Первинний гіперпаратиреоз

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗвгору

Первинний гіперпаратиреоз (ПГПТ) — це надмірна секреція паратгормону (ПТГ) внаслідок дефекту клітин паращитоподібних залоз (ПЩЗ), не чутлива або малочутлива до супресивного впливу гіперкальціємії. Причини: солітарна аденома (85 %), множинні аденоми або гіперплазія ПЩЗ (15 %), рак ПЩЗ (<1 %). Рідко (≈5 %) — спадково детермінований ГПТ як один зі складових синдромів множинної ендокринної неоплазії 1 типу (MEN1), 2А типу (MEN2А) або синдрому гіперпаратиреозу, асоційованого з пухлиною верхньої чи нижньої щелепи (HPT-JT), або пов’язаний з інактивуючою мутацією гена, що кодує кальцієвий рецептор (CASR).

Підвищена секреція ПТГ є причиною посиленого остеолізу та переміщення кальцію у кров, посиленого всмоктування кальцію з шлунково-кишкового тракту та підвищеної екскреції кальцію та фосфатів із сечею.

КЛІНІЧНА КАРТИНА ТА ТИПОВИЙ ПЕРЕБІГвгору

Жінки хворіють у 2–3 рази частіше, ніж чоловіки. Пік захворюваності припадає на 6 декаду життя. Клінічна картина залежить від проміжку часу, протягом якого відбувалась посилена секреція ПТГ та персистувала гіперкальціємія. Часто, протягом багатьох років немає жодних симптомів, а гіперпаратиреоз діагностується випадково при виявленні гіперкальціємії в рутинних біохімічних дослідженнях, або присутній один симптом, або неправильно діагностоване і неефективно ліковане захворювання (напр., ревматоїдний артрит, рецидивуюча виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки, рецидивуючий панкреатит, рецидивуючий нефролітіаз або нефрогенний нецукровий діабет, порушення ритму серця).

Суб’єктивні симптоми: загальна слабкість, депресія, порушення пам’яті та когнітивних функцій, кістково-суглобовий біль або об’єктивні симптоми ускладнень хронічної гіперкальціємії →розд. 19.1.6.2, в т. ч. і симптоми з боку нирок (ниркова коліка, поліурія або симптоми хронічної хвороби нирок). Об’єктивні симптоми: кісткові — спричинені загальним чи локальним остеопорозом або вогнищевими дефектами по типу кіcтозно-фіброзного остеїту (болі хребта, суглобів і трубчастих кісток кінцівок, патологічні переломи ребер, хребців чи інших кісток, деформація хребта та труднощі при ходьбі [качина хода] — на даний момент настільки запущена форма спостерігається вкрай рідко). Може розвиватися епуліс (пухлина ясен).

ДІАГНОСТИКАвгору

Допоміжні дослідження

1. Дослідження крові: гіперкальціємія діагностується при 2-кратному виявленні підвищення рівня альбумін-скоригованого загального кальцію; в ході ПГПТ також типово спостерігається збільшена концентрація ПТГ у сироватці крові (після виключення дефіциту вітаміну D); іноді спостерігається тільки підвищена концентрація іонізованого кальцію та підвищений рівень ПТГ (або близько ВМН — що вважається аномалією при супутній гіперкальціємії) і підвищена активність кісткового ізоферменту лужної фосфатази; значно рідше гіпофосфатемія. Діагностична цінність концентрації ПТГ досягається виключно після повного відновлення дефіциту вітаміну D (рекомендований рівень 25-OH-D ≥75 нмоль/л [30 нг/мл]). Інколи корисно визначити концентрацію ПТГ у т. зв. в біопсійних змивах після проведення прицільної ТАПБ вогнищевого ураження з підозрою на збільшену паращитовидну залозу — промийте голку 1 мл 0,9 % розчину NaCl і визначте концентрацію ПТГ тим же методом, що й у сироватці (виявлення ПТГ вказує на паращитовидну залозу як місце забору під час прицільної ТАПБ).

Концентрація загального кальцію залежить від концентрації білків плазми, переважно альбуміну: підвищення альбумінемії на кожні 10 г/л (вище 40 г/л) збільшує концентрацію загального кальцію на 0,2 ммоль/л (0,8 мг/дл), і навпаки — зниження альбумінемії на кожні 10 г/л (нижче 40 г/л) зменшує кальціємію на 0,2 ммоль/л. У разі зниженої концентрації альбуміну в сироватці (<40 г/л = 4 г/дл) отриманий результат є заниженим — скориговану концентрацію загального кальцію в сироватці слід розрахувати за однією з наступних формул (залежно від того, чи концентрація кальцію виражена в мг/дл чи ммоль/л, а концентрація альбуміну в г/дл чи г/л):

скоригований загальний кальцій (мг/дл) = (загальний кальцій в сироватці [мг/дл]) + 0,8 × (4 – [концентрація альбуміну в сироватці у г/дл])

скоригований загальний кальцій (ммоль/л) = (загальний кальцій у сироватці крові [ммоль/л]) + 0,02 × (40 – [концентрація альбуміну в сироватці у г/л])

В умовах нормального pH крові 40–50 % сироваткового кальцію знаходиться в іонізованому стані. Ацидоз підвищує, в той час як алкалоз, відповідно, знижує концентрацію іонізованого кальцію, що слід враховувати при інтерпретації результату. Порушення правил зберігання або занадто тривале зберігання зразка крові (при температурі >4 °С або >2 год) викликають зміни концентрації іонізованого кальцію.

Також слід визначити співвідношення кліренсу ниркового кальцію до кліренсу креатиніну (добові кліренси). При значенні кальцію-креатинінового співвідношення >0,03 слід запідозрити ПГПТ, тоді як при значенні <0,02 — мутацію кальцієвого рецептора.

2. Дослідження сечі: підвищена екскреція кальцію (>5 ммоль/добу [200 мг/добу]) і фосфатів з сечею, низька питома вага сечі, мікрогематурія (при нефролітіазі), невелика протеїнурія (при інтерстиціальному нефриті).

3. ЕКГ: можуть бути помітні ознаки гіперкальціємії →розд. 25.1.1.

4. Візуалізаційні дослідження ПЩЗ з метою виявлення зміненої ПЩЗ та планування хірургічного лікування: УЗД (обмежена чутливість, виявляє тільки значно збільшені та типово розташовані ПЩЗ; підозру викликає візуалізація овального гіпоехогенного ураження, розташованого на задній стінці щитоподібної залози та розташованого поза капсулою) та сцинтиграфія з використанням MIBI-міченим технецієм 99mTc-MIBI (з можливістю субтракції накопичення, залежного від наявності клітин щитоподібної залози), з тривимірною візуалізацією ОФЕКТ, бажано в поєднанні з КТ-візуалізацією (99mTc-MIBI ОФЕКТ/КТ), оскільки злиття зображень підвищує чутливість дослідження та полегшує локалізацію гіперпродукуючої ПЩЗ, або в поєднанні з УЗД шиї (99mTc-MIBI ОФЕКТ/УЗД; високочутливий тест, завдяки УЗД можна додатково провести прицільну ТАПБ і визначити паратгормон, що підвищує специфічність діагностування гіперпаратиреозу). Комбінація 99mTc-MIBI ОФЕКТ/КТ з УЗД шиї вказується як бажаний метод візуалізації ПЩЗ. Можна також виконати дослідження ПЕТ з використанням холіну, міченого 18F (18F-фторхоліну) у поєднанні з КТ (ПЕТ/КТ) або МРТ (ПЕТ/МРТ). ПЕТ/КТ може поліпшити рівень виявлення найменших аденом ПЩЗ, невидимих в ОФЕКТ/КТ, особливо корисне у хворих після невдалої паратиреоїдектомії або при ектопічному гіперпаратиреоїдиті. Також можна використовувати 4D-КТ (дослідження з контрастуванням). Існують також методи інтраопераційної ідентифікації ПЩЗ за допомогою флюоресценції. Всі методи візуалізації ПТГ-секретуючої аденоми мають обмежену вірогідність.

5. Рентгенограми кісток: при запущеному ПГПТ генералізована атрофія кісткової тканини, субперіостальна резорбція (найкраще видно в області фаланг пальців руки), при дуже запущеному захворюванні кісткові кісти (в області нижньої щелепи, ребер, довгих кісток), остеоліз (п’яткової кістки, лобкової кістки, дистального фрагменту ключиці, lamina dura навколо зубів, кісток склепіння черепа [зображення «сіль з перцем»]), стоншення кіркового шару довгих кісток, патологічні переломи кісток. Оглядова РГ: сечокам’яна хвороба, кальцифікати в підшлунковій залозі, кальциноз м’язів або інших м’яких тканин.

6. Денситометрія кісток (DXA): ознаки остеопенії чи остеопорозу; перевага надається дослідженню в 3-х локалізаціях: дистальний відділ променевої кістки, шийка стегнової кістки та поперекові хребці.

7. Офтальмологічне обстеження: інколи, відкладення кальцію у рогівці (кальцинована смугаста кератопатія).

Діагностичні критерії

Явний ПГПТ — клінічні симптоми гіперкальціємічного синдрому і (напр., поліурія) і типові ускладнення хронічної гіперкальціємії, у т. ч. нефролітіаз або нефрокальциноз, і кісткової деструкції (низькоенергетичні переломи), а також аномальні результати біохімічних досліджень: гіперкальціємія з підвищеною концентрацією ПТГ і гіперкальціурією, підвищення активності кісткового ізоферменту лужної фосфатази в сироватці крові. Необхідно виконати рентгенографічне дослідження кісток, а також візуалізаційні і функціональні дослідження нирок.

Безсимптомний ПГПТ — аномальні результати біохімічних досліджень ідентичні, як і при явному ПГПТ, але без типової для ПГПТ клінічної симптоматики, і їх, як правило, виявляють випадково; у хворих, які не вживають тіазидних діуретиків ані препаратів літію, про наявність ПГПТ може свідчити:

1) підвищений рівень кальцію в сироватці крові (скоригований відповідно до концентрації альбуміну) і/або підвищений рівень іонізованого кальцію;

2) супутній підвищений (або неадекватно нормальний відносно підвищеної кальціємії) рівень ПТГ у сироватці крові. Безсимптомний ПГПТ може також протікати як нормокальціємія з підвищеним рівнем ПТГ (після виключення дефіциту вітаміну D).

Результат дослідження мінеральної щільності кісткової тканини за методом DXA може не відповідати нормі (найчастіше показник Т ≤–2,5), причому зміни в дистальному відділі променевої кістки можуть бути помітні раніше, ніж в поперековому відділі хребта. Після багаторічного перебігу, безсимптомна форма ПГПТ трансформується в явну.

Труднощі діагностики:

1) підвищена концентрація ПТГ в сироватці та нормальна кальціємія — нормокальціємічна форма ГПТ проявляється тільки підвищенням концентрації ПТГ → слід виключити дефіцит вітаміну D, котрий може бути причиною підвищеної концентрації ПТГ у плазмі крові (призначення вітаміну D під контролем кальціємії може нормалізувати ПТГ); з часом у частині випадків розвивається гіперкальціємія та класичний безсимптомний первинний ГПТ;

2) нормальна або незначно підвищена концентрація ПТГ та гіперкальціємія — підвищена концентрація кальцію у плазмі деякою мірою може гальмувати секрецію ПТГ у частини пацієнтів з первинним ГПТ, яка в таких випадках знаходиться нижче ВМН або незначно її перевищує;

3) «невизначальний» ПТГ і гіпофосфатемічна гіперкальціємія — гіперпаратиреоз, що спричинений секрецією зміненої внаслідок мутації молекули ПТГ, яка залишається біологічно активною, але не виявляється антитілами, які використовують для визначення ПТГ.

Диференційна діагностика

У випадках безсимптомного ПГПТ слід брати до уваги причини вторинного підвищення концентрації ПТГ в сироватці крові (вторинний гіперпаратиреоз), перш за все дефіцит 25-OH-D (повторно визначте рівень ПТГ вже після досягнення концентрації 25-OH-D ≥75 нмоль/л [30 нг/мл]), зниження ШКФ <60 мл/хв/1,73 м2, терапія діуретиками, бісфосфонатами, деносумабом або літієм.

Захворювання, які супроводжуються гіперкальціємією →розд. 19.1.6.2, остеопенія, остеопороз →розд. 16.16 або остеомаляція →розд. 16.17, первинні пухлини кісток та метастази пухлин у кістки, множинна мієлома, хвороба Педжета. Можуть виникати труднощі під час диференційної діагностики з:

1) сімейною гіпокальціуричною гіперкальціємією (незначна гіперкальціємія, гіпокальціурія, гіпермагніємія, співвідношення кліренсу кальцію до кліренсу креатиніну KCa/Kkreat <0,01 [у 80 %] і нормальна концентрація ПTГ у плазмі крові або невелике її збільшення → підозрюйте у хворих після неефективної паратиреоїдектомії або з гіперкальціємію, діагностованою у віці <30-ти р., з гіперкальціємією в сімейному анамнезі та у хворих з гіперкальціємією та нормальним або незначно підвищеним рівнем ПTГ у сироватці крові, після виключення дефіциту вітаміну D);

2) аденома ПЩЗ у хворого з гіперкальціємією пухлинного ґенезу (підвищена концентрація ПТГ та ПТГ-подібного пептиду [ПТГпП] при концентрації в нормі 1,25(OH)2D3); паранеопластична ендокринопатія (секреція ПТГ та інших остеолітичних факторів пухлинами, які не походять з ПЩЗ);

3) підвищений синтез активного метаболіту вітаміну D гранульомами (напр., при саркоїдозі) — підозрюйте у протилежній ситуації (з нормальною концентрацією PTHrP і підвищеною концентрацією 1,25(OH)2D3); якщо пацієнт приймає надмірну кількість вітаміну D3 або кальцидіолу, концентрація PTHrP низька, а концентрація 25-OH-D підвищена;

4) у разі гіперкальціємії і нормальних рівнів 25-OH-D і PTHrP, а також нормального або зниженого рівня ПТГ, причиною може бути множинна мієлома, молочно-лужний синдром, тривала іммобілізація або тиреотоксикоз.

ЛІКУВАННЯвгору

Хірургічне лікування

Про ургентність показань свідчить наростання симптоматики та концентрації кальцію у сироватці крові. Аденому чи рак видаляють (їх однозначна ідентифікація дозволяє залишити решту ПЩЗ), а у випадку гіперплазії ПЩЗ — залишають половину однієї залози та видаляють усі інші (субтотальна паратиреоїдектомія), або видаляють усі паращитоподібні залози (тотальна паратиреоїдектомія) з пересадкою невеликого фрагменту однієї з залоз до м’язів верхньої кінцівки (фрагменти, що залишились, кріоконсервують та зберігають для можливості їх пересадки у випадку виникнення післяопераційного гіпопаратиреозу). Ефективність паратиреоїдектомії оцінюють шляхом інтраопераційного визначення концентрації ПТГ у пробах крові, узятих через 10–20 хв після видалення субстрату хвороби (якщо операція успішна — концентрація ПТГ знижується на >50 % від вихідного рівня). Останнім часом хірургічні втручання з приводу солітарної аденоми із відомою локалізацією проводяться з використанням мінімально інвазивних методик паратиреоїдектомії, разом з інтраопераційним визначенням концентрації ПТГ. Стандартна операція полягає у двобічній ревізії та оцінці всіх паращитоподібних залоз.

Показання при явному ПГПТ: завжди намагайтесь направити хворого на хірургічне лікування (за відсутності протипоказань).

Показання у випадку безсимптомного ПГПТ (достатньо відповідати одному критерію):

1) гіперкальціємія (концентрація загального кальцію у сироватці перевищує ВМН на >0,25 ммоль/л [1 мг/дл] або концентрація іонізованого кальцію перевищує ВМН на >0,12 ммоль/л [0,48 мг/дл]);

a) показник Т при обстеженні методом DXA ≤−2,5 (у будь-якій з оцінюваних частин скелету) у жінок після менопаузи та у чоловіків віком >50-ти р.;

б) перенесений патологічний перелом (напр., хребця), підтверджений при РГ грудного або поперекового відділів хребта, КТ, МРТ або морфометрії тіл хребців методом DXA;

3) нирки;

а) ШКФ <60 мл/хв/1,73 м2;

б) гіперкальціурія >250 мг/добу (6,25 ммоль/добу) у жінок і >300 мг/добу (7,5 ммоль/добу) у чоловіків;

в) сечокам’яна хвороба чи нефрокальциноз в візуалізаційних дослідженнях (РГ, КТ або УЗД);

4) вік <50 років.

У спеціалізованих центрах ефективність хірургічного лікування становить >90 %. Після хірургічного втручання може виникнути значна гіпокальціємія і гіпофосфатемія (т. зв. «синдром голодних кісток»). Для диференційної діагностики цього синдрому з післяопераційним гіпопаратиреозом (спільною ознакою яких є післяопераційна гіпокальціємія) корисно вимірювати концентрацію iПТГ (він може бути все ще високим при синдромі голодних кісток, знижується при транзиторному або стійкому післяопераційному гіпопаратиреозі) і Pi в сироватці крові (знижений при синдромі голодних кісток, підвищений при гіпопаратиреозі). Обидва стани потребують добавки кальцію (3–4 × на день) та препарату вітаміну D (1 × на день; при дефіциті паратгормону рекомендовано альфакальцидол (1-OH-D) або кальцитріол (1,25[OH]2D). Іноді показано застосування антирезорбтивних ЛЗ (деносумаб може бути кращим за бісфосфонати через оборотність дії).

Контроверсійним питанням залишається хірургічне лікування сімейної гіпокальційуричної гіперкальціємії. Більшість спеціалістів вважає, що не потрібно виконувати паратиреоїдектомію. У пацієнтів з ПГПТ, що розвивається на фоні синдромів МЕН-1 (→розд. 12.2.2.1) i рідше — МЕН-2А (→розд. 12.2.2.2), сімейного ізольованого первинного гіперпаратиреозу, а також синдрому гіперпаратиреозу, асоційованого з пухлиною верхньої або нижньої щелепи (HPT-JT), велике діагностичне значення при виборі адекватного лікування мають генетичні дослідження; тактика лікування має бути поміркованою та направленою на досягнення стабільної нормокальціємії, уникнення довготривалої гіпокальціємії та повторної операції, а також на мінімізацію післяопераційних ускладнень. У разі післяопераційного діагнозу паращитовидної карциноми може бути показана повторна операція, обсяг якої визначається залежно від виявлення при гістологічному дослідженні інфільтрації навколишніх тканин.

Фармакологічне лікування

Показання:

1) тимчасове лікування — підготовка хворого до паратиреоїдектомії;

2) лікування на постійній основі — безсимптомний ПГПТ, коли немає показань до хірургічного лікування (оцінку слід періодично повторювати), у осіб з безсимптомним ПГПТ і протипоказанням до хірургічного лікування через серйозне захворювання або захворювання з несприятливим прогнозом, а також у осіб, які не погоджуються на операцію, і якщо попереднє хірургічне лікування не нормалізувало концентрацію кальцію в сироватці крові, а ризик процедури переважує очікувану користь.

1. Лікування гіперкальціємії, в т. ч. гіперкальціємічного кризу →розд. 19.1.6.2.

2. Поповнення дефіциту вітаміну D (цільова концентрація 25-OH-D ≥75 нмоль/л [30 нг/мл]). Замісна терапія вітаміном D (у осіб з його дефіцитом) веде до зниження концентрації ПТГ в сироватці крові без підвищення кальціємії та кальційуріі.

3. Кальциміметики (підвищують чутливість кальцієвих рецепторів до позаклітинного кальцію) призначаються у разі наявності протипоказів до хірургічного втручання (гальмують секрецію ПТГ, проте відміна ЛЗ призводить до рецидиву гіперкальціємії) — цинакальцет 30 мг 1–2 × на день, при необхідності можна поступово збільшувати кожні 2–4 тиж. до 90 мг 2 × на день, макс. доза 90 мг 4 × на день. Метою лікування є досягнення нормокальціємії; контролюйте рівень кальцію в сироватці під час підтримуючої терапії.

4. Бісфосфонати — з метою гальмування резорбції кісток остеокластами.

5. Корекція гіпокальціємії →розд. 19.1.6.1 і гіпофосфатемія →розд. 19.1.7.1 після паратиреоїдектомії.

МОНІТОРИНГвгору

У пацієнтів з безсимптомним ПГПТ при відсутності показів до оперативного лікування слід визначати концентрацію кальцію та креатиніну (і, можл., концентрація ПТГ) в сироватці кожні 12 міс. та виконувати денситометрію кісткової тканини у 3-х (дистальний фрагмент променевої кістки, шийка стегнової кістки, поперекові хребці) зонах скелету кожні 1–2 роки. Показники кальцієво-фосфорного обміну та концентрацію ПТГ визначайте після попереднього підтвердження нормальної концентрації 25-OH-D (50–125 нмоль/л [20–50 нг/мл]).

ПРОГНОЗвгору

У ефективно пролікованих хірургічним методом пацієнтів прогноз сприятливий, якщо рівень прогресування змін у кістках та нирках не більший за помірний. При раку паращитоподібних залоз повний регрес досягається у ≈1/3 випадків, у ≈1/3 пацієнтів виникає рецидив, а у решти ≈1/3 пацієнтів захворювання швидко та агресивно прогресує.