керуватися концентрацією кальцію, скоригованого на концентрацію альбуміну, і концентрацією іонізованого кальцію (якщо є можливість надійно визначити останній параметр).3 Крім найважливіших аспектів, що стосуються гіпопаратиреозу, які обговорювались вище, я хотів би звернути увагу на рекомендацію експертів European Society of Endocrinology використовувати дієту з низьким вмістом натрію у пацієнтів із гіпопаратиреозом, оскільки високе споживання натрію збільшує виведення кальцію з сечею.3 Про це часто забувають, як і про згаданий раніше потенційний ризик, пов'язаний із гіпермагніємією.

У 2019 році також опубліковано клінічні настанови The Endocrine Society щодо фармакологічного ведення жінок з постменопаузальним остеопорозом.4 Початкове лікування бісфосфонатами (алендронатом, ризедронатом, золедроновою кислотою або ібандроновою кислотою) рекомендується жінкам із високим ризиком переломів. Однак потрібно пам'ятати про те, що ібандронат не слід застосовувати для зниження ризику невертебральних перелому або перелому проксимального відділу стегнової кістки. У жінок із постменопаузальним остеопорозом і високим ризиком переломів альтернативою є лікування деносумабом п/ш кожні 6 місяців. Корисні ефекти цього лікарського засобу тривають не більше 6 місяців, тому не слід переривати терапію. У разі необхідності відміни деносумабу слід почати альтернативне антирезорбційне лікування. Оцінку ризику переломів у жінок з остеопорозом в постменопаузі, які отримують деносумаб, необхідно повторити через 5–10 років застосування препарату.

У випадку жінок із постменопаузальним остеопорозом та дуже високим ризиком переломів, тобто з тяжкими або множинними вертебральними переломами в анамнезі, експерти рекомендують лікування терипаратидом або абалопаратидом протягом ≤ 2-х років для зниження ризику переломів з подальшим переходом на антирезорбційний лікарський засіб. Слід пам'ятати, що ризик розвитку остеосаркоми при лікуванні абалопаратидом є таким же, як і при застосуванні терипаратиду, тому лікування ним не можна продовжувати більше 2-х років.

У жінок із постменопаузальним остеопорозом, із високим ризиком переломів і низьким ризиком тромбозу глибоких вен, у випадку яких лікування бісфосфонатом або деносумабом не є можливим, або з високим ризиком раку молочної залози, для зниження ризику переломів рекомендують застосовувати ралоксифен або базедоксифен.4