Первинний гіперпаратиреоз

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ

Первинний гіперпаратиреоз (ГПТ) — це надмірна секреція паратгормону (ПТГ) внаслідок дефекту клітин паращитоподібних залоз (ПЩЗ), не чутлива або малочутлива до супресивного впливу гіперкальціємії. Причини: солітарна аденома (85 %), множинні аденоми або гіперплазія ПЩЗ (15 %), рак ПЩЗ (<1 %). Рідко (≈5 %) — спадково детермінований ГПТ як один зі складових синдромів множинної ендокринної неоплазії 1 типу (MEN1), 2А типу (MEN2А) або синдрому гіперпаратиреозу, асоційованого з пухлиною верхньої чи нижньої щелепи (HPT-JT), або пов'язаний з інактивуючою мутацією гена, що кодує кальцієвий рецептор (CASR).

Підвищена секреція ПТГ є причиною посиленого остеолізу та переміщення кальцію у кров, посиленого всмоктування кальцію з шлунково-кишкового тракту та підвищеної екскреції кальцію та фосфатів із сечею.

КЛІНІЧНА КАРТИНА ТА ТИПОВИЙ ПЕРЕБІГ

Жінки хворіють у 2–3 рази частіше, ніж чоловіки. Пік захворюваності припадає на 6 декаду життя. Клінічна картина залежить від проміжку часу, протягом якого відбувалась посилена секреція ПТГ та персистувала гіперкальціємія. Часто, протягом багатьох років немає жодних симптомів, а гіперпаратиреоз діагностується випадково при виявленні гіперкальціємії в рутинних біохімічних дослідженнях, або присутній один симптом, або неправильно діагностоване і неефективно ліковане захворювання (напр., ревматоїдний артрит, рецидивуюча виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки, рецидивуючий панкреатит, рецидивуючий нефролітіаз або нефрогенний нецукровий діабет).

Суб'єктивні симптоми: загальна слабкість, депресія, кістково-суглобовий біль або об'єктивні симптоми ускладнень хронічної гіперкальціємії →розд. 19.1.6.2, в т. ч. і симптоми з боку нирок (ниркова коліка, поліурія або симптоми хронічної хвороби нирок). Об'єктивні симптоми: кісткові — спричинені загальним чи локальним остеопорозом або вогнищевими дефектами по типу кіcтозно-фіброзного остеїту (болі хребта, суглобів і трубчастих кісток кінцівок, патологічні переломи ребер, хребців чи інших кісток, деформація хребта та труднощі при ходьбі [качина хода] — на даний момент настільки запущена форма спостерігається вкрай рідко). Може розвиватися епуліс (пухлина ясен).

ДІАГНОСТИКА

Допоміжні дослідження

1. Дослідження крові: гіперкальціємія (іноді збільшена концентрація тільки іонізованого кальцію), підвищений рівень ПТГ (або близько ВМН — що вважається аномалією при супутній гіперкальціємії) і підвищена активність кісткового ізоферменту лужної фосфатази; значно рідше гіпофосфатемія. Діагностична цінність концентрації ПТГ досягається виключно після повного відновлення дефіциту вітаміну D (рекомендований рівень 25-OH-D ≥75 нмоль/л [30 нг/мл]). Концентрація загального кальцію залежить від концентрації білків плазми, переважно альбуміну: підвищення альбумінемії на кожні 10 г/л (вище 40 г/л) збільшує концентрацію загального кальцію на 0,2 ммоль/л, і навпаки — зниження альбумінемії на кожні 10 г/л (нижче 40 г/л) зменшує кальціємію на 0,2 ммоль/л. В умовах нормального pH крові 40–50 % сироваткового кальцію знаходиться в іонізованому стані. Ацидоз підвищує, в той час як алкалоз, відповідно, знижує концентрацію іонізованого кальцію. Порушення правил зберігання або занадто тривале зберігання зразка крові (при температурі >4 °С або >2 год) викликають зміни концентрації іонізованого кальцію.

2. Дослідження сечі: підвищена екскреція кальцію (>5 ммоль/добу [200 мг/добу]) і фосфатів з сечею, низька питома вага сечі, мікрогематурія (при нефролітіазі), невелика протеїнурія (при інтерстиціальному нефриті).

3. ЕКГ: можуть бути помітні ознаки гіперкальціємії →розд. 25.1.1.

4. Візуалізаційні дослідження ПЩЗ: УЗД (виявляє тільки значно збільшені ПЩЗ та сцинтиграфія (найкраще застосувати комбінацію сцинтиграфії з використанням 99mTc-сестамібііз сцинтиграфією 99mTc та ОПЕКТ). Можна також виконати дослідження ПЕТ/КТз введенням 11C-метіоніну, або МРТ. Візуалізаційні дослідження не повинні бути діагностичними процедурами;  вони, натомість, є стандартними методами, які застосовують для локалізації ПЩЗ перед операцією або після невдалої паратиреоїдектомії або при ектопічному гіперпаратиреоїдиті. Всі методи візуалізації ПТГ-секретуючої аденоми мають обмежену вірогідність.

5. Денситометрія кістки: ознаки остеопенії чи остеопорозу.

6. Офтальмологічне обстеження: інколи, відкладення кальцію у рогівці (кальцинована смугаста кератопатія).

Діагностичні критерії

Явний ПГПТ — клінічні симптоми гіперкальціємічного синдрому і кісткової деструкції, а також аномальні результати біохімічних досліджень: гіперкальціємія з підвищеною концентрацією ПТГ і гіперкальціурією, підвищення активності кісткового ізоферменту лужної фосфатази в сироватці крові. Необхідно виконати рентгенографічне дослідження кісток, а також візуалізаційні і функціональні дослідження нирок.

Безсимптомний ПГПТ — аномальні результати біохімічних досліджень ідентичні, як і при явному ПГПТ, але без типової для ПГПТ клінічної симптоматики, і їх, як правило, виявляють випадково; у хворих, які не вживають тіазидних діуретиків ані препаратів літію, про наявність ПГПТ може свідчити:

1) підвищений рівень кальцію в сироватці крові (скоригований відповідно до концентрації альбуміну) і/або підвищений рівень іонізованого кальцію;

2) супутній підвищений (або неадекватно нормальний відносно підвищеної кальціємії) рівень ПТГ у сироватці крові. Безсимптомний ПГПТ може також протікати як нормокальціємія з підвищеним рівнем ПТГ (після виключення дефіциту вітаміну D).

Результат дослідження МЩК методом DXA може не відповідати нормі (найчастіше показник Т <–2,5). Після багаторічного перебігу, безсимптомна форма ПГПТ трансформується в явну.

Труднощі діагностики:

1) підвищена концентрація ПТГ в сироватці та нормальна кальціємія — нормокальціємічна форма ГПТ проявляється тільки підвищенням концентрації ПТГ → слід виключити дефіцит вітаміну D, котрий може бути причиною підвищеної концентрації ПТГ у плазмі крові (призначення вітаміну D під контролем кальціємії може нормалізувати ПТГ); з часом у частині випадків розвивається гіперкальціємія та класичний безсимптомний первинний ГПТ;

2) нормальна або незначно підвищена концентрація ПТГ та гіперкальціємія — підвищена концентрація кальцію у плазмі деякою мірою може гальмувати секрецію ПТГ у частини пацієнтів з первинним ГПТ, яка в таких випадках знаходиться нижче ВМН або незначно її перевищує;

3) «невизначальний» ПТГ і гіпофосфатемічна гіперкальціємія — гіперпаратиреоз, що спричинений секрецією зміненої внаслідок мутації молекули ПТГ, яка залишається біологічно активною, але не виявляється антитілами, які використовують для визначення ПТГ.

Диференційна діагностика

У випадках безсимптомного ПГПТ слід брати до уваги причини вторинного підвищення концентрації ПТГ в сироватці крові (вторинний гіперпаратиреоз), перш за все дефіцит 25-OH-D (повторно визначте рівень ПТГ вже після досягнення концентрації 25-OH-D ≥75 нмоль/л [30 нг/мл]), зниження ШКФ <60 мл/хв/1,73 м2, терапія діуретиками, бісфосфонатами, деносумабом або літієм.

Захворювання, які супроводжуються гіперкальціємією →розд. 19.1.6.2, остеопенія, остеопороз →розд. 16.16 або остеомаляція →розд. 16.17, первинні пухлини кісток та метастази пухлин у кістки, множинна мієлома, хвороба Педжета. Можуть виникати труднощі під час диференційної діагностики з: сімейною гіпокальціуричною гіперкальціємією (незначна гіперкальціємія, гіпокальціурія, гіпермагніємія, співвідношення кліренсу кальцію до кліренсу креатиніну KCa/Kkreat <0,01 [у 80 %] і нормальна концентрація ПTГ у плазмі крові або невелике її збільшення → підозрюйте у хворих після неефективної паратиреоїдектомії або з гіперкальціємію, діагностованою у віці <30-ти р., з гіперкальціємією в сімейному анамнезі та у хворих з гіперкальціємією та нормальним або незначно підвищеним рівнем ПTГ у сироватці крові, після виключення дефіциту вітаміну D); аденома ПЩЗ у хворого з гіперкальціємією пухлинного ґенезу (підвищена концентрація ПТГ та ПТГ-подібного пептиду [ПТГпП]); паранеопластична ендокринопатія (секреція ПТГ та інших остеолітичних факторів пухлинами, які не походять з ПЩЗ).

ЛІКУВАННЯ

Хірургічне лікування

Про ургентність показів свідчить наростання симптоматики та концентрації кальцію у сироватці крові. Аденому чи рак видаляють, а у випадку гіперплазії ПЩЗ — залишають половину однієї залози та видаляють усі інші (субтотальна паратиреоїдектомія), або видаляють усі паращитоподібні залози (тотальна паратиреоїдектомія) з пересадкою невеликого фрагменту однієї з залоз до м’язів верхньої кінцівки (фрагменти, що залишились, кріоконсервують та зберігають для можливості їх пересадки у випадку виникнення післяопераційного гіпопаратиреозу). Ефективність паратиреоїдектомії оцінюють шляхом інтраопераційного визначення концентрації ПТГ у пробах крові, узятих через 10–20 хв після видалення субстрату хвороби (якщо операція успішна — концентрація ПТГ знижується на >50 % від вихідного рівня). Останнім часом хірургічні втручання з приводу солітарної аденоми із відомою локалізацією проводяться з використанням мінімально інвазивних методик паратиреоїдектомії, разом з інтраопераційним визначенням концентрації ПТГ. Стандартна операція полягає у двобічній ревізії та оцінці всіх паращитоподібних залоз.

Показання при явному ПГПТ: завжди намагайтесь направити хворого на хірургічне лікування (за відсутності протипоказань).

Показання у випадку безсимптомного ПГПТ:

1) гіперкальціємія (концентрація загального кальцію у сироватці перевищує ВМН на >0,25 ммоль/л [1 мг/дл] або концентрація іонізованого кальцію перевищує ВМН на >0,12 ммоль/л [0,48 мг/дл]);

2) ШКФ <60 мл/хв/1,73 м2;

3) показник Т при обстеженні методом DXA <−2,5 (у будь-якій з оцінюваних частин скелету) у жінок після менопаузи та у чоловіків віком >50-ти р. і/або перенесений патологічний перелом (напр. хребця), підтверджений при РГ;

4) вік <50-ти р.;

5) сечокам'яна хвороба чи нефрокальциноз, або високий ризик сечокам'яної хвороби (у хворих без симптомів і при невідповідності вищевказаним критеріям, необхідно шукати сечокам'яну хворобу або нефрокальциноз за допомогою візуалізаційних досліджень [РГ, КТ або УЗД], якщо добова кальціурія >10 ммоль/24 год [400 мг/24 год] → необхідно оцінити в сечі повний профіль біохімічного ризику сечокам'яної хвороби).

У спеціалізованих центрах ефективність хірургічного лікування становить >90 %. Після хірургічного втручання може виникнути значна гіпокальціємія і гіпофосфатемія (т. зв. «синдром голодних кісток»).

Контроверсійним питанням залишається хірургічне лікування сімейної гіпокальційуричної гіперкальціємії. Більшість спеціалістів вважає, що не потрібно виконувати паратиреоїдектомію. У пацієнтів з ПГПТ, що розвивається на фоні синдрому МЕН-1 i МЕН-2, сімейного ізольованого первинного гіперпаратиреозу, а також синдрому гіперпаратиреозу, асоційованого з пухлиною верхньої або нижньої щелепи (HPT-JT), велике діагностичне значення при виборі адекватного лікування мають генетичні дослідження; тактика лікування має бути поміркованою та направленою на досягнення довготривалої нормокальціємії, уникнення довготривалої гіпокальціємії та повторної операції, а також на зменшення післяопераційних ускладнень.

Фармакологічне лікування

1. Лікування гіперкальціємії, в т. ч. гіперкальціємічного кризу →розд. 19.1.6.2.

2. Поповнення дефіциту вітаміну D (цільова концентрація 25-OH-D ≥75 нмоль/л [30 нг/мл]). Замісна терапія вітаміном D (у осіб з його дефіцитом) веде до зниження концентрації ПТГ в сироватці крові без підвищення кальціємії та кальційуріі.

3. Кальциміметики (підвищують чутливість кальцієвих рецепторів до позаклітинного кальцію) призначаються у разі наявності протипоказів до хірургічного втручання (гальмують секрецію ПТГ, проте відміна ЛЗ призводить до рецидиву гіперкальціємії) – цинакальцет 30 мг 2 × на день, можна поступово збільшувати кожні 2–4 тиж. до 90 мг 2 × на день, макс. доза 90 мг 4 × на день. Метою лікування є досягнення нормокальціємії.

4. Бісфосфонати — з метою гальмування резорбції кісток остеокластами; призначаються також з метою зменшення проявів «синдрому голодних кісток» після паратиреоїдектомії.

5. Корекція гіпокальціємії →розд. 19.1.6.1 і гіпофосфатемія →розд. 19.1.7.1 після паратиреоїдектомії.

МОНІТОРИНГ

У пацієнтів з безсимптомним ПГПТ при відсутності показів до оперативного лікування слід визначати концентрацію кальцію та креатиніну в сироватці кожні 12 міс. та виконувати денситометрію кісткової тканини у 3 зонах скелету кожні 1–2 роки. Показники кальцієво-фосфорного обміну та концентрацію ПТГ визначайте після попереднього підтвердження нормальної концентрації 25(OH)D (50–125 нмоль/л [20–50 нг/мл]).

ПРОГНОЗ

У ефективно пролікованих хірургічним методом пацієнтів прогноз сприятливий, якщо рівень прогресування змін у кістках та нирках не більший за помірний. При раку паращитоподібних залоз повний регрес досягається у ≈1/3 випадків, у ≈1/3 пацієнтів виникає рецидив, а у решти ≈1/3 пацієнтів захворювання швидко та агресивно прогресує.